聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用的制作方法

专利名称：：聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用的制作方法聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用本发明涉及聚合酶抑制剂、尤其是聚合酶α抑制剂，以及其用于治疗细胞生长紊乱的应用，尤其是用于治疗肿瘤疾病，优选光化性角化病、基底细胞癌和/或棘细胞癌的应用。肿瘤疾病是癌症的同义词，尤其指的是恶性肿瘤。但在专业圈子内也将恶性造血系统肿瘤定义为癌症(例如将白血病定义为血癌)。使用癌症作为体细胞失控生长、分裂从而排挤以及压迫健康组织或者可能渗入或破坏健康组织的许多相关疾病的统称。已知在现有技术条件下有许多用来治疗肿瘤疾病的制剂和方法。肿瘤疾病属于最为常见的死亡原因，但是已知的许多治疗制剂和方法只有在一定条件下才能取得疗效。此外上述治疗制剂和方法还有许多副作用。现有技术条件下所公开的抗癌制剂对患者有很大的副作用，因此会大大降低患者的生活质量。恶性皮肤肿瘤也被称作恶性肿瘤或皮肤癌以及恶性黑色素瘤，属于人类最为常见的肿瘤疾病。这些肿瘤通常发生在阳光照射的皮肤部位，例如头部、上身、骑车者的小腿肚。通常发生于长时间逗留在户外的人群，例如农夫、海员或渔民。一些特殊阶层的人将栗色皮肤与疗养和活力相提并论，致使在过去几年中癌症发病率明显上升。尤其在阳光照射强烈的国家(例如澳大利亚)，皮肤癌发病率达到了令人警醒的程度。但在德国也有大约8000人罹患恶性皮肤癌，即恶性黑色素瘤(深色皮肤癌)。形成浅色皮肤癌(光化角化病，棘细胞癌以及基底细胞癌)的更为重要的因素是紫外线。可选择的基底细胞癌和棘细胞癌治疗手段是手术切除肿瘤。恶性黑色素瘤属于早期转移的肿瘤。因此在治疗这种肿瘤时，也必须手术切除转移瘤。术后通常要进行免疫治疗，尤其要利用干扰素增强身体自身的抵抗力。当今唯一的治疗方法是利用细胞增殖抑制制剂进行化疗，但是疗效非常有限，原因就在于使用这些制剂无法限制在局部范围内对肿瘤进行治疗。已知在现有技术条件下还使用聚合酶抑制剂来抑制复制DNA以及RNA，从而能够抑制病毒或者变性细胞的生长。尽管在文献中有关于这些核苷类似物的作用有所讨论，但实际效果甚微，通常不如预期的那么好。尽管这些结构的应用在病毒或癌症治疗领域看起来是显而易见的事，但由于现有技术存在自相矛盾，且在使用这些结构的实际过程中存在大量负面效果，无法说服本领域技术人员使用核苷类似物来治疗癌症。尤其是核苷结构的些微变化就会导致活性严重丧失，或者导致副作用急剧增加。利用发现新结构的例行试验无法排除这类问题，因为可用结构的数量几乎无穷大。因此本发明的目的在于制备经过具体筛选、对所选肿瘤有良好作用的核苷。令人十分惊奇的是制备一种尤其用来治疗皮肤肿瘤的抗肿瘤制剂即可实现本发明所述目的，所述抗肿瘤制剂选自通式为(1)(16)的化合物所组成的组中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=O或者NOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=0或者NOHR4=OH或者SH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R1=0或者NOH3'-脱氧-3'-氧代胸苷或者3'-脱氧-3'-羟基亚氨基胸苷，(11〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH，(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH，(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者SH。本发明的技术思想结合了通过唯一一项总发明构思相互结合的一组发明。可以将所主张的化合物理解成具有共同特性或作用的备选方案。所有备选方案均属于本发明所述领域的一种已知种类的化合物。根据本发明的教导代表一种选择发明，其中。所选用的核苷对肿瘤尤其是皮肤肿瘤或者皮肤细胞生长紊乱有令人惊奇的疗效。按照本发明的另一种优选实施方案，还可制备一种制剂来实现本发明的目的，所述制剂尤其用来治疗皮肤区域的细胞修饰，尤其是光化性角化病、恶性黑色素瘤、棘细胞癌和/或基底细胞癌，所述制剂具有比双氯酚酸和/或5-Fu更好的抗增殖活性；所述制剂选自通式为14的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基-异己基衍生物R3=0或者NOH(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，令人十分惊奇的是所述通式为14的化合物可以用来治疗皮肤区域的细胞修饰，疗效非常好。本发明所述的制剂可调变、尤其可抑制聚合酶尤其是聚合酶α。这一技术思想可帮助具有一般能力的本领域技术人员治疗那些使用迄今为止的现有技术水准的制剂无法治疗的新病人以及新疾病。本发明所述的皮肤区域指的是与表皮、真皮、皮下组织或者皮肤附属物、无毛皮肤以及有毛皮肤有关、完全或部分构成这些组织或作为这些组织存在或者与这些组织有关的每一个区域。本发明所述的皮肤区域例如可以涉及胸部、结肠和直肠或者膀胱内的组织。但在本发明的优选实施例中，所述皮肤尤其是、但不仅仅是人或动物身体上用来区分内、外界限的外部器官。在本发明的优选实施例中，所述皮肤区域包括表皮、真皮或皮下组织的组成部分。本发明所述的表皮(Epidermis)包括以下皮层角质层(Stratumcomeum)、透明层(Stratumlucidum)、颗粒层(Stratumgranulosum)、棘细胞层(Stratumspinosum)禾口/或基底层(Stratumbasale)。该区域内的细胞的每一种修饰均为本发明所述皮肤区域内的细胞修饰。真皮(Dermis，Corium)同样也可以是本发明所述皮肤区域的组成部分，主要由结缔组织构成，用于给表皮提供营养并且固定表皮。表皮边界区内的毛细血管系统与皮脂腺和汗腺一样也属于本发明所述的皮肤区域。本发明是所述的真皮可以分为乳头层和网层。此外，本发明所述的皮肤区域还可以是任何区域，也就是皮下组织(Subcutis)之中或之上的、体内任何组织的、或者每个或器官组成部分的每一处位置。将器官与周围结构分开的组织屏障也可以是本发明所述的皮肤。此外本发明所述的皮肤区域也包括皮肤附属物，例如毛发、皮脂腺、竖毛肌、指甲、角以及汗腺，尤其是外泌汗腺和顶泌汗腺，但也可以是乳腺。可以使用本发明所述的制剂治疗每一种细胞修饰尤其是不正常的细胞生长，尤其不限于外侧皮肤区域。本发明所述的皮肤区域也可以涉及无毛皮肤，例如手指或者脚掌上的无毛皮肤，但也可以是有毛皮肤以及与其有关的皮肤附属物。在上述所有类型的皮肤上均可能会完全或者部分形成肿大或肿瘤。也就是说，可能会发生任何原因引起的组织体积增大。当然也有可能造成组织体积减小。在本发明的一种实施例中，将组织体积的这些变化理解成本发明所述的细胞修饰。但那些并不导致组织体积增大或减小的细胞活性变化也可以是本发明所述的细胞修饰，例如某些经修饰的细胞可能渗入或浸入到属于或者不属于某一皮肤区域的另一个细胞组织之中。也可将这些过程理解成本发明所述的细胞修饰。涉及某一皮肤区域或者与其相邻的炎症也是本发明所述的细胞修饰。皮肤区域内的优选细胞修饰是光化性角化病、恶性黑色素瘤、棘细胞癌或者基底细胞癌。本发明所述的光化性角化病是指光损伤引起的皮肤尤其是角质化表皮的病变。光化性角化病可能会发生恶性变异形成皮肤癌(兼性癌前期)。