立体异构异丙酚治疗性化合物的制作方法

专利名称：：立体异构异丙酚治疗性化合物的制作方法立体异构异丙酚治疗性化合物
背景技术：
：本申请要求2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928，327;2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928，429和2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928，296的优先权。异丙酚(Propofol)(2，6-二异丙基苯酚)是广泛用于诱导和维持全身麻醉、病危患者镇静和程序性镇静(例如，内窥镜检查)的静脉内镇静剂/催眠剂。参见Langly，M.S.和Heel，R.C.Drugs，1988，35，334-372。异丙酚在水中仅微溶，目前投入市场的类似于胃肠外营养法所用液体制剂的液体乳剂基于10%大豆油。异丙酚是激活中枢神经系统中多种GABAA受体亚型的GABAA激动剂，这些亚型是运送氯离子经过细胞膜的离子通道。虽然异丙酚是非手性的，但许多二烷基苯酚的外消旋混合物是已知的GABAA受体激动剂(James等，J.Med.Chem.23，1350，1980;Krasowski等，J.Pharmacol.&Exp.Ther即eutics297，338，2001)。James等报道发现异丙酚的综合分布(overallprofile)优于评估的其它类似物。异丙酚因其优秀的药代动力学、药效学、显现(emergence)和恢复分布，而为许多临床医师所优选。然而，治疗剂量或接近治疗剂量产生的不良副作用(例如，呼吸抑制、ICU综合征、注射疼痛和血液动力学效应(hemodynamiceffect))限制其在多种临床情况中的应用。尤其关注的是血液动力学效应。给予异丙酚，特别是推注(bolus)形式常降低血压但心率没有补偿性增加。因为异丙酚的不良和可能有害的血液动力学结果，各种临床情况与其应用不相容。这些情况的例子包括心血管疾病，例如冠状动脉疾病、心肌病、缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和先天性心脏病。因为异丙酚的血液动力学特性，慢性高血压、脑血管疾病、脑损伤和年老使其应用困难或成问题。包括出血性休克、低血容量休克或败血症性休克在内的急性失血、脱水或严重感染的患者在利用异丙酚时可能受到过多伤害。异丙酚的血液动力学特性可限制其应用于接受其它药物或治疗，例如脊髓麻醉、硬膜外麻醉或血管活性药物的患者。发明概述本发明提供与异丙酚相比，显示药理学活性相似或提高并且血液动力学分布改善的治疗性化合物。因此，在一个实施方式中，本发明提供式(I)所示(-)-立体异构体或其盐或前药OH(I)X4式中X是H或F。本发明还提供包含式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供治疗动物的以下疾病的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，所述疾病是恶心、呕吐、偏头痛、神经系统的神经变性疾病(例如，弗里德赖希病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化症(MS)、皮克病等)、中枢神经系统外伤(例如，头颅骨折及其导致的水肿、脑震荡、挫伤、脑出血、剪切损伤、硬膜下和硬膜外血肿、和脊髓损伤(例如，因脊髓压縮或弯曲导致的机械性损伤))、癫痫(例如，癫痫性发作)或与自由基相关的疾病(例如，缺血性再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗塞、中风、创伤性出血、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、瘤形成、辐射病，等)。本发明还提供诱导和维持动物全身麻醉的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供促进动物镇静的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供治疗动物偏头痛的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(_)_立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供治疗动物失眠的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供促进动物的抗焦虑效应的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供治疗动物的成瘾戒断的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供促进动物的止吐作用的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(_)_立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供使GABA受体激动(agonizing)的方法，包括将受体(体内或体外)与有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药接触。