一种雷迪帕韦的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种雷迪帕韦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙肝是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸 毒等传播。丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞 癌（HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
[0003] 丙肝现有的治疗方案通常为利巴韦林、干扰素和蛋白酶抑制剂联合用药。这些药 物需持续使用48周，患者负担重，花费高，且某些患者可能出现贫血、抑郁、食欲不振等严 重的副作用。
[0004] 雷迪帕韦（Ledipasvir)是一种丙肝病毒NS5A抑制剂，其化学名称为 (1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环 [2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-二 环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，分子式C49H54F2Ns06，分子量为 889. 00,化学结构如下所示：
[0005]
[0006]Ledipasvir和sofosbuvir，一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂组合形成 的Harvoni复方药物，已被FDA批准适用于成年慢性丙肝（CHC)基因型1感染患者的治疗， 治疗效果良好，作为口服药物，可消除对传统注射药物干扰素的需求。
[0007] 雷迪帕韦由于结构复杂，目前其合成路线较为单一。如式VI所示，在专利 W02013184702中，式（iv)化合物需要式（i)化合物通过成盐，分离出产品la，再与式（ii) 化合物反应，通过两步得到；在制备式（vii)化合物过程中，式（vi)中间体生成后无需分 离，而是再加入式（^)化合物及1(3?04即可得到，产率为81%。但式（1)化合物极易吸水， 成盐需要绝对无水，否则化合物固体在过滤时根本无法得到。另外叔丁醇钾tBuOK为吸湿 性粉末，遇水反应，工业上不易操作。另外经过实际研究发现，该专利中报道的由式（v)化 合物不分离式（vi)中间体，直接一锅法和式（iv)化合物&Κ3Ρ04得到式（vii)化合物根本 无法重复，反应的关键点并未公开，使得最终产物难以制备。
[0008]
[0009] 式VIW02013184702中的合成路线
[0010] 此外，其他专利如W02012076942也曾报道利用化合物通过CaC03，一步直接得到， 但是需要色谱柱分离，产率为62%。而其后的环化反应也需要色谱柱分离，产率仅为38%。 由此可见，雷迪帕韦由于结构比较复杂，合成路线相对单一，用于工业化生产的总收率相对 较低，使得合成成本高，不利于大规模生产及作为药物的推广使用。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种雷迪帕韦的制备方法， 抛弃色谱柱分离，降低原料成本，通过简单的沉淀或结晶的提纯手段，得到高纯度的产品， 为大规模工业化提供可行的工艺条件。
[0012] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0013] -种雷迪帕韦的制备方法，包括：
[0014] 1)如式I所示，氮气保护下，式⑴化合物与碳酸钾1(20)3、丙酮混合，33~37°C搅 拌反应2. 5~3. 5h后加入式（ii)化合物和碘化钠Nal，33~37°C反应2. 5~3. 5h且式 (ii)化合物反应完全后，加入水将反应体系降温至8~17°C，搅拌反应0. 5~1. 5h，固液 分离，固体部分用体积比为1:3. 5~4. 5的丙酮-水混合液洗涤，烘干，得到式（iii)化合 物；
[0015]
[0016] 2)如式I所示，式（iii)化合物与醋酸铵NH40Ac、甲苯和2-甲氧基乙醇混合，88~ 92°C反应17. 5~18. 5h且式（iii)化合物反应完全后，降温至53~57°C，析出固体，滴加 正庚烷，53~57 °C再搅拌反应0. 5~1. 5h，降温至18~22 °C，再搅拌反应1. 5~2. 5h后， 固液分离，固体部分用正庚烷泼洗，烘干，得到式（iv)化合物；
[0017] 3)如式II所示，式（v)化合物与双戊酰二硼、丙酸钾、1，Γ-双（二苯基膦二茂 铁）二氯化钯PdCl2[P(t-Bu) 2Ph] 2和乙酸异丙酯混合，在氮气保护下，73~77°C反应2. 5~ 3. 5h且式（v)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并 滤液部分及洗涤液的有机相并用水洗涤，取有机相干燥，得到式（vi)中间体；取得到的式 (vi)中间体与式（iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠NaHC03、醋酸钯Pd(0AC) 2、三苯基膦？?113混合 后，氮气保护下，73~77°C反应14. 5~15. 5h且式（iv)化合物反应完全后，降温至室温， 固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并依次用水和饱和 氯化钠水溶液洗涤，取有机相干燥，得到式（vii)化合物；