光化性角化病涉及所有年龄段的人群，但在本发明的一种优选实施例中，所涉及的尤其是后半生年龄段的人群。在本发明的一种优选实施例中，所述光化性角化病尤其出现在面部、手背、额头、上身/秃顶、鼻子和耳朵上。光化性角化病当然并非仅限于人类，也涉及到所有生物，尤其是哺乳动物，特别是家犬和家猫。当然某一皮肤区域内以细胞修饰形式出现的光化性角化病也有可能与其它皮肤病变(如癌前期)存在或不存在关联、在生物体内同时或者延时出现(例如MorbusBowen/鲍温病)。本发明所述的Basaliom(基底细胞癌)是一种基底细胞癌或者这种癌的前期，也可将其称作Epitheliomabasocellulare(基底细胞癌)。这种细胞修饰尤其可能从基底表皮细胞层开始发生，可能也会损害周围的非皮肤组织以及渗入骨细胞。这类细胞修饰的每一种治疗方法均可理解为本发明所述皮肤区域细胞修饰的治疗方法，主要因为细胞修饰是从皮肤区域、也就是从表皮细胞层开始的。本发明所述的棘细胞癌是紫外光在某一皮肤区域内引起的细胞修饰，因此尤其在受到光照的身体部位(例如面部)上出现(与基底细胞癌类似)。按照本发明的优选实施例所述，也可将癌前期(如光化性角化病以及鲍温病)理解成棘细胞癌。按照本发明所述，也可将基底细胞癌或者棘细胞癌形成的转移瘤理解成某一皮肤区域内的细胞修饰。本发明所述的恶性黑色素瘤尤其指色素细胞(黑色素细胞)的任何一种恶性变异。恶性黑色素瘤具有通过淋巴与血管系统早期扩散转移瘤的强烈倾向。因此本发明除了涉及某一皮肤区域内的细胞修饰之外，也涉及治疗恶性黑色素瘤引起的转移瘤。本发明所述的制剂适合用于干预尤其是抑制那些修饰细胞、S卩加速生长或者其生物化学活性有所变化的细胞的聚合酶。因此可以将本发明所述的制剂用来干预、复制以及修复DNA或RNA，尤其可用于治疗肿瘤。对肿瘤的作用并不限于皮肤肿瘤。令人惊奇的是本发明所述的制剂尤其可用于局部治疗某一皮肤区域出现的肿瘤，且这些肿瘤可以是该皮肤区域内的原发肿瘤或继发肿瘤。本发明所述制剂的优选靶标是肿瘤组织尤其是细胞内的聚合酶，也可以是肿瘤组织或者相邻组织内并未或尚未修饰(例如变异)的细胞。尽管已有可以用于治疗类似肿瘤的制剂，例如双氯酚酸和/或5-Fu(可以按照现有技术根据其作用于肿瘤细胞的效果进行分类)，但令人十分惊奇的是使用本发明所述的结构能够特别有效地治疗皮肤肿瘤。本发明所述的制剂对不再结合在聚合酶α上的引发酶有很高的亲和力，从而不会复制先导链及后随链。当然也可以使用本发明所述的制剂来抑制聚合酶，尤其是Α、Β、Χ和Y类的真核聚合酶。但令人惊奇的是，所述制剂对聚合酶α的作用可用来治疗所述的细胞修饰。因此在本发明的一种优选实施例中，也可以将所述制剂称作DNA聚合酶抑制剂。除了这种用途之外，也可以将本发明所述的结构用作开发其它聚合酶抑制剂尤其是聚合酶α抑制剂的先导结构。当然本发明并不仅限于本发明所述的制剂，而是也涉及功能相似的分子，这些分子与通式为14、或者通式为17的分子相比具有类似的特性，可解决本发明所述的问题。本发明所述的“功能相似分子”尤其可以理解成为等效分子，尽管这些等效分子可以通过各种不同的方式产生，但基本上能够以相同方式实现相同的作用，并且基本上能够产生与通式为14或者5、6或7的化合物一样的结果。因此与本发明的技术思想相关的功能相似分子这一概念充分明了，因为不包括申请保护的、通过所要达到的结果来定义的制剂。关于本发明的技术思想是否包括功能相似分子即等效分子的问题，答案就在于这些功能相似分子是否能够利用稍有改变但客观上具有相同作用的制剂解决本发明所述的问题，以及本领域技术人员是否有能力通过其专业认识发现这些稍有改变的制剂(功能相似分子或者变体)具有相同作用；本领域技术人员必须考虑适当遵循相关专利权利要求中申请保护的技术思想，即本领域技术人员可考虑使用功能相似分子以及变体作为一种实现本发明所述目的的解决方案，该方案与使用通式为14的制剂来实现所述目的的解决方案等效。本申请书所述的功能相似分子均为本领域技术人员可找到的作用相同的分子；本领域技术人员必须考虑遵循专利权利要求中申请保护的技术思想，即本领域技术人员应考虑将功能相似分子或者变体作为一种与本发明所述通式为14的分子等效的解决方案。“功能相似分子”或者“变体”以及“基本相同的功能”、“基本相同的方法”和“基本相同的结果”这些术语均非相对概念，因为相关说法在相关的生物学领域均具有普遍公认的含义。由于可将本发明所述的功能相似分子以及变体这些概念理解成为等效分子，且已多次通过法律解释定义了这些概念(主要在国际专利法协调公约草案中进行了定义)，因此这些概念充分明了。这些概念均有普遍公认的含义，因此不必将其替换成更加精确的说明。根据国际专利法协调公约中的定义，允许使用“基本上”这一概念，因为这一概念可作为过分清晰或狭隘定义的权利要求的“笼统概念”。采用“基本上”这一概念可避免相关专利权利要求没有包括属于本发明所述分子的变体、且能够用基本上相同方式以基本上相同的结果产生基本上相同功能的某种分子，例如当该功能并不能准确产生相同的结果，或者当这些功能相似分子或变体需要略微改变的条件以达到最佳应用效果时。本发明所述“用基本上相同的方法”这一概念表示可以将功能相似分子或者变体用于治疗皮肤区域上的光化性角化病、恶性黑色素瘤、棘细胞癌和/或基底细胞癌。在本发明的一种优选实施例中，所述制剂具有下列结构(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>2-(4-己基-3-羟基苯胺)-2'-脱氧腺苷。在本发明的另一种优选实施例中，所述制剂具有下列结构(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>P=膦酸酯2-(4_己基-3-羟基苯胺)-9-[4_羟基-5_(2-膦酰乙基)四氢_2_呋喃基]腺嘌呤。在本发明的另一种优选实施例中，所述制剂具有下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。本发明也涉及与通式为17的化合物功能形似、选自下列物质的制剂(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=O或者NOHR4=OH或者SH，(11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者SH。本发明也涉及一种通式为10的化合物(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>R1=O或者NOH3'-脱氧-3'-氧代胸苷或者3'-脱氧-3'-羟基亚氨基胸苷，需要将HM-I用于第一种医疗适应症，并且将HM-I肟衍生物用于治疗肿瘤(第二种医疗适应症)。因此需要将HM-I和HM-I肟衍生物作为抗肿瘤制剂，尤其是用于治疗内、外皮肤的细胞生长紊乱。令人十分惊奇的是可以使用通式为10的化合物来预防以及治疗或者后续治疗肿瘤疾病，尤其是皮肤肿瘤。通式为116的化合物可制成一种单一体，因为这些化合物可解决本发明所述的问题。这些化合物以能够实现唯一一项总发明构思的方式相互结合。在通式为116的化合物之间存在一种技术关联，从而可以使用所有这些化合物作为抗肿瘤制剂，尤其可将其用于治疗皮肤肿瘤。可以使用本发明所述的制剂来阻止或抑制肿瘤生长、转移、侵犯、浸润和/或血管新生。本发明所述化合物对肿瘤的预防或者治疗效果表现在例如抑制肿瘤生长、减少血管新生或者转移等等。给药剂量取决于患者的年龄、健康状态和体重、疾病程度、需要同时实施的治疗方法、治疗频率以及预期疗效以及副作用的类型。本发明所述药用制剂的给药剂量或者剂量范围足以达到预期的预防或抗癌治疗效果。所选择的剂量不应使得并非所愿的副作用占据主导地位。