本发明还提供使动物的GABA受体激动的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供用于医学治疗的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备治疗动物的以下疾病的药物中的应用恶心、呕吐、偏头痛、神经系统的神经变性疾病(例如，弗里德赖希病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病、肌萎縮性侧索硬化(ALS)、多发性硬化症(MS)、皮克病等)、中枢神经系统外伤(例如，头颅骨折及其导致的水肿、脑震荡、挫伤、脑出血、剪切损伤、硬膜下和硬膜外血肿、和脊髓损伤(例如，因脊髓压縮或弯曲导致的机械性损伤))、癫痫(例如，癫痫性发作)或与自由基相关的疾病(例如，缺血性再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗塞、中风、创伤性出血、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、瘤形成、辐射病，等)。立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备应用。立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备本发明还提供式(I)所示(_)用于诱导和维持动物全身麻醉的药物中的J本发明还提供式(I)所示(_)用于促进动物镇静的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗动物偏头痛的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗动物失眠的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备促进动物的抗焦虑效应的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗动物的成瘾戒断的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备促进动物的止吐效应的药物中的应用。本发明还提供式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于使动物的GABA受体激动的药物中的应用。本发明还提供可用于制备式(I)所示(-)_立体异构体或其盐或前药的本文公开的中间体和合成方法。附图简述图1显示了与异丙酚相比，静脉内输注式(I)所示(_)立体异构体后对猪的平均动脉血压(mmHg)的作用，式中X是H。图2显示了与异丙酚相比，静脉内输注式(I)所示(_)立体异构体后对猪的心率(跳/分钟)的作用，式中X是H。图2显示了与异丙酚相比，静脉内输注式(I)所示(_)立体异构体后对猪的心输出量(升/分钟，或L/min)的作用，式中X是H。发明详述本发明提供上文定义的(I)所示(_)立体异构体或其盐或前药。这种立体异构体的绝对构型已测定为(R，R)。在一个实施方式中，X是H。当X是H时，该立体异构体还可用其名称(R，R)-2，6-二-仲丁基苯酚指代。与异丙酚相比，发现(R，R)-2，6-二-仲丁基苯酚作为麻醉剂显示出乎意料提高的整体活性分布。更具体地说，发现该化合物对于麻醉活性能产生更强的作用，显示更高的治疗指数并维持相当的药代动力学分布，例如表现出相似的清除率。该化合物对平均动脉压、心率和/或心输出量的影响也较低。此外，据信临床试验显示该化合物在注射时的疼痛低于异丙酚。异丙酚相关的注射疼痛与异丙酚在其液体乳剂载体的水相中的浓度相关。配制成相同的液体乳剂时，发现(R，R)-2，6-二-仲丁基苯酚的水相浓度明显低于(超过90%)异丙酚。与异丙酚相比，还出乎意料地发现(R，R)-2，6-二-仲丁基苯酚的另两种异构体，(S，S)或(+)和(内消旋)立体异构体显示改善的血液动力学分布以及相似或改善的药理学活性。然而，(R，R)-2，6-二-仲丁基苯酚作为麻醉剂的改善的整体活性分布是这种二烷基苯酚的此种异构体独一无二的。因此，本发明化合物尤其可用于在患者中诱导或维持全身麻醉或促进镇静。它们尤其可用于麻醉对血液动力学效应的敏感性升高的患者。这种患者包括患有心血管疾病，例如冠状动脉疾病、心肌病、缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和先天性心脏病的患者；患有慢性高血压、脑血管疾病或脑损伤的患者；年老的患者(例如，50、60、70或80岁以上)；具有包括出血性休克、低血容量休克或败血症性休克在内的急性失血、脱水或严重感染的患者；和接受脊髓麻醉、硬膜外麻醉或血管活性药物的患者；参见，例如ReichDL等，2005，AnesthAnalg101,622。例如，患者可以是根据美国麻醉学家协会(AmericanSocietyofAnesthesiologists)(ASA)身体状态至少为3的患者。本发明还考虑因注射疼痛而将本发明化合物给予未经术前用药的患者。本文所用的术语"药学上可接受的载体(carrier)"包括稀释剂、辅剂、赋形剂或载体(vehicles)。术语"动物"包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜。