化合物zln005的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，具体涉及化合物ZLN005的用途。
【背景技术】
[0002] 沉默信息调节因子SIR2 (silent information regulator 2)基因表达的 Sirtuins蛋白家族在细胞中分布广泛，是一类NAD+依赖型去乙酰化酶。Sirtuins依赖NAD +作为辅酶，可以与染色质、转录因子及转录共调控因子相互作用，通过对组蛋白等去乙酰化 从而调节机体相关基因表达、影响染色体稳定性和蛋白活性，参与调控细胞非常广泛的生 理病理功能，已经证实的包括细胞代谢、细胞自凋亡、细胞周期、细胞分化、细胞应激、基 因组稳定及表观遗传性状等方面。
[0003] 目前已发现的哺乳动物Sirtuins蛋白家族包含Sirtuinl~7。作为其重要成员 的Sirtuinl (SIRTl)对糖尿病、衰老、肥胖、肿瘤、心血管疾病等具有重要影响。
[0004] 人类SIRTl基因定位于染色体10q21. 3,为单基因位点，编码区全长33715bp。 SIRTl的mRNA有9个外显子，编码747个氨基酸，翻译后蛋白质量为81. 7kDa。SIRTl主要 定位于细胞核，也表达于细胞质，其组织分布广泛，包括肝脏、心脏、骨骼肌、胰腺、脂肪、视 网膜等组织器官。SIRTl作用的蛋白位点包括组蛋白、PGC-I a、P53、FOXO、NF- κ B、PARPl、 eNOS 等。
[0005] SIRTl与细胞代谢关系密切。当细胞能量水平变化时，SIRTl调节糖脂代谢适应环 境变化，促进能量稳态，例如SIRTl的激活能够抑制饮食引起的肥胖。研宄发现SIRTl与解 耦联蛋白（UCP2)启动基因相互结合，抑制UCP2表达，促进胰岛素分泌，间接调节糖脂代谢。 SIRTl还激活PGC-I α和FOXOl及下游的PPAR α抑制糖酵解基因表达，促进糖异生过程，并 抑制脂肪合成、促进脂肪利用。AMPK在进化中高度保守，它可感受到细胞内ΑΜΡ/ΑΤΡ的比 值，维持代谢和能量的平衡。而多项研宄证实AMPK与SIRTl可相互调节，AMPK可通过升 高细胞内NAD+的水平从而提高SIRTl的活性，SIRTl又促进AMPK激活并改善胰岛素抵抗。
[0006] 热量限制可以增加动物寿命，SIRTl被认为在其中起到重要作用。在进行热量限 制的动物体内SIRTl基因高水平表达，敲除SIRTl减少了部分热量限制的有益效果。过表 达SIR2基因可以直接延长酵母、果蝇和线虫的寿命，在鼠脑过表达SIRTl也同样取得了延 长寿命的效果。SIRTl被多项研宄认为能够减少衰老相关疾病如心血管疾病、2型糖尿病、 癌症、阿兹海默病的发生率，并提尚线粒体活性、抑制发老相关代谢:S退。
[0007] SIRTl在炎症反应和氧化应激时起到保护作用，并减少细胞凋亡。首先，SIRTl可 发挥去乙酰化作用，活化与DNA修复相关的蛋白，促进碱基切除修复保护细胞。SIRTl还可 作用于Ρ53,减少依赖ρ53的细胞凋亡，增加细胞存活。在炎症反应时，SIRTl抑制NF-κ B 与核内炎性基因结合，减少炎性因子以及ROS的产生。
[0008] 自噬是真核细胞内的蛋白质大分子、细胞器等在自噬溶酶体的作用下被降解的 过程。生理情况下，自噬维持细胞内稳态，而在炎症反应、氧化应激等病理情况下，自噬过 度激活导致细胞凋亡。SIRTl对FOXO的去乙酰化调节，在细胞自噬调控中具有重要地位， SIRT1-F0X0-自噬通路在多种病理生理过程包括糖尿病、肥胖、肿瘤、心血管疾病、衰老中都 起到有益的调控作用。此外，SIRTl还可去乙酰化自噬相关基因 Atg5、Atg7和Atg8的表达 产物，直接影响自噬。
[0009] SIRTl在肿瘤发生发展中的作用存在比较大的争议。SIRTl在多种肿瘤中高表达， 并可下调多种抑癌因子，提示其在肿瘤中扮演促进因子的角色。但有研宄发现SIRTl对于 部分肿瘤的发生存在着抑制性的作用，如SIRTl可以通过使c-myc去乙酰化来加速其分解， 并以此诱导肿瘤细胞凋亡。SIRTl激动剂白藜芦醇可以促进肝癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等 多种肿瘤细胞凋亡。
[0010] 关于SIRT激动剂的研宄，现在国际有多个报道，研宄最多的是白藜芦醇，已经进 入临床实验阶段。但多项研宄表明白藜芦醇是通过变构激活SIRTl活性，而不提高SIRTl 的表达。白藜芦醇从天然产物中提取，但成本较高，化学合成白藜芦醇的方法尚处于研宄阶 段，存在着诸如反应路线长、经济性差、操作复杂、反应选择性不高、脱甲基试剂成本过高等 弊端。因此，当前需要一种能够促进SIRTl表达的药物。
【发明内容】
[0011] 本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供了化合物ZLN005 的新的用途，能够促进SIRTl基因的表达。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，化合物ZLN005用于促进SIRTl 基因的表达。
[0013] 进一步地，化合物ZLN005在制备SIRTl激活剂中的用途。
[0014] 进一步的，以化合物ZLN005为活性成分的SIRTl激活剂。
[0015] 本发明化合物ZLN005的分子式为C17H18N 2，名称为2-(4-叔丁基苯基）苯并咪唑， 分子量为250. 34,分子结构为：
[0016]
【主权项】
1. 化合物ZLN005用于促进SIRTl基因的表达。
2. 按照权利要求1所述的化合物ZLN005在制备SIRTl激活剂中的用途。
3. 按照权利要求2所述的以化合物ZLN005为活性成分的SIRTl激活剂。
【专利摘要】本发明公开了化合物ZLN005用于促进SIRT1基因的表达，以及在制备SIRT1激活剂中的用途。
【IPC分类】A61P39-06, A61P3-10, A61P9-00, A61P3-04, A61K31-4184, A61P29-00, A61P35-00, A61P25-28
【公开号】CN104873500
【申请号】CN201510212168
【发明人】李文举, 郑强荪, 陈焱, 李晓莉, 肖爱萍, 王彬, 魏婷, 丁璐
【申请人】中国人民解放军第四军医大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年4月29日