剂量通常随患者的年龄、体质、性别而变化，当然也和疾病的严重程度有关。既可以针对原发性疾病、也可以针对所出现的并发症来调整剂量。本领域技术人员可利用已知的手段和方法确定精确的剂量，例如测定肿瘤大小、白细胞数量或类似指标，根据剂量以及治疗方法或者药学上可接受的载体等等。可以根据患者的具体情况选择剂量。例如患者可耐受的药用制剂剂量在血浆或者各个器官中可以在0.1100，OOOuM范围内，优选在11，OOOuM范围内。也可以参照患者体重计算剂量。在这种情况下，药用制剂的典型剂量例如可在每千克体重0.Img以上，优选在0.15，000mg/kg之间。还可以不参照患者全身、而是参照各个器官来确定剂量。例如可以将本发明所述的药用制剂置于某种生物聚合物之中，然后利用手上方式将其植入在患者体内的某些器官附近。本领域技术人员均了解有多种能够按照所需方式和方法释放分子的生物聚合物。每毫升这种凝胶的组合物可以含有例如11，OOOmg本发明所述的化合物或者药用制剂，含量优选在5500mg/ml之间，特别优选在10100mg/ml之间。在这种情况下，可将治疗制剂以固态、凝胶样或者液态组合物形式进行给药。除了按照上述浓度使用本发明所述的化合物之外，在另一种优选实施例中，每24小时按照每千克体重的总用药量为0.05500mg/kg，优选为110mg/kg。所述治疗用量最好能够用来抑制或者改善紊乱症状或者反应性病理生理症状。给药量足以阻止或抑制肿瘤生长、转移、侵犯、浸润和/或血管新生。本发明所述化合物对肿瘤的预防或治疗作用表现为例如抑制肿瘤生长等等。所述治疗作用例如也在于使用本发明所述的化合物使得具有预期副作用的抗肿瘤制剂更好地发挥作用，或者减小剂量使得这些制剂的副作用减少。治疗作用当然也包括直接作用于肿瘤。但本发明所述化合物的作用并非仅限于消灭肿瘤，而是也包括预防和治疗作用。当然如前所述，剂量取决于患者的年龄、健康情况和体重、疾病程度、同时所需的治疗方法、治疗频率、预期作用以及副作用的类型。每日每千克体重一次或多次使用的剂量为0.05500mg/kg，以便获得预期结果。可将这些每日用制剂量用于预防及治疗肿瘤疾病。与载体材料组合在一起用以产生个别计量形式的有效成分用量当然也可以随患者以及特殊的给药方式而有所变化。最好将目标剂量分为25次用药，每次用药时按照每千克体重0.055mg/kg有效成分含量使用12中制剂(膏药，药片等等)。当然也可以选用比较高的有效成分含量，例如浓度大于500mg/kg。可能需要根据患者体重、疾病的类型及严重程度、药物制剂的类型以及给药时间间隔，采用与以上所述不同的剂量。在有些情况下可能优选使生物体接触到少于以上所述用量的有效成分，而在另一些情况下则必须超过所述的有效成分用量。本领域技术人员可根据其专业知识轻易确定有效成分的所需最佳剂量及给药方式。本发明所涉及的是通式为19以及1116优选作为药物使用的制剂。优选使用这些制剂作为药用制剂，这些药用制剂包括本发明所述的制剂，必要时也可包括一种药学上可接受的载体。根据一项单一的发明构思，通过功能关系将通式为116的化合物相互结合，使其具有共同的作用。这种共同作用有非常好的肿瘤治疗效果。本发明所述技术思想的特别之处在于，可以使用通式为(1)(16)的化合物专门治疗皮肤肿瘤，并且具有特别好的疗效。令人十分惊奇的是，可以使用本发明所述通式为⑴(16)的化合物治疗肿瘤，疗效特别好。现有技术条件下尽管也有类似的化合物，但是并不具备这些令人惊奇的特性。因此不可否认通式为(1)(16)用于新用途的化合物具有独创性，因为这些化合物类似于已知的化合物；这无异于假设普通本领域技术人员已经预料到这些作为药物用于实现本发明所述目的的新化合物的新用途与已知的化合物同样好或者同样适用。与已知化合物之间的差异对本发明所述用途的特性有很大影响，因此对于实现本发明的技术思想有很大意义。与已知的化合物相比，通式为(1)(16)的化合物几乎不会或者根本不会作用于普通细胞，但当其与癌细胞接触时，则非常有毒性。本发明所述的结构也具有比已知化合物更高的亲油性。但是现有技术条件下具有类似亲油性的化合物却有很大缺点，尤其无法将其用来与聚合酶α相互作用治疗肿瘤。尤其从已知的化合物来看，并未公开本发明所述结构中存在的羟基基团。由于存在羟基基团，至少一个氢键能够形成与聚合酶α—样的蛋白质，所述氢键能引发特别牢固的键合。令人十分惊奇的是，本发明所述通式为116的分子可以十分有效地应用于人体之中，而现有技术条件下的类似化合物例如仅具有体外抗病毒作用。本发明所述的结构也可以延伸到丁基自由基之外，这在现有技术中并未公开。已知化合物与本发明所述化合物之间的上述区别使得通式为(1)(16)的分子具有一种独特的特性，可用于治疗肿瘤尤其是皮肤肿瘤。现有技术条件下的类似化合物例如可作用于若干聚合酶，而本发明所述的结构则对聚合酶α特别有效。现有技术条件下的已知化合物可作用于多种聚合酶，但不能专门作用于肿瘤尤其是皮肤肿瘤。在本发明的一种优选实施例中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、稀释剂、结合剂、保湿剂、缓溶剂、崩解剂、吸收加速剂、湿润剂、吸收剂、润滑剂和/或脂质载体，尤其是固态脂质纳米颗粒、纳米结构化脂质载体、脂质体，但也可以是聚合物颗粒，尤其是枝状聚合物。本发明所述的药用制剂指的是医疗领域可以用来预防、诊断、治疗、随访或者后续治疗患者的任何制剂，所述患者尤其与肿瘤细胞或者致癌物有接触，从而可能至少暂时使得生物体的总体状况或者各个部分的状况出现致病性修饰。例如本发明所述的药用制剂可以是疫苗、免疫治疗剂或者免疫预防剂。本发明所述的药用制剂可以包括本发明所述的化合物和/或某种药用盐或者这些盐的成分。本发明也涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括本发明所述的药用制剂，并且包括一种给药系统以及关于组合试剂盒内容物的说明信息。关于组合试剂盒内容物的说明信息涉及使用试剂盒来预防和/或治疗疾病，尤其是治疗肿瘤疾病。这些说明信息也可以涉及例如某种治疗方案，也就是具体的注射或者给药方案、给药剂量等等。按照另一种实施方案所述，本发明还涉及使用本发明所述制剂、本发明所述药用制剂以及本发明所述试剂盒在体外或体内修饰某种聚合酶。在本发明的一种优选实施例中，所述聚合酶是DNA聚合酶α。在本发明的另一种优选实施例中，所述聚合酶修饰是细胞生长和/或某种细胞生长紊乱的修饰。在本发明的另一种优选实施例中，所述细胞生长紊乱表示细胞增殖。按照本发明所述，“肿瘤”这一概念包括“癌症”这一概念所描述的所有疾病。按照本发明所述，也可以将人体或动物体内的任何组织增生或者占位性病变理解成肿瘤，尤其当这种占位性病变或者组织增生发生于某一皮肤区域时。占位性病变和组织增生既包括肿大、炎症，也包括细胞生长失调引起的身体组织赘生物。因此本发明也将黑痣或脂肪瘤定义为肿瘤。所述恶性皮肤肿瘤例如可能涉及基底细胞癌、棘细胞癌或者恶性黑色素瘤(黑色皮肤癌)。在本发明的另一种优选实施例中，所述细胞增殖包括源于皮肤上皮的皮肤癌，尤其是基底细胞癌或者棘细胞癌、色素细胞皮肤癌、免疫细胞皮肤癌、纤维肉瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、血管肉瘤、肌肉瘤和/或梅克尔细胞癌(Merkelcellcarcinomas)。在本发明的另一种优选实施例中，所述基底细胞癌是结节型实体性基底细胞癌、浅表性基底细胞癌、色素性基底细胞癌、硬化型基底细胞癌、溃疡型基底细胞癌和/或破坏性基底细胞癌。在本发明的另一种优选实施例中，所述细胞生长紊乱是角化病。在本发明的另一种优选实施例中，所述角化病包括脂溢性角化病、光化性角化病、老年斑、色素斑和/或日光性雀斑。