术语"治疗"疾病或病症包括1)改善疾病或病症(即，阻止或减该缓疾病或病症或其至少一种临床症状的发展)，2)改善至少一种物理参数，该参数可能患者不能辨别，3)在物理上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定物理参数)或同时在物理和生理上抑制疾病或病症，或4)延迟疾病或病症的发作。可通过本领域技术人员熟知的常规分析方法测定本文所述化合物和前药的立体异构纯度。例如，可利用手性NMR移位试剂、利用手性柱的气相色谱分析、利用手性柱的高压液相色谱分析、旋光分析、同位素稀释、量热法、酶促方法、在手性凝胶上进行毛细管电泳、通过与手性试剂反应形成非对映体衍生物和通过已知分析方法的常规分析来测定特定立体异构体的立体化学纯度。或者，可利用已知立体化学富集的起始材料合成来确定本文所述化合物的立体化学纯度。证明立体化学均一性的其它分析方法是本领域已知的。本发明提供非外消旋(即，对映体富集的)形式的式(I)所示立体异构体或其盐或前药，式(I)中的手性中心以"*"标出。因此，本发明包括富集混合物中的式(I)所示立体异构体，所述混合物含有不超过45%的式(I)所示化合物的其它对映体或非对映体或其盐或前药。以下实施例1中分离的(-)-对映体是本发明一种具体的立体异构体。在本发明的一些实施方式中，富集混合物含有不超过约40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%或1%的式(I)所示化合物的其它对映体或非对映体或其盐或前药。在本发明的另一实施方式中，富集混合物含有低于约1%的式(I)所示化合物的其它对映体或非对映体或其盐或前药。制备式(I)所示化合物的方法式(I)所示化合物通常可通过至少三种不同的方法制备。在一种方法中，采用常规有机合成方法制备，或从商业来源购得外消旋和/或非对映体混合物，采用本领域技术人员已知的方法，例如分步结晶、用手性柱分离(参见以下实施例1)、形成它们的衍生物并分离或动力学拆分等，来拆分该混合物，从而提供基本上纯的式(I)所示立体异构体或式(I)所示化合物的立体异构富集混合物。或者，可采用不对称合成来制备式(I)所示化合物。可利用已知的手性前体，采用已知方法制备基本上纯的式(I)所示立体异构体7或式(I)所示化合物的立体异构富集混合物。其它方法包括，采用例如，对映选择性氢化(enantioselectivehydrogenation)、对映选择性还原、对映选择性碳_碳键形成、外消旋乙酸盐的酶促切割等制备手性中间体，随后采用有机合成的常规方法转化成式(I)所示化合物。在一种方法中，可利用手性异氰酸酯制备式(I)所示立体异构体从而形成氨基甲酸酯非对映体的混合物，水解氨基甲酸酯残基后该混合物可分离产生式(I)所示的所需非对映体。因此，按照另一方面，本发明提供制备式(I)所示(_)立体异构体或其盐或前药的方法，包括水解式II所示氨基甲酸(-)_2，6-二-仲丁基苯基酯非对映体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中R1表示手性氨基，然后(如果需要)形成游离酚或其盐(例如药学上可接受的盐)或前药。可将氨基甲酸酯与碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠反应来实现水解，从而得到式(I)所示(_)立体异构体的盐，例如碱金属盐。可用酸，例如盐酸处理该盐获得游离酚。手性氨基可以是，例如手性l-芳基乙基氨基，例如(R)-l-芳基乙基氨基，如(R)-l-苯基乙基氨基。可将相应2，6_二_仲丁基苯酚的外消旋混合物与手性异氰酸酯反应而获得包含氨基甲酸(-)_2，6-二_仲丁基苯基酯非对映体的非对映体混合物，并分离相应的式II所示氨基甲酸(-)_2，6-二-仲丁基苯基酯非对映体来制备氨基甲酸酯起始物质。手性异氰酸酯可以是，例如手性1-芳基乙基异氰酸酯，如(R)-l-芳基乙基异氰酸酯，如(R)-(+)-l-苯基乙基异氰酸酯。所得产物是相应的l-芳基乙基氨基甲酸2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体的混合物。可利用层析，例如二氧化硅作为固定相，或通过结晶分离所需的非对映体。与利用其它手性酰化或磺化试剂，例如手性羧酸或手性磺酸相比，出乎意料地发现在上述方法中利用R-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯可异常好地分离2，6-二-仲丁基苯酚的立体异构体。本发明的其它实施方式提供了制备式(I)所示立体异构体或其盐的方法。盐如果化合物的酸性足够，可将式(I)所示化合物的盐用作分离或纯化式(I)所示化合物或其富集混合物的中间体。此外，将式(I)所示化合物作为药学上可接受的盐给予亦是合适的。药学上可接受的盐的例子包括采用本领域熟知的标准方法获得的盐，例如将酸性足够的式(I)所示化合物与提供生理学可接受的阳离子的合适碱反应。例如，可以获得碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。药物组合物本文公开的药物组合物包含本文公开的式(I)所示化合物与合适量的药学上可接受的载体，只要能提供适合给予患者的形式。可将式(I)所示化合物配制成药物组合物并给予患者，配制成适于所选给药途径，例如口服、胃肠外、静脉内、肌肉内、局部或皮下等的各种形式。因此，可将式(I)所示化合物与药学上可接受的载体，例如惰性稀释剂或可食用载体组合而全身性给予。