聚合物-碳水化合物-脂质缀合物的制作方法
【专利说明】聚合物-碳水化合物-脂质缀合物
[0001] 本申请要求由NianWu于2011年2月8号在美国专利和商标局提交的名称为 "化lymer-Carbohy化ate-LipidCon化gates(聚合物-碳水化合物-脂质缀合物）"的临时 专利申请序号61/440, 488、由NianWu于2012年1月20号在美国专利和商标局提交的名 称为"Polymer-Carbohy化ate-LipidCon化gates(聚合物-碳水化合物-脂质缀合物）" 的非临时专利申请序号13/354, 726和由NianWu于2012年2月2号在美国专利和商标局 提交的名称为"Polymer-Carbohy化ate-LipidCon化gates(聚合物-碳水化合物-脂质缀 合物）"的非临时专利申请序号13/364, 967的优先权。 发明领域
[0002] 本发明涉及聚合物-碳水化合物-脂质缀合物，给出了如果用于静脉内药物施用 就优选具有基本上单分散的聚己二醇（阳G)链的合成的聚己二醇（PEG)-脂质缀合物的详 细且具体的公开内容。更具体地，本发明涉及新颖的聚合物-碳水化合物-脂质缀合物W 及它们用于药物递送、化妆品和其他目的的用途。 发明背景
[0003] 聚己二醇（阳G)广泛地用作聚合物-药物缀合物的水溶性载体。阳G毋庸置 疑地是生物医学领域中研究和应用最多的合成聚合物巧uncan，R.化化reRev.化ug Discov. 2003，2，347-360]。作为不带电荷的、水溶性的、无毒的、非免疫原性的聚合物， PEG是生物医学应用的理想材料。PEG与生物活性化合物的共价连接常常可用作改变和 控制该些化合物的生物分布和药代动力学、最小化该些化合物的毒性的技术巧uncan， R.和Kopecek，J.，Adv.Polym.Sci. 57 (1984) ,53-101]。PEG具有若干有利的性质：极低 的毒性[Pang,SN.J.，J.Am.Coil.Toxicol, 12(1993) ,429-456]、在水溶液中优良的水溶性 [Powell,G.M.，HanclbookofWaterSolubleGumsandResins,R.L.Davidson(编辑），第 18 章（1980)，MGraw-Hill，New化rk]，W及极低的免疫原性和抗原性D)reborg，S，Crit. Rev.Ilier.DrugCarrierSyst. ,6(1990) ,315-365]。已知该聚合物是不可生物降解的，然 而它在施用至活体中之后是可容易排泄的。体外研究表明，PEG在水溶液中的存在没有显 示出对蛋白构象和酶的活性的有害影响。PEG还呈现出优良的药代动力学和生物分布行为 [Yamaoka,T.，T油ata,Y.和；[kada,Y.，J.化arm.Sci. 83 (1994)，601-606)]。
[0004] 在刚过去的H十年中，已经在全身递送系统中设想的一些有希望的药物载体包括 脂质体、聚合物纳米粒子、聚合物胶束、陶瓷纳米粒子和树状大分子「Cherian等人.Drug. Dev.Ind.F*ha:rm，26 : (2000) 459-463;Lian和Ho..T.曲arm.Sci，90 (2001) 667-680；Adams 等人.化arm.Sci，92 (2003) 1：M3-1355 ;化等人.Eur.T.Med.Chem，41 (2006) 670-674 ; Kaur尊人T.Control.Rel, 127 (2008) 97-109]。全身药物递送可通过静脉内或腹膜内注 射来实现且因而是非侵入性的。药物可根据需要重复施用。然而，为了实现在祀部位的 治疗浓度，全身施用需要大剂量和相对高的媒介物含量，该可能导致副作用，如过敏反应 [''Cremophor-basedpaclitaxel'chemo'drugtriggersfatalallergicreactions"The MedicalNews. 2009 年 6 月 9 日]。
[0005] 在安全和生物相容性的递送系统的设计中，必须考虑几个重要因素，包括载体的 高溶解性质和保持力（retainingpower),W及允许与潜在的祀向组织部位相互作用或细 胞膜渗透的适当的表面特性。
[0006] 糖在生命系统中的许多特定相互作用中的重要作用是公认的。大分子量的载 体，如蛋白质或脂质体可W用糖来修饰W用于特定的药物递送[MonsignyM，RocheAC， MidouxP和MayerR.，AdvDrugDeliveryRev.,14(1994) :1-24;PalominoE.AdvDrug DeliveryRev. ,13(1994)311-323]。脂质-糖颗粒当被注射在大鼠中的坐骨神经时已经用 于药物递送到大脑，W提供延长的持续时间的局部麻醉[KohaneDS，LippM，KinneyR.， LotanN,LangerR.，化arm.Res. 17 (2000) 1243-1249]。因为糖-脂质由人体中天然存在 的材料组成，所W糖-脂质提出了在控制释放和生物相容性方面优于一些其它基于聚合 物的材料的潜在优势[KohaneDS,Li卵M,Kinn巧R,AnthonyD,LotanN,LangerR.， J.Biomed.Mat.Res. 59(2002)450-459；MeneiP,DanielV,Montero-MeneiC,Brouillard M，Pouplard-BarthelaixA,BenoitJP.，Biomaterials，14(1993)470-47引。如由体外和体 内研究的结果所显示的，脂质-糖具有良好的生物相容性[KohaneDS，LippM，KinneyR， AnthonyD,LotanN,LangerR.，J.Biomed.Mat.Res. 59(2002)450-459]。
[0007] 药物递送聚合物的窄分子量分布对于生物医学应用来说是至关重要的，特别是如 果用于静脉内注射时。例如，PEG-8辛酸/癸酸甘油醋（PEG-8CCG)是甘油的单醋、二醋和 H醋W及具有在200和400之间的平均相对分子量的聚己二醇的单醋和二醋的混合物。部 分地由于在动物中观察到的过敏反应，PEG-8CCG在许多不溶于水的药物中的应用中受到限 巧IJ，且约6%的PEG-8CCG的剂量极限用于人口服药物制剂。 发明简沐
[0008] 本发明包括具有主链和H个附加的官能团的化合物；一种脂质、一种亲水性聚合 物和一种碳水化合物。特定的官能团可针对在配制药物、化妆品、营养补充剂W及类似中的 特定的应用来选择。主链和官能团之间的各种链接体也可W被选择W优化性能。 附图简沐
[0009] 图1显示本发明的缀合物的图示。
[0010] 图2显示样品肤在W下中的稳定性曲线；a)在50mM磯酸轴缓冲液（pH7. 0)中的 2% 0Dkl5,b)在50mM磯酸轴缓冲液（P服.0)中的2% 0Dkl5和c)50mM磯酸轴缓冲液 (抑7.0)。曲线图是％回收率对时间。 优洗连施方案的详细描沐
[0011] 本发明的实施方案在本文在用于药物递送的各种聚合物-碳水化合物-脂质缀合 物的上下文中被描述。本领域的普通技术人员将认识到本发明的W下详细描述仅是说明性 的且无论如何也不意图是限制性的。本发明的其它实施方案使该些技术人员容易想到它们 具有本公开内容的益处。现在将详细地论及本发明的实施。
[0012] 为了清楚，并非本文实施方式的常规特征都被描述。将理解，在该样的实际实施的 发展中，众多特定的实施细节必须被确定W便实现开发者的特定目标，且该些特定目标将 改变。虽然该样的实施可能是复杂的，但是它仍然会是工程的常规实践。
[0013] 本发明包括具有主链和H个附加的官能