在本发明的另一种优选实施例中，所述肿瘤疾病是一种癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤、血系统肿瘤、发育不良性肿瘤和/或混合型肿瘤。在本发明的另一种优选实施例中，所述疾病是一种需要治疗、预防或者防止重新复发的癌症疾病，包括耳鼻喉、肺部、纵隔、胃肠道、泌尿生殖系统、妇科系统、胸部、内分泌系统、皮肤的癌症疾病或者肿瘤疾病；骨与软组织肉瘤、间皮瘤、黑色素瘤、中枢神经系统肿瘤、幼儿癌症疾病或肿瘤疾病、淋巴瘤、白血病、副肿瘤综合症、原发肿瘤不明的转移癌(CUP综合症)、腹膜癌转移、免疫抑制恶性肿瘤和/或肿瘤转移。所述肿瘤尤其涉及以下癌症类型乳腺、前列腺和大肠腺癌；起于支气管的所有形式的肺癌；骨髓癌，黑色素瘤，肝细胞癌，神经母细胞瘤；乳头状瘤；APUD肿瘤，迷芽瘤，鳃原瘤；恶性类癌综合症；类癌心脏病；癌瘤(例如沃克癌，基底细胞癌，基底鳞状癌，布朗-皮尔斯癌，导管癌，埃利希氏瘤，原位癌，癌症-2-癌，梅克尔细胞癌，粘膜癌，非小细胞支气管癌，燕麦细胞癌，乳头状癌，硬癌，细支气管肺泡癌，鳞状上皮癌以及移行细胞癌)；组织细胞功能障碍；白血病(例如B-细胞白血病，混合细胞白血病，裸细胞白血病，T-细胞白血病，慢性T-细胞白血病，HTLV-II-引起的白血病，急性淋巴细胞白血病，肥大细胞白血病以及骨髓白血病)；恶性组织细胞增生症，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，孤立性将细胞瘤；网状内皮组织增生，软骨母细胞瘤；软骨瘤，软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；白色肉瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨肉瘤；尤文氏肉瘤；滑膜瘤；腺纤维瘤；腺淋巴瘤；癌肉瘤，脊索瘤，颅咽管瘤，无性细胞瘤，错构瘤；间质瘤冲肾瘤，肌肉瘤，成釉细胞瘤，牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤，绒膜上皮瘤，腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；颗粒细胞瘤；两性母细胞瘤；汗腺腺瘤；胰岛细胞瘤；睾丸间质细胞瘤；乳头状瘤；支持细胞瘤，卵泡膜细胞瘤，平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节细胞瘤，神经胶质瘤；髓母细胞瘤，脑膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤，神经瘤，副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤，血管角质瘤，血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤，血管肉瘤；淋巴管瘤，淋巴管平滑肌瘤，淋巴管肌瘤，淋巴管肉瘤；松果体瘤；叶状囊肉瘤；血管肉瘤；粘液肉瘤，卵巢癌；肉瘤(例如尤文氏肉瘤，卡波西肉瘤以及肥大细胞肉瘤)；赘生物(例如骨赘生物，乳腺赘生物，消化系统赘生物，结肠赘生物，肝脏赘生物，胰腺赘生物，脑下垂体赘生物，睾丸赘生物，眼窝赘生物，头部及颈部、中枢神经系统的赘生物，听觉器官、骨盆、呼吸道以及泌尿生殖系统的赘生物)；神经纤维瘤症以及宫颈非典型性增生。在另一种优选实施例中，所述癌症疾病或肿瘤是应予以治疗、预防或者防止重新复发的耳鼻喉科癌症或肿瘤疾病，包括鼻内、鼻窦、鼻咽、嘴唇、口腔、口咽、喉、下咽部、耳、唾腺的肿瘤以及副神经节瘤；肺部肿瘤，包括非小细胞支气管癌，小细胞支气管癌，纵隔肿瘤；胃肠道肿瘤，包括食道、胃、胰腺、肝、胆囊及胆道、小肠的肿瘤，结肠与直肠癌以及肛门癌；泌尿生殖系统肿瘤，包括肾、输尿管、膀胱、前列腺、尿道、阴茎及睾丸的肿瘤；妇科肿瘤，包括宫颈、阴道、外阴的肿瘤，子宫体癌，恶性滋养层疾病，卵巢癌，输卵管肿瘤(TubaFaloppii)，腹腔肿瘤，乳腺癌；内分泌器官的肿瘤，包括甲状腺、副甲状腺、肾上腺皮质的肿瘤，胰腺内分泌肿瘤，类癌瘤以及类癌综合症，多发性内分泌腺瘤，骨与软组织肉瘤，间皮瘤，皮肤肿瘤；黑色素瘤，包括皮肤及眼内黑色素瘤，中枢神经系统肿瘤；幼儿肿瘤，包括视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，神经纤维瘤，神经母细胞瘤，尤文氏肉瘤肿瘤家族，横纹肌肉瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，中枢神经系统原发性淋巴瘤，霍奇金病；白血病，包括急性白血病，慢性髓系及淋巴细胞性白血病，浆细胞瘤，骨髓异常增生综合症，副肿瘤综合症，原发肿瘤不明的转移癌(CUP综合症)，腹膜癌转移；免疫抑制恶性肿瘤，包括AIDS引起的恶性肿瘤，如卡波西肉瘤，AIDS引起的淋巴瘤，AIDS弓丨起的中枢神经系统淋巴瘤，AIDS引起的霍奇金病以及AIDS引起的肛门生殖器肿瘤，移植相关恶性肿瘤；转移肿瘤，包括脑转移瘤，肺转移瘤，肝转移瘤，骨转移瘤，胸膜及心包转移瘤，恶性腹水。在另一种优选实施例中，所述应予以治疗、预防或防止其复发的癌症疾病或肿瘤包括乳腺癌，胃肠道肿瘤，包括结肠癌，胃癌，大肠癌与小肠癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，肺癌，肾细胞癌以及多发性骨髓瘤。本发明所述的有效成分尤其适合于局部及系统性治疗胸部、结肠和直肠以及膀胱。此外本发明所述制剂要可用来治疗瘢痕瘤以及斑块型银屑病。在本发明的另一种优选实施例中，所述制剂的存在形态为溶液、乳化液、悬浮液、软膏、香膏、油、凝胶、泡沫、眼霜、眼胶、栓剂、喷剂、膏药、签或棒、液态、人工泪滴、热可逆凝胶(液态应用)、含有效成分的棉塞和/或霜剂。令人十分惊奇的是，使本发明所述制剂成为上述盖伦制剂形式，还可进一步扩大其优势。本领域技术人员均了解将本发明所述制剂置于载体物质之中的其它配方方案(例如悬浮液)或者用于透皮给药的其它产物，例如液态、尤其是无水或者含水的产物，且本发明所述的含水产物可以区分为单相体系和多相体系。还可以使用无水或含水的半固体形态，又可将含水半固体形态分为单相体系和多相体系。还优选使用亲油或亲水的固体形态。这些形态的示例除了以上所述的形态之外，例如还有油脂性软膏、泡沫、粉末、棒、凝胶霜、水分散性凝胶、稀乳化液、洗液、软膏、喷剂以及霜齐。本领域技术人员均知道一方面可根据皮肤感触将这些载体物质区分为厚重/贵重、清凉、轻薄，另一方面又可根据粘度将其区分为低粘和高粘。纳米乳化液或者油凝胶具有较低粘度，而水凝胶或者水乳霜以及油/水乳液或水/油乳液则具有较高粘度。如果使用液态给药形式，则可以将其(如上所述)分为无水和含水体系。若为无水体系，则尤其优选是不含乳化剂的非极性体系、极性体系以及含乳化剂的极性体系。若为含水体系，则优选是单相体系，如溶液和微乳液；若为多相体系，则优选是多重乳液、水/油乳液或者油/水乳液。若为固态/液态体系，则优选形态是悬浮液或者液态/固态/液态体系，如悬浮液/乳液体系。本领域技术人员均知道有各种各样的方法可制备这类药学上可接受的载体。若为油/水乳液，则优选盖伦制剂先导物质是油/水乳化剂、水/油乳化剂、液态亲水成分以及液态亲油成分。若为水/油乳液，则优选盖伦制剂先导物质是水/油乳化剂、油/水乳化剂、液态及半固态亲油成分、凝胶形成剂、液态亲水成分和/或盐类。如果优选半固态载体物质，则无水体系与含水体系一样，均适合于不同的应用。