这些组合物和制品可含有至少O.1%活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以不同，以给定单位剂型的重量计，所述百分比宜占所述剂型重量的约0.1%_约60%。这种治疗有用的组合物中活性化合物的含量应能获得有效剂量水平。本文所述的式(I)所示化合物通常配制成适于静脉内给药的药物组合物。式(I)所示化合物可相对不溶于水。因此，对于静脉内给药，通常利用一种或多种水不混溶的溶剂和一种或多种乳化剂或表面活性剂，在水性介质中配制式(I)所示化合物。各制剂可包含一种或多种额外的组分，例如稳定剂、张力调节剂、调节PH的碱或酸和增溶剂。这些制剂还可任选含有防腐剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或焦亚硫酸钠。美国专利号5，908，869、5，714，520、5，731，356和5，731，355描述了含有可与本文所述化合物联用的防腐剂，例如EDTA的有用水包油乳液。本文所述药物组合物可利用各种水不混溶性溶剂。水不混溶性溶剂可以是植物油，例如大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、葵花子油、花生油、蓖麻油或橄榄油。或者，水不混溶性溶剂可以是中等或长链脂肪酸的酯，例如单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，中等和长链脂肪酸组合的酯或化学修饰或制造的材料，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯(isopropylpalmirate)、甘油酯、聚烃氧基或氢化蓖麻油。水不混溶性溶剂还可以是海洋动物油，例如鳕鱼肝油或另一种源自鱼的油。其它合适的溶剂包括分馏的油，例如分馏的椰油或修饰的大豆油。水不混溶性溶剂可包括"结构化脂质(structuredlipid)"(参见，例如《脂质生物技术》(LipidBiotechnology)，T.M.Kuo和H.W.Gardner(编)，MD公司(MarcelDekker，Inc).纽约，纽约州)。许多结构化脂质可从例如丹麦哥本哈根的丹尼斯克公司(DaniscoA/S)和俄亥俄州奥斯特朗德的SJ脂质公司(S&JLipids,Ostrander，OH)等商业供应商处购得。本文所述的药物组合物还可含有乳化剂。合适的乳化剂包括合成的非离子型乳化剂，例如乙氧基化醚、乙氧基化酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物和磷脂。还可利用天然产生的磷脂，例如鸡蛋或大豆磷脂，和修饰或人工制造的磷脂或它们的混合物。在一些实施方式中，乳化剂是鸡蛋磷脂和大豆磷脂。卵黄磷脂包含磷脂酰胆碱、卵磷脂和磷脂酰乙醇胺。本文所述的药物制剂可包含含有约0.1%-约5%(w/w)的式(I)化合物、约5-约25%(w/w)水不混溶性溶剂和约40%-约90%(w/w)水的脂质乳液。优选制剂包含约0.5%_约2%(w/w)的式(I)所示化合物。在一个实施方式中，药物制剂包含约O.5%-约5%(w/w)的式(I)所示化合物和约0%_约50%(w/w)的水不混溶性溶剂。本文所述的药物制剂还可包含稳定剂。阴离子型稳定剂包括，例如磷脂酰乙醇胺，与聚乙二醇偶联(PEG-PE)和磷脂酰甘油，一具体例子是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristolphosphatidylgylcerol)(DMPG)。其它稳定剂包括但不限于油酸及其钠盐、胆酸和脱氧胆酸及它们各自的盐、阳离子脂质，例如硬脂酰胺和油酰胺及3l3-[N-(N'，N'-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)。可通过加入合适的张力调节剂而将本文所述的药物组合物制成与血液等渗。甘油是最常用的张力调节剂。其它张力调节剂包括木糖醇、甘露醇和山梨醇。通常将药物组合物配制成生理中性pH，一般为6.0-8.5的范围。可通过加入碱，例如NaOH或NaHC03，或在某些情况中加入酸，如HC1来调节pH。可用药学上安全的油-水乳液或其它类似的油-水乳液配制式(I)所示化合物，所述乳液包含植物油、磷脂乳化剂，通常是鸡蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，和张力调节剂，例如伊利诺斯州北芝加哥的阿伯特实验室(AbbottLaboratories,NorthChicago，IL)的Liposynn和Liposyn⑧III和瑞典乌普萨拉的FK公司(FreseniusKabiAB，Uppsala，Sweden)的lntralipid⑧。还可在甘油三酯中配制式(I)所示化合物，所述甘油三酯包括至少一种中等链长(Ce-Cj脂肪酸的酯。在一些实施方式中，所述甘油三酯是C8-Q。脂肪酸的酯。适合配制式(I)所示化合物的甘油三酯包括但不限于德国维滕的CC公司(CondeaChemieGmbH(Witten，Germany)的Miglyol⑧。例如，可用Miglyo1⑧810或812(辛酸(Q。)/癸酸(C8)甘油酯)配制式(I)所示化合物。此外，可将本文所述的式(I)所示化合物类似地配制成异丙酚药物组合物，例如美国专利号4，056，635、4，452，817和4，798，846所述的。