[0019] 4)如式III所示，式（vii)化合物与乙腈、1. 4~1. 6M的盐酸混合，63~67°C反应 5. 5~6. 5h且式（vii)化合物反应完全后，降温至43~47°C，滴加乙腈并在43~47°C搅 拌反应0. 5~1. 5h，再在2h内逐渐降温至18~22°C，搅拌反应14. 5~15. 5h，固液分离， 固体部分用乙腈泼洗，干燥，得到式（viii)化合物；
[0021] 5)如式IV所示，H0Bt、Moc-L-缬氨酸与DMF混合，搅拌溶解后，加入EDC.HC1，搅拌 25~35min后，降温至-2~2°C，加入式（viii)化合物、N-甲基吗啉，升温至23~27°C反应3. 5~4. 5h，加入水反应14. 5~15. 5h且式（viii)化合物反应完全后，加入体积比 为1:0. 8~1. 2的乙酸乙酯-水混合液，搅拌0. 5~1. 5h后，有机相依次用4. 5~5. 5 %的 NaHCOjP水洗涤，合并有机相，干燥，得到油状物；油状物用DMF溶解后倒入水中析出固体， 固液分离，固体部分烘干，得到式（ix)化合物，即为雷迪帕韦；
[0023] 一实施例中：还包括：
[0024] 6)如式V所示，式（ix)化合物与乙酸乙酯混合后，48~52°C下搅拌溶解；另将 D-酒石酸溶于乙醇中，并滴入上述式（ix)化合物与乙酸乙酯的混合溶液中，48~52°C反应 15. 5~16. 5h后，降温至21~25°C，继续反应至少2. 5~3. 5h后，固液分离，固体部分用 体积比为1:0. 8~1. 2的乙醇-乙酸乙酯混合液泼洗，干燥，得到式（X)所示的目标产物， 即为雷迪帕韦的D-酒石酸盐。
[0026] -实施例中：所述步骤1)中，式⑴化合物、碳酸钾K2C03、丙酮、式（ii)化合物、 碘化钠Nal、水、丙酮-水混合液的配方比例为19~21g :7. 5~8. 5g :190~210ml :29~ 31g :2. 5~3. 5g :88~102g :95~105ml。
[0027] -实施例中：所述步骤2)中，式（iii)化合物、醋酸铵NH40Ac、甲苯、2-甲氧基乙 醇、反应用正庚烷的配方比例为41~43g:29~30g:370~390ml:20. 5~21. 5ml:620~ 640ml〇
[0028] 一实施例中：所述步骤3)中，式（v)化合物、双戊酰二硼、丙酸钾、1，Γ-双（二 苯基膦二茂铁）二氯化钯PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2、乙酸异丙酯、式（iv)化合物、乙腈、碳酸氢 钠NaHC03、醋酸钯Pd(0AC)2、三苯基膦PPh3的配方比例为21~23g:17~18g:19~20g: 1. 8 ~1. 9g:430 ~450ml:23 ~25g:470 ~490ml:14 ~16g:0· 6 ~0· 7g:1· 3 ~1. 4g。
[0029] -实施例中：所述步骤4)中，式（vii)化合物、乙腈、盐酸、滴加的乙腈的配方比例 为 49 ~51g:105 ~115ml:130 ~150ml:690 ~710ml。
[0030] 一实施例中：所述步骤5)中，HOBt、Moc-L-缬氨酸、反应用DMF、EDC.HC1、式 (viii)化合物、N-甲基吗啉、水、乙酸乙酯-水混合液的配方比例为4. 5~5. 5g:9~10g: 115 ~125ml:10~llg:11· 5 ~12. 5g:11· 5 ~12. 5ml:5· 5 ~6. 5ml:290 ~310ml。
[0031] -实施例中：所述步骤6)中，式（ix)化合物、乙酸乙酯、D-酒石酸、乙醇的配方比 例为 9~llg:68 ~72ml:1· 4 ~1. 8g:68 ~72ml。
[0032] 本技术方案与【背景技术】相比，它具有如下优点：
[0033] 本发明的雷迪帕韦的制备方法打通了工业化生产雷迪帕韦的线路，在制备式（iv) 化合物反应中，利用廉价的K2C03作为碱，降低了原料成本，同时反应步骤由三步减为易操 作的两步。另外所有反应中间体及产物均为结晶产物，后须处理无需色谱柱分离，总产率 从20%提高到30%。在制备式（ix)化合物的沉淀过程中，用水取代了常用的丙酮，在接近 最终产物的阶段进一步减少了有机溶剂的使用，为大规模工业化生产提供了可行的工艺条 件，也是雷迪帕韦作为药品符合GMP规范生产的首选工艺方法。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过实施例具体说明本发明的内容：
[0035] 1)如式I所示，氮气保护下，反应瓶中加入式⑴化合物（20g，82.9mmol)、碳酸 -K2C03(8g，57. 9mmol)、丙酮（200mL)混合，35°C搅拌反应3h后加入式（ii)化合物（30g， 83. 9mmol)和碘化钠Nal(3g)，35°C反应3h，且TLC(展开剂为PE(石油醚）：EA(乙酸乙酯） =5 :1的混合液）检测显示式（ii)化合物反应完全后，加入100g水将反应体系降温至 10~15°C，搅拌反应lh，抽滤，滤饼用体积比为1:4的丙酮-水混合液100ml洗涤，烘干，得 到式（iii)化合物，为45g，收率97% ;
[0036]
[0037] 2)如式I所示，反应瓶中加入式（iii)化合物（42g，75mmol)、醋酸铵 NH40Ac(29. 4g，38.lmmol)、甲苯（380mL)和 2-甲氧基乙醇（21mL)混合，90°C反应 18h，且 TLC(展开剂为PE:EA= 2:1的混合液）检测显示式（iii)化合物反应完全后，降温至55°C， 析出固体，滴加630ml正庚烷，滴加完毕后55°C再搅拌反应lh，降温至20°C，再搅拌反应2h 后，抽滤，滤饼用正庚烷泼洗，烘干，得到式（iv)化合物，