构成无水体系的成分可以是非极性体系或者不含乳化剂的极性体系(如Lipogele，OleogeleoderPolyethylenglycolgele)以及含有油/水吸收基或者水/油吸收剂乳化剂的极性体系。构成含水体系的成分优选是单相体系(如水凝胶或者微乳凝胶)或者多相体系(如油/水乳霜，水/油乳霜)或者两亲性体系。优选半固态制剂在室温和皮肤温度之间的温度范围内是能够涂抹在皮肤或者粘膜上的制剂，可起到局部作用、输送有效成分或者对皮肤起到软化或保护作用。优选制剂是软膏、乳霜、凝胶和/或药膏。除了软膏、乳霜、凝胶和药膏之外，也可以使用油凝胶作为半固态透明单相体系。例如本领域技术人员均了解美国专利6，187，323或者Aiache等人2001年所公开的半固态体系配方的各种无水化合物，例如油凝胶和水凝胶构成的化合物，本发明将其称作双凝胶。此外还可考虑采用水分散性凝胶或者各种各样的脂类来制备本发明所述的载体物质。如果使用脂类，则可以使用有机硅化合物以及有机碳化合物在分散体系中制备脂质相，例如可以借助不可水解的脂质或者可水解的脂质(甘油)、蜡酯来制备所述的有机碳化合物。这类体系的优点在于可改善皮肤的柔韧性并且提高其弹性，以及能够视脂质的成分而定起到干预释放与渗透速率的作用。本领域技术人员均知道必须使用哪些脂质来提高或者减小例如某一时间内的渗透速率。其它适用的载体物质例如有水分散凝胶以及微胶囊、微球或微丸(大颗粒)。所述载体可提高稳定性，并且能保证在皮肤上的最短施药时间。可以利用以下盖伦制剂先导物质来制备优选半固态单相体系液态亲水成分，尤其是水和(聚)醇，亲水凝胶形成剂，卤素以及水/油乳化剂，油/水乳化剂，液态、半固态和固态亲油成分以及亲油凝胶形成剂或结构形成剂。本领域技术人员均知道如何组合这些物质来实现一定的作用。本领域技术人员均知道用于其它透皮给药产物的盖伦制剂。例如可以使用Daniels和Knie在JDDG期刊2007年第5期第367-383页上所公开的所有盖伦制剂化合物。本领域技术人员均知道，不同的盖伦制剂可在皮肤上起到不同作用，并且可将本发明所述的制剂以不同程度渗入到皮肤之中。JDDG期刊2007年第5期第367-383页上的内容同时也被纳入本发明的公开内容。本发明所述的适用产物例如可以是亲油或亲水溶液，亲油或亲水乳液，亲油或亲水悬浮液，特殊液体制剂，疏水或亲水软膏，水乳化软膏，亲油、亲水或两亲性乳霜，水凝胶，疏水或亲水膏药和/或粉末。尤其也可以使用DE102004039875中公开的具有树枝状结构的纳米输送体系。这些均被一并纳入本发明的公开内容。已知现有技术条件下有各种不同的输送体系，例如脂质体、聚合物胶束、聚合物轭合物或者简单的树枝状核-壳结构体系。聚合物胶束是能够通过自组装在水中自发形成的两亲性大分子的物理聚集体。内侧嵌段通常呈非极性或者呈离子性，而通过空间位阻稳定机制保护核的外侧嵌段则呈极性。通常可将其用来溶解水溶性有限的非极性有效成分或者有效成分组合物，或者将其用来输送寡核苷酸。使用这些透皮输送体系有助于使得本发明所述制剂迅速进入肿瘤之中。具有简单树枝状核_壳结构的纳米输送体系同样能够实现靶向输送有效成分。与两亲性分子的物理聚集体的区别在于，可以利用适当的壳对树枝状大分子进行共价修饰，从而获得适合于封装制剂的稳定胶束状结构。尤其可以使用至少由一个树枝状核以及至少两个壳构成的纳米输送体系。所述的壳优选具有不同的极性，这样可实现既能包括非极性、也可包括极性有效成分或有效成分组合的某种极性梯度。因此适用的纳米输送体系最好具有一种多壳单分子结构。将各种不同的壳组合起来，就能是否有效地产生适合于有效成分及其用途的新型纳米输送体系。既可以将树枝状聚合物、也可将超支化聚合物用于这种纳米输送体系。因此也优选使用超支化聚合物，这样有助于降低合成费用以及成本。在一种优选实施例中，上述树枝状核由聚甘油、聚酰胺、聚胺、聚醚或者聚酯构成。在树枝状结构之内也可以继续修饰这些化合物。树枝状核因此可根据其修饰情况产生极性。令人十分惊奇的是，这类制剂尤其适用于通过皮肤给药，可将颗粒渗透到皮肤之中，效果比其它脂质纳米颗粒要好大约四倍。DE102006026578公开了另一种具有更高有效成分通量的透皮治疗体系，同样也将其纳入本申请书的公开内容之中。例如可以使用这种透皮治疗体系作为透皮贴剂，该贴剂具有本发明所述制剂构成的有效成分基质。所述基质例如可以由其中植入了水溶性或遇水膨胀性包涵体的橡胶或者其它合成聚合物构成，所述包涵体包含微粒化或者纳米尺度的有效成分颗粒，所述效成分颗粒包括本发明所述的制剂。这种透皮治疗体系可提高有效成分通量，具有更好的稳定性以及更好的均勻性，与现有技术条件下的其它制剂相比，辅助材料花费很少。当然也可以使用本身具有抗肿瘤效果、并且能够实现局部给药的盖伦制剂载体物质，例如DE03251884(EP1348441)所述的成分，这种成分同样也被纳入本发明申请书的公开内容之中。此外还可制备用于本发明所述透皮给药的纳米结构化脂质载体。由于纳米结构化脂质载体(NLC)具有特殊的基质结构，因此可提高担载容量，并且可以制备具有乳霜或膏药稠度的颗粒分散体。尤其是NLC的固态脂质基质可以防止本发明所述制剂提前分解。在透皮给药之后，NLC就会形成一层膜，可减少皮肤水分损失，并且提高皮肤湿度，从而可以加强本发明所述有效成分的渗透作用。但也可以使用基于脂质体的微胶囊，例如Smarticles和Cagicles。此外还可以使用胶质制剂剂型，如纳米微粒、纳米胶囊和胶束。这里涉及的是稳定的生理性混合胶束，可以将其用于某些肿瘤。但也可以使用护理治疗用的辅助性有效成分或者药学上可接受的载体。这里涉及的是一种由外而内的疗法，其主要作用是通过角质层进行渗透。所使用的是本发明所述的有效物质，例如神经酰胺、蛋白质及其合成类似物或者肽。可以针对具体条件和特定的肿瘤，结合使用脂质体和纳米颗粒对这类化合物进行调配。本领域技术人员均了解用于护理治疗的盖伦制剂条件，因此可以运用本发明所述的技术思想。在本发明的另一种优选实施例中，以凝胶、扑粉、粉剂、片剂、缓释片、预混剂、乳化液、汤剂配方、液滴、浓缩物、颗粒、糖浆、微丸、大丸剂、胶囊、气雾剂、喷剂和/或吸入剂形式制备、应用本发明所述的药用制剂。在本发明的另一种优选实施例中，所述软膏选自清凉软膏(Unguentumleniens)(清凉软膏(KUhlsalbe))、乳化软膏(Unguentumemulsificans)(亲水性软膏(HydrophileSalbe))、含水的乳化软膏(Unguentumemulsificansaquosum)(含水的亲水性软#(was-serhaltigehydrophileSalbe))、胃乙二酉享+A酉享@■(Unguentumcetomacrogolis)、含水鲸赌软膏(Unguentumcelylicumcumaqua)(鲸赌醇软膏(Cetylsalbe))、羊毛酉享软膏(UnguentumAlcoholumLanaebzw)或羊毛月旨软膏(Unguentumadepslanae)(羊毛赌醇软膏，优色林软膏(WoII-wachsalkoholsalbe,Eucerin))、软软膏(Unguentummolle)(软质软膏(weicheSalbe))禾口/或氧化锌软膏(UnguentumZin-ci)(锌软膏(Zinksalbe))。在本发明的另一种优选实施例中，本发明所述药用制剂在制品中的重量百分比浓度为0.199.5%，优选为0.595.0%，特别优选为20.O80.0%。这就是说，在以上所述的药用制剂中，例如片剂、丸剂、颗粒以及其它制剂，本发明所述化合物在总混合物中的重量百分比浓度优选为0.199.5%。可根据患者情况以及给药方式改变有效成分用量，即本发明所述化合物与载体材料组合来产生一种剂型的用量。在患者状况改善之后，可以适当改变制剂中有效化合物的分量，从而存在一定的维持剂量。