用于本发明的其它合适的制剂可见，例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceuticalSciences)，费城，宾夕法尼州，第19版(1995)。治疗性/保护性给药和剂暈可将式(I)所示化合物和/或其药物组合物单独或与包含本文公开的化合物和/或其药物组合物的其它药剂组合给予。可给予或应用本文公开的化合物本身，或作为药物组合物给予或应用。具体的药物组合物依赖于技术人员熟知的所需给药模式。可通过静脉内推注注射、连续静脉内输注、口服片剂、口服胶囊、口服溶液、肌肉内注射、皮下注射、透皮吸收、含服吸收、鼻内吸收、吸入、舌下、脑内、阴道内、经直肠、局部(特别是给予耳朵、鼻子、眼睛或皮肤)或本领域技术人员已知的任何其它方便的方法将本文公开的化合物和/或其药物组合物给予个体。在一些实施方式中，通过包括口服缓释剂型在内的缓释剂型递送本文公开的化合物和/或其药物组合物。给药可以是全身性或局部的。已知各种递送系统(例如，包裹在脂质体中、微粒、微胶囊、胶囊、"患者控制的镇痛"药物递送系统等等)可用于递送本文公开的化合物和/或其药物组合物。可通过本领域已知的标准临床技术测定本文公开的化合物和/或其药物组合物的有效量。本文公开的化合物和/或其药物组合物的给予量当然取决于所治疗的对象、该对象的体重、该对象的年龄、该对象的状况、化合物的所需疗效、给药方式和开处方医师的判断等因素。例如，为产生全身麻醉，式(I)所示(R，R)或(_)立体异构体的剂量水平可以为约1-约10mg/kg。优选的诱导剂量为约1-约2.5mg/kg。优选的维持剂量为约1_约15mg/kg/小时。产生镇静作用的优选剂量为约0.3-约6mg/kg/小时。组合治疗在某些实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物可与至少一种其它治疗剂用于组合治疗。本文公开的化合物和/或其药物组合物及治疗剂可加和起作用，或者更优选起协同作用。在一些实施方式中，本文公开的化合物和/或其药物组合物可与另一治疗剂同时给予，所述另一治疗剂是例如其它镇静催眠剂(如，依托咪酯、硫喷妥钠、咪达唑仑、右美托咪定、氯胺酮)，麻醉剂(如，地氟烷、七氟烷、异氟烷、一氧化二氮)、镇痛剂(如，阿片类，如瑞芬太尼、吗啡、哌替啶、氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼或阿芬他尼、或非阿片类镇痛剂，如酮咯酸、加巴喷丁(g即即entin)、利多卡因或氯胺酮)、麻痹剂，例如罗库溴铵、顺_阿屈库铵、维库溴铵或泮库溴铵，止吐药(如，昂丹司琼、多拉司琼、氟哌利多)，心血管药剂(如，美托洛尔、普萘洛尔、艾司洛尔、可乐定、苯福林、麻黄碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、地尔硫卓、阿托品、甘罗溴铵、赖诺普禾U、硝化甘油、硝普钠、地高辛、米利酮)、类固醇类(如，地塞米松、氢化可的松(hydrocortosone)、甲基氢化泼尼松)、抗感染药剂(如，头孢唑啉、万古霉素)、利尿剂(如，呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯)、情绪调节药(如，氟西汀、阿立哌唑)或剌激剂，如尼古丁或野靛碱。例如，可将本文公开的化合物和/或其药物组合物与其它治疗剂一起给予。在其它实施方式中，可在给予其它治疗剂之前或之后给予本文公开的化合物和/或其药物组合物。IM本文所用的术语"前药"指可经体内代谢或转化从而提供式(I)所示化合物的化合物。前药通常包括为提供相应化合物而通过修饰式(I)所示化合物的酚基团来制备的化合物，所述相应化合物经体内代谢或转化能提供式(I)所示化合物。酚类化合物的前药以及它们的制备方法已有报道。例如，参见美国专利申请公布号20070015716、20060287525、20060205969、20060041011、20050239725和20050107385。以下公布的国际专利申请和公布的美国专利申请以及下列其它出版物描述了其它合适的前药基团WO2005023204;US2005107385;US2005004381;WO2004092187;W02004032971;US2006100163;W02006033911;W02004033424;US2005267169;W02003086413;US2002370213;W02003057153;US2001342755;US2002099013;W02002034237;US2004127397;W02002013810;W02000048572;US2006166903;W0200008033;US2001025035;W09958555;和US199875356;Krasowski，M.D."药物研究中的最新观点，，(CurrentOpinioninlnvestigationalDrugs)("汤普森禾斗学，，(ThompsonScientific))(2005)6(1)，90-98;Fechner，J.等，Anesthesiology,2004，101，3，626-639;AltomareC.等，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences;2003，20，1，17-26;Sagara，Y.