然后将给药剂量或频率或将这两者作为症状的函数，将其减小到能维持改善身体状况的程度。如果症状已减轻到预期水平，则应停止治疗。但如果长时间中断治疗，患者在病症复发之后可能仍然需要治疗。因此可以改变化合物在药用制剂的总混合物中的分量(就是其浓度)及其成分或组合，本领域技术人员可以根据其专业知识对其进行修改、调整。本领域技术人员均知道可以通过各种不同的途径使得本发明所述的化合物与生物体、尤其是与人体或动物进行接触。此外本领域技术人员还知道可以按照各种不同的剂量给药。应当适当进行给药，使得能够尽可能有效地抵御肿瘤疾病，或者以预防性给药方式防止这种疾病暴发。本领域技术人员可以通过例行试验确定浓度与给药方式。除了透皮给药之外，本发明所述化合物的优选给药方式有以粉末、片剂、浆液、液滴、胶囊或类似形式口服或者其它给药形式；以栓剂、溶液和类似形式进行直肠给药；以注射、输液和溶液、吸入蒸汽、气雾、粉末以及贴剂形式进行肠胃外给药；以软膏、贴剂、贴敷剂、灌洗以及类似形式进行局部给药。优选通过预防或治疗方式接触本发明所述的化合物。若进行预防性给药，应可防止某种肿瘤形成。若采用治疗性接触，则已经存在某种肿瘤疾病，应当杀灭体内的癌细胞或者抑制其增殖。其它优选给药形式例如有皮下、舌下、静脉内、肌内、腹膜内和/或局部给药。例如可以抽取患者的血清等分试样，或者在治疗流程中采用成像方法，确定所选给药形式以及剂量的适用性。此外也可采用常规方式确定肝脏状况、免疫系统T细胞或者其它细胞的数量，以便维持患者的总体免疫状态以及重要新陈代谢器官尤其是肝脏的状态。还可以观察患者的临床状况是否达到预期效果，尤其是抗肿瘤效果。由于肿瘤疾病可能与其它感染例如细菌或真菌感染存在关联，因此还可以临床密切注意这些并发感染的变化过程。如果所达到的抗肿瘤效果不够充分，则可以使用本发明所述的制剂或者其它预期能够改善总体状态的已知制剂缓解患者的症状并且进行继续治疗。当然也可以修改药用制剂的载体或赋形剂，或者改变给药途径。除了透皮吸收之外，还可以将另一种给药途径用于本发明所述的化合物，例如肌内或皮下注射或者静脉注射。也可以同时通过导液管输送，或者使用外科引流管。本发明所述的化合物相互之间和/或与其它治疗制剂或者能提高疗效的制剂(如转运抑制剂、代谢抑制剂，肾排泄或醛糖酸化抑制剂，如丙磺舒，醋氨酚，阿司匹林，劳拉西泮，西咪替丁，雷尼替丁，安妥明，吲哚美辛，酮基布洛芬，萘普生等等)之间存在一种最佳比例，即有效成分以某种最佳比例存在。最佳比例是本发明所述化合物与另一种治疗制剂之间的适当比例，可是的总疗效大于各个治疗制剂疗效的总和。通常可找到的最佳制剂比例为101110、201120、10011100以及50011500。有时极其微量的某种治疗制剂就足以提高某一种或多种其它制剂的作用。将本发明所述的化合物组合使用，还特别有利于降低肿瘤形成抗药性的风险。当然可以将本发明所述的化合物与其它已知抗肿瘤制剂组合使用。本领域技术人员均知道这类制剂。因此可以将本发明所述的化合物与所有常见的制剂一并给药，尤其是要么可作用单一药物、或者作为组合药物使用的肿瘤药物。可以单独给药，或者与这些药物组合起来进行给药。优选将本发明所述的化合物与其它已知药用制剂按照大约0.0051的比例进行给药。优选将本发明所述化合物与肿瘤抑制制剂按照0.05至大约0.5份与大约1份已知制剂的比例进行给药。这里所涉及的也可以是抗菌制剂或其它制剂。制剂成分可以与其它材料(如防腐剂，缓冲物质，溶液渗透压调节剂等等)一起以物质或者溶液形式存在。利用内吞作用使细胞吸收抗肿瘤化合物的有效成分尽管对某些寿命特别长的物质非常有效，但是很难转化为一般应用。有一种备选方案是本领域技术人员普遍熟悉的前体药物方案。所述前体药物包含一种非活性前体代谢物形式的有效成分。可区分为多项载体-前体药物体系与生物转化体系。后者包含需要某种化学或生物代谢形式的活性成分。本领域技术人员均知道这些前体药物体系。载体-前体药物体系所包含的有效成分结合在可通过一种简单可控的机理分离出来的掩蔽基团上。本发明所述化合物中掩蔽基团的作用是中和电荷，以改善细胞吸收。如果使用本发明所述具有一种掩蔽基团的化合物，则该掩蔽基团还可以影响其它药理参数，例如口服生物利用度、组织分布、药物动力学特性以及相对于非特异性磷酸酶的稳定性。除此之外，延缓释放有效成分还可带来储存效应。此外还可以缓和代谢，从而可达到更高的有效成分疗效或者器官特异性。对于一种前体药物配方而言，可适当选择掩蔽基团或者将掩蔽基团结合在有效成分上的连接基团，使得前体药物具有足以溶解在血清之中的亲水性、具有足以到达作用位置的化学和酶稳定性、以及具有适用于扩散控制性酶转运的亲水性。此外还应当能够在有益的时间内以化学或者酶诱导方式释放有效成分，当然所释放的辅助成分不应具有毒性。按照本发明所述，不可将没有掩蔽基团或连接基团的化合物以及掩蔽基团理解为前体药物，必须通过酶和生化反应首先从细胞内所吸收的化合物制备前体药物。在本发明的另一种优选实施例中，按照每24小时使用本发明所述药用制剂的总用量为0.05500mg每千克体重，优选为5IOOmg每千克体重。在本发明的另一种优选实施例中，以口服、皮下、静脉、肌内、腹膜内和/或局部给药方式应用本发明的制剂。在本发明的另一种优选实施例中，使用本发明所述的制剂、本发明所述的药用制剂以及本发明所述的试剂盒对肿瘤进行二级预防。本发明也涉及使用通式为116的本发明所述化合物或分子作为开发聚合酶抑制剂的先导结构。本申请书所述技术思想具有下列特征-不采用常规技术_提出新的任务-长期以来并未解决但迫切需要解决的问题已利用本发明加以解决-迄今为止本领域技术人员的努力徒劳无功-解决方案简单，具有独创性，尤其是替代了比较复杂的技术思想_科学技术的发展已进入了另一个方向-需要加紧研发提高产能-本领域技术人员对解决相应问题的错误想法(偏见)-技术进步，例如改进，效率提高，降低价格，节约时间、材料、工作步骤、成本或者难以购置的原料，提高了可靠性，排除缺陷，提高质量，免维护，效率更高，产率更高，技术方法增加，制备另一种制剂，开拓第二种途径，开拓新的领域，首次解决一种任务，储备制齐，备选方案，合理化可能性，自动化或者微型化或者有效可供药物库的丰富-好运气，因为从若干可能性中选择了一种无法预测其结果的可能性，因此所涉及的是一种可取得专利权的好运气-专业文献中存在谬误，或者针对发明对象的描述非常矛盾-新兴的
技术领域：
-组合发明，也就是将多个已知项合并成具有奇异效果的组合-发放许可证-本领域技术人员的赞誉，以及-经济效果本发明的有益实施例具有至少一种或多种优点。以下将根据示例对本发明进行详细解释，但本发明并不囿于这些示例。示例物质10(HM-I)对非接触抑制的(附图1)和接触抑制的(表1)肿瘤细胞(SCC-25细胞)有很强的细胞毒性作用。这种作用强于初级角质形成细胞(Kc)。因此能够选择性破坏皮肤肿瘤。BuP-OH的突出优点是对肿瘤细胞(SCC-25)有特别强的抗增殖作用，超过HM_1和HM-I-Oxim的抗增殖作用(附图2)。对肿瘤细胞有一定的选择性，作用强于初级角质形成细胞以及Ha-CaT细胞(附图3，表1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表1-IgIC50值[M]士SEM根据MTT试验得出(48小时模拟)。算出最大抑制率作为抑制率最大=100-E；E=浓度为10_4M时的活性，单位％。n.d.=不可测定受试有效成分在一定浓度下能抑制低浓度非皮肤源性肿瘤细胞，并且强于SCC-25和SCC-4细胞。这适用于例如乳腺癌细胞系MCF-7和结肠癌细胞系HT-29。如果提高受试有效成分的浓度，则对皮肤癌、尤其对浅色皮肤癌也有很好作用。