等，JournalofNeurochemistry;1999;73，6，2524-2530禾口Trapani，G.等，InternationalJournalofPharmaceuticals,1998，175，2，195-204。如上所述，还发现与异丙酚相比，2，6-二-仲丁基苯酚的另两种异构体，式(I)所示(S，S)或(+)和(内消旋)异构体显示改善的血液动力学分布以及类似或改善的药理学活性。因此，本发明还提供用作麻醉剂的各种异构体，它们的对_氟衍生物和药学上可接受的盐、其前药及其药物组合物。可按照制备相应的(R，R)或(_)立体异构体的所述通用方法分别制备式(I)所示(S，S)或(+)和(内消旋)立体异构体、它们的盐和前药。例如，可通过手性相层析(chiralphasechromatography)将立体异构体与外消旋化合物分离，如本文实施例2所述。现已发11现优选通过以下方法制备2，6-二-仲丁基苯酚的(S，S)或(+)立体异构体，S卩，将相应2，6-二-仲丁基苯酚的外消旋混合物与酰卤(例如，芳酰卤，如苯甲酰氯)反应获得碳酸酯非对映体的混合物，水解碳酸酯残基后分离该混合物以获得式(I)所示需要的非对映体。下文实施例5a描述了这种方法的一个例子。对于(R，R)或(-)立体异构体，式(I)所示(S，S)或(+)和(内消旋)立体异构体可存在、配制并给予本文所述并举例的患者。对于(S，S)或(+)立体异构体，产生全身麻醉的剂量水平可以是约1-约12mg/kg。优选的诱导剂量为约1.2-约4mg/kg。优选的维持剂量为约1.5-约30mg/kg/小时。产生镇静作用的优选剂量为约0.5-约12mg/kg/小时。对于(内消旋)立体异构体，产生全身麻醉的剂量水平可以是约1-约10mg/kg。优选的诱导剂量为约1-约3mg/kg。优选的维持剂量为约l-约20mg/kg/小时。产生镇静作用的优选剂量为约0.3-约8mg/kg/小时。可利用本领域熟知的标准药理学模型测定本发明化合物产生镇静或催眠作用的能力。可利用本领域熟知的标准药理学模型测定本发明化合物的血液动力学分布。现在通过以下非限制性实施例说明本发明。实施例1.通过HPLC分离2，6-二-仲丁基苯酚的非对映氨基甲酸酯来分离式(I)所示化合物的立体异构体1lb.非对映富集的氨基甲酸酯NaOH/二嚷烷2.式(I)(_)_2，6-二-仲丁基苯酚的立体异构体合成R-(+)-l-苯基-乙基)-氨基甲酸2，6-二-仲丁基苯基酯(1):将2，6-二-仲丁基苯酚(2.06g，10mmo1)、R-(+)l-苯基乙基异氰酸酯(1.47g，lOmmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.06g，0.5mmo1)的混合物在10ml干燥吡啶中于IO(TC加热过夜。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯(75ml)和1MHC1水溶液(100ml)处理得到的残留物。用1MHC1水溶液(2xl00mL)、盐水(100ml)洗涤有机层两次，无水MgS04干燥。蒸发溶剂得到氨基甲酸酯(1)(3g，85%)。分离R-(+)-l-苯基-乙基)-氨基甲酸2，6-二-仲丁基苯基酯的非对映体(lb):用HPLC硅胶柱(250x41.5mm)、吸附剂Si_60A10mm进行HPLC分离。梯度己烷-乙酸乙酯0-10%，72分钟；流速50ml/分钟；用10ml己烷加载lg(l)。收集含氨基甲酸酯的所需异构体(lb)的组分并蒸发(0.18g，72%)。通过手性色谱分析光学纯度用CHIRALCELOD-H柱(4.6x250mm)以恒溶剂模式分析2，6-二-仲丁基苯酚，流动相_正己烷；流速_lml/分钟，20分钟；270nm检测。样品溶解于己烷。IO(TC将氨基甲酸酯在二噁烷1MNaOH水溶液的l:l混合物中初步水解成2，6-二-仲丁基苯酚，l-2分钟。用醚萃取2，6-二-仲丁基苯酚。蒸发醚层，将残留的油状物溶解于正己烷中。合成(-)-2，6-二-仲丁基苯酚(2):将R-(+)-l-苯基-乙基)-氨基甲酸(-)-2，6_二-仲丁基苯基酯(lb)(4.lg，11.6mmo1)溶解于100ml二噁烷1MNaOH水溶液的1:1混合物中。7(TC，搅拌反应混合物15分钟。减压除去挥发物质至约50-70ml体积。用1MHCl将pH调节至3-4。用醚(3x50ml)萃取苯酚，1MHC1、盐水洗涤，无水MgS04干燥。蒸发得到粗制黄色油状物(2.4g，约100%)。进行真空蒸馏(120-125°C/约5mm)(2.lg，89%)。旋光度a2'GD:-14.11°(c二2，戊烷)。实施例2:直接分离2，6_二-仲丁基苯酚的立体异构体通过手性HPLC分离2，6-二-仲丁基苯酚的立体异构体混合物。将2，6-二-仲丁基苯酚(lmg/ml，HPLC级正己烷)注射到手性HPLC柱(戴瑟尔公司(Daicel，Inc.)，CHIRALCELOD-H20x250mm，5um)上。室温下，用HPLC级正己烷作为流动相，采用恒溶剂梯度进行分离，流速为10ml/分钟。在270mm检测峰。2，6-二-仲丁基苯酚显示1:2:1比例的3个峰，对应于对映体1(所需的立体异构体)、(内消旋)_2，6-二-仲丁基苯酚和对映体2。将分离的对映体1(lmg/ml)HPLC级正己烷并注射到手性HPLC柱(戴瑟尔公司，CHIRALCELOD-H4.6x250mm，5um)上，室温下，用HPLC级正己烷作为流动相，采用恒溶剂梯度运行，流速为0.7ml/分钟。