本领域技术人员可以在体外和体内试验过程中以改变浓度的方式实现对所有预期肿瘤的作用。所介绍的试验结果仅仅是一定浓度下的部分试验结果。本领域技术人员均知道可以根据疾病、患者年龄及其身体状况任意改变药用有效成分的浓度。如果一种制剂在某种浓度下没有作用，则可以试验例如新的载体物质，或者多次或在较短时间间隔内给药。最为有益的是磷酸鸟苷类似物具有很高的选择性，且仅有局部糖链结构。该物质组8的代表性物质不仅对肿瘤细胞有很强的抑制作用，而且不会抑制普通的角质形成细胞(NHK)以及角质形成细胞系HaCaT。对这些物质进行的分子模型计算结果也表明与结合位点之间的亲合性特别高。更为有益的是，可借助优选载体体系修饰那些对皮肤纤维母细胞有细胞毒性作用的物质，从而减轻毒性作用，所使用的载体体系是那些能增加表皮内制剂浓度的载体体系。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2利用浓度为10-4M的试验物质(可选)进行培育，在MTT试验过程中测定最大活力下降率。(_:未研究)载体体系。与传统霜剂相比，固态脂质纳米颗粒(150-170nm)和树枝状核-壳纳米转运体(20-30nm)可将渗透率提高3_6倍或者8_13倍。这种促进渗透的效果源于表面积(=接触面)与容积之间的优选比例，此外脂质颗粒还与表皮脂质混合，从而促进皮肤渗透。鸟苷(组6)和磷酸鸟苷类似物(组8)的LogP值与糖皮质激素(强的松龙，泼尼卡酯)尤其是可长期稳定结合的泼尼卡酯的值一样处在相同的数量级(参见表3，[C.SantosMaia,W.Mehnert,M.Schaller,H.C.Korting,A.Gysler,A.Haberland,M.Schafer-Korting,固体脂质纳米颗粒靶向透皮给药。JDrugTargeting10(2002)489-4951])，并且可为制备高稳定性脂质纳米颗粒创造极好的前提条件，因此特别适用于制备制剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>有效成分IogP泼尼卡醋~~^82表3聚合酶抑制剂以及所挑选的糖皮质激素的LogP值。这些附图阐明了以下事实附图1物质IO(HM-I)和BuPOH对从包皮中分离出的肿瘤细胞系SCC-25和初级角质形成细胞的作用。HM-I对SCC-25细胞的作用强于两种对照组物质5-氟脲嘧啶和阿非迪霄素。附图2:SCC-25细胞相对于BuP_0H(□)、HM-I(O)禾ΠHM-I肟(Δ)暴露48小时之后的活力(MTT试验)。附图3=HaCaT细胞(■)、角质形成细胞(·)和SCC-25细胞(▲)相对于BuP-OH暴露48小时之后的活力(MTT试验)。附图4:在担载了固态脂质纳米颗粒(SLN)或树枝状核-壳纳米转运体的情况下，模型物质尼罗红的渗透率与霜剂相比有所增强；给药时间6小时。附图7所示为本发明所述用于局部给药的抗肿瘤制剂的制备或合成步骤。合成产物6、9、12、15、23、28、33、37、42、46和/或51特别适合作为局部透皮给药的抗肿瘤制剂。权利要求抗肿瘤制剂，尤其是用于治疗皮肤肿瘤的抗肿瘤制剂，其选自包括通式为(1)～(16)的化合物的组R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3＝O或者NOH，R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物，P＝膦酸酯R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，2-(4-己基-3-羟基苯胺)-2′-脱氧腺苷，P＝膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[4-羟基-5-(2-膦酰乙基)四氢-2-呋喃基]腺嘌呤，P＝膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3＝O或者NOHR4＝OH或者SH，R1＝O或者NOH3′-脱氧-3′-氧代胸苷或者3′-脱氧-3′-羟基亚氨基胸苷，R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3＝OH或者HR4＝OH或者SH，P＝膦酸酯R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3＝OH或者HR4＝OH或者SH，P＝膦酸酯R1＝H或一磷酸酯或二磷酸酯R2＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3＝OH或者SH。F2008800154394C00011.tif,F2008800154394C00012.tif,F2008800154394C00021.tif,F2008800154394C00022.tif,F2008800154394C00031.tif,F2008800154394C00032.tif,F2008800154394C00041.tif,F2008800154394C00042.tif,F2008800154394C00051.tif,F2008800154394C00052.tif,F2008800154394C00061.tif,F2008800154394C00071.tif,F2008800154394C00081.tif2.一种制剂，特别是根据权利要求1所述的制剂，优选用于治疗特别是皮肤区域内的细胞修饰，其特征在于，所述制剂选自包括通式为14的化合物的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=0或者Ν0Η，(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>HCR1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>P二膦酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有通式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>2-(4-己基-3-羟基苯胺)-2'-脱氧腺苷。4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有通式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[4_羟基-5-(2-膦酰乙基)四氢_2_呋喃基]腺嘌呤。5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有通式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。6.根据上述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂与通式为17的化合物功能相似，所述化合物选自包括以下化合物的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=O或者NOHR4=OH或者SH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH,(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>P=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者SH。7.通式为19和1116作为药物使用的制剂。8.药用制剂，其包括用于治疗肿瘤的权利要求17中任一项所述的制剂，以及药学上可接受的载体。9.根据上述权利要求中任一项所述的药用制剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自包括以下载体的组中填充剂、稀释剂、结合剂、保湿剂、缓溶剂、崩解剂、吸收加速齐、湿润剂、吸收剂、润滑剂和/或脂质载体，尤其是固态脂质纳米颗粒、纳米结构化脂质载体、脂质体或者聚合物颗粒，优选是枝状聚合物。10.试剂盒，其包括权利要求8或9所述的药用制剂连同应用体系以及关于组合试剂盒内容物的信息。11.通式为(1)(16)的制剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=O或者NOH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>Rl=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>P=膦酸酯Rl=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>RipP=膦酸酯R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物，(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>2-(4-己基-3-羟基苯胺)-2'-脱氧腺苷，(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[4_羟基-5-(2-膦酰乙基)四氢_2_呋喃基]腺嘌呤，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>P=膦酸酯2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=O或者NOHR4=OH或者SH,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Rl=0或者NOH3'-脱氧-3'-氧代胸苷或者3'-脱氧-3'-羟基亚氨基胸苷，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R1=H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH,(13)<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>(14)<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>P=膦酸酯Rl=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者HR4=OH或者SH，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>P=膦酸酯Rl=H或一磷酸酯或二磷酸酯R2=丁基或戊基或己基或异己基衍生物R3=OH或者SH，用于提供一种药物的应用，所述药物用于治疗病理细胞生长和/或细胞生长紊乱，和/或用于修饰聚合酶。12.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述聚合酶是DNA聚合酶a。13.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述细胞生长紊乱表示细胞增殖。14.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述细胞增殖选自包括以下的组上皮起源的皮肤癌，优选光化性角化病、基底细胞癌或者棘细胞癌、色素细胞皮肤癌、免疫细胞皮肤癌、纤维肉瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、血管肉瘤、肌肉瘤和/或梅克尔细胞癌。15.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述基底细胞癌是结节型实体性基底细胞癌、浅表性基底细胞癌、色素性基底细胞癌、硬化型基底细胞癌、溃疡型基底细胞癌和/或破坏性基底细胞癌。16.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述细胞生长紊乱是角化病。17.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述角化病选自包括以下的组脂溢性角化病、光化性角化病、老年斑、色素斑和/或日光性雀斑。18.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病是癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤、血系统肿瘤、发育不良性肿瘤和/或混合型肿瘤。19.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述制剂的存在形态为溶液、乳化液、悬浮液、软膏、香膏、油、凝胶、泡沫、眼霜、眼胶、栓剂、喷剂、膏药、签或棒、液态、人工泪滴、热可逆凝胶(液态应用)和/或是霜剂形态。20.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，以凝胶、扑粉、粉剂、片剂、缓释片、预混剂、乳化液、汤剂配方、液滴、浓缩物、颗粒、糖浆、微丸、大九剂、胶囊、气雾剂、喷剂和/或吸入剂形式制备并应用权利要求10或11中任一项所述的药用制剂。21.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述软膏选自包括以下的组清凉软膏(清凉软膏)、乳化软膏(亲水性软膏)、含水的乳化软膏(含水的亲水性软膏)、聚乙二醇十六醇缩合物软膏、含水鲸蜡软膏(鲸蜡醇软膏)、羊毛醇软膏或羊毛脂软膏(羊毛蜡醇软膏，优色林软膏)、软软膏(软质软膏)和/或氧化锌软膏(锌软膏)。22.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，权利要求10或11中任一项所述的药用制剂在制品中的浓度为0.199.5重量％，优选为0.595.0重量％，特别优选为20.080.0重量％。23.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，按照每24小时使用权利要求10或11中任一项所述药用制剂的总用量为0.05500mg每千克体重，优选为5IOOmg每千克体重。24.根据上述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，以口服、皮下、静脉、肌内、腹膜内和/或局部给药应用所述制品。25.根据上述权利要求中任一项所述的应用，用于对肿瘤进行二级预防。26.通式为(1)(8)的化合物作为开发聚合酶抑制剂的先导结构的应用。全文摘要本发明涉及聚合酶抑制剂、尤其是聚合酶α抑制剂，以及其用于治疗细胞生长紊乱的应用，尤其是用于治疗肿瘤疾病、优选光化性角化病、基底细胞癌和/或棘细胞癌的应用。文档编号A61K31/52GK101808644SQ200880015439公开日2010年8月18日申请日期2008年5月13日优先权日2007年5月11日发明者汉斯-迪特尔·赫尔特耶,莫尼卡·舍费尔-科廷申请人:柏林自由大学;杜塞尔多夫海因里希·海涅大学