在270mm检测峰，显示异构体的保留时间为17.1分钟，纯度>%99。旋光度a2°D=-11.91°。按照与对映体1相同的分析方法，对映体2显示异构体的保留时间为19.6分钟，纯度>%95，(内消旋)-2，6-二-仲丁基苯酚显示异构体的保留时间为18.8分钟，纯度>%96。实施例3制剂以下说明了含有式(I)所示化合物的治疗用代表性剂型。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例4制剂以下说明了含<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>l"式(I)所示化合物的治疗用代表性剂型。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>成分批重量w/w%总计600.185100^MM^采用层析分离氨基甲酸酯非对映体来制备(R，R)-二-仲丁基苯酚a)(R)-(+)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酯[om]利用5毫升(ml或mL)甲苯，用旋转蒸发仪(55。C，48托)将二_仲丁基苯酚(购自AAK科学公司(Acros&AKScientific))(5克(g)，21.1毫摩尔(mmol))共沸干燥，然后装入配有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和氮气(N2)入口的100-ml三颈烧瓶。加入甲苯(10ml)和4-二甲基氨基妣啶(0.085g，0.7mmo1)。最后引入(R)_(+)_1_苯基乙基异氰酸酯(3.5g，3.65ml，23.63mmol)。9(TC，在N2下用加热套加热得到的清澈黄色混合物并在该温度下继续搅拌，同时借助高压液相(HPLC)监测反应进程。HPLC判断反应完成后(18-24小时)，用旋转蒸发仪(50-55t:/45-50托)浓縮反应混合物获得半固体(约9.4g)，将其溶解于热的2-丙醇(18ml)。将溶液回复至室温，加入纯(R)-(+)-l-苯基-乙基)-氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酯作为晶种，置于冰箱(4°C)中24-36小时以便发生缓慢结晶。用过滤漏斗冷过滤沉淀的黄色固体并干燥1-2小时。第一批产品重2.8g(37.5%产率)，通过HPLC分析发现纯度大于(>)95面积百分比(A%)。用旋转蒸发仪将母液浓縮至原始体积的约2/3(蒸馏掉4ml2-丙醇)，然后冷却至0-5°C，6_8小时。用过滤漏斗冷过滤第二批产品干燥得到额外的2.6g(34.9%产率)产品，HPLC发现纯度约88A%。b)(R，R，R)-l-苯基乙基氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酯给AgilentHPLC系统安装二极管阵列检测器，给0.46cmIDx25cm长10mmKR0MASIL硅胶柱加载714mg外消旋R-(+)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酉旨，所述酯溶解于10ml己烷/乙酸乙酯(98:2)从而获得71.4g/l加料溶液。25°C，用己烷/乙酸乙酯(98:2)以2ml/分钟洗脱样品。收集含有(R，R，R)-l-苯基乙基氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酯的部分，在<551:下减压蒸发。在最高加载量，收集的(R，R，R)-立体异构体的手性纯度为98.7%非对映过量(de)，总产率为53%。c)(R，R)-二-仲丁基苯酚向装有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和N2入口的100-ml三颈烧瓶中加入四氢呋喃(THF)(9ml)、(R，R，R)-1-苯基乙基氨基甲酸-2，6-二-仲丁基苯基酯(lg，2.8mmo1)和1.0M氢氧化钠(11.4ml，11.4mmo1)。55-6(TC，在N2下利用加热套加热得到的清澈混合物，该温度下继续搅拌，同时通过HPLC监测反应进程。HPLC判断反应完成后(6-8小时)，将反应混合物冷却至15t:，过滤除去沉淀的脲。用冷THF(5ml)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，用3.0M盐酸(HC1)(3.5ml)酸化至pH2_3。搅拌10分钟(min)后，加入醚(10ml)，然后剧烈搅拌该混合物15分钟，随后分层。用3.0MHC1(3ml)、盐水(5ml)洗涤有机层，硫酸镁(MgS04)干燥，过滤除去干燥剂，然后用旋转蒸发仪浓縮得到半固体黄色残留物，将该残留物与甲基叔丁基醚(MTBE)(3ml)搅拌15分钟，然后过滤。用MTBE(2ml)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，然后用旋转蒸发仪浓縮得到黄色油状的标题化合物(0.6g，100%粗产率)，HPLC发现其纯度大于93AX。发现111NMR(DMS0-d6)与结构一致。实施例5a.采用层析分离碳酸酯非对映体来制备(S，S)-二-仲丁基苯酚a)2，6-二-仲丁基苯酚苯甲酰基酯利用甲苯，用旋转蒸发仪(55t:，48托)干燥二-仲丁基苯酚(购自AAK科学公司)，然后装入配有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和氮气(N2)入口的100-毫升(ml或mL)三颈烧瓶。加入甲苯和4-二甲基氨基吡啶，然后加入苯甲酰氯。9(TC，在N2下利用加热套加热得到的混合物，该温度下继续搅拌，同时通过高效液相色谱(HPLC)监测反应进程。HPLC判断反应完成后，用旋转蒸发仪(50-55°C/45-50托)浓縮反应混合物得到半固体。b)(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚苯甲酰基酯给AgilentHPLC系统安装二极管阵列检测器，给0.46cmIDx25cm长10mmKR0MASIL硅胶柱加载2，6-二-仲丁基苯酚苯甲酰基酯，所述酯溶解于己烷/乙酸乙酯(98:2)从而获得加料溶液。25t:，用己烷/乙酸乙酯(98:2)洗脱样品。收集含有(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚苯甲酰基酯的部分，在<55t:下减压蒸发得到稀的油状物。c)(S，S)-二-仲丁基苯酚向装有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和N2入口的100-ml三颈烧瓶中加入四氢呋喃(THF)、(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚苯甲酰基酯和l.OM氢氧化钠。55_60"，在^下利用加热套加热得到的混合物，该温度下继续搅拌，同时通过HPLC监测反应进程。HPLC判断反应完成后，将反应混合物冷却至15t:，过滤除去沉淀的脲。用冷THF洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，用3.0M盐酸(HC1)酸化至pH2-3。搅拌10分钟后，加入醚，剧烈搅拌得到的混合物15分钟，随后分层。用3.0MHC1、盐水洗涤有机层，硫酸镁(MgS04)干燥，过滤除去干燥剂，然后用旋转蒸发仪浓縮得到残留物，将该残留物与甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌15分钟，然后过滤。用MTBE(2ml)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，然后用旋转蒸发仪浓縮得到标题化合物。生物测试在以下实施例所述测试中评估(R，R)-二-仲丁基苯酚相比于异丙酚的药理学分布。在这些实施例中，(R，R)-二_仲丁基苯酚称为化合物1。实施例6.大鼠海马脑切片试验采用大鼠海马脑切片电生理学试验检验和比较了化合物1与异丙酚增强g-氨基丁酸受体A亚型(GABAa受体)激动剂作用的能力。如实施例5所述制备的化合物1和异丙酚各检验了5个浓度0.1、1、3、10和30微摩尔(PM)。用盐水稀释各自用匿SO配制的100毫摩尔(mM)异丙酚和100mM化合物1的储备液从而得到各自的浓度；含有0.03%匿SO的30yM样品；含有最多0.1%匿SO的溶液对脑切片试验的影响最明显。采用类似于Casasola等，2002，Epil印syResearch47,257所述的方法测定EC50和EC20值，改进之处如下所述。如下所示制备大鼠海马切片用异氟烷麻醉雄性Wistar大鼠(100-125g)并去头处死，快速取出脑，收集、封闭并用电子显微镜科学公司的自动切片机(0TS-4000，ElectronMicroscopeSciences)切割成400微米(iim)横切片。将切片转移至温暖(33°C)的浸没组织记录室，该室以2.5-3ml/分钟灌注改进的人工脑脊液(120mM氯化钠，3.5mM氯化钾，2.5mM氯化Hl.3mM氯化镁，1.25mM磷酸钠，26mM碳酸钠，10mM葡萄糖，95%氧饱和，pH7.4)。海马切片在该记录室中平衡至少1小时。16如下所示进行电生理学检验给玻璃棒电极(顶圆直径1-2iim)注入3M氯化钠(NaCl)，将其置于海马切片的CAl锥体细胞层中。将罗德斯医学供应公司的25iiM同心双极剌激电极(SNE-IOO，RhodesMedicalSupply)置于CA1区域的辐射层中以剌激夏夫并行/接合途径(Schaffercollateral/commissuralpathway)。用加利福尼亚州桑尼维尔AMD公司(AxonInstruments,MolecularDevices,Sunnyvale,CA)的Axoprobe_lA记录CA1维体细胞的群体反应。利用阿克星仪器公司(AxonInstruments)的pCLAMP8.2获取数据，利用阿克星仪器公司的Clampfit作分析。剌激由GM仪器公司(GrassMedicalInstruments)的GrassSll剌激器的单方形波脉冲(0.3毫秒(msec)持续时间)构成，在整个实验期间每20秒递送。调整剌激强度以激发最高反应的80-90%。检测各剌激的群体反应的峰间幅度作为细胞兴奋性的标志。各自在EC20的蝇蕈醇(2iiM)存在下，从最低到最高浓度顺序灌注各海马切片的改进人工脑脊液配制的化合物1和异丙酚。化合物1或异丙酚施加后，各自检测4-7分钟中各浓度的作用，发现在该时间内的反应变化稳定。只有化合物1或异丙酚不足以抑制CA1群体尖峰幅度时(<90%抑制)，才施加化合物1或异丙酚后施加蝇蕈醇(10iiM)以验证制品的灵敏度。记录结束时施加GABAA受体通道拮抗剂木防己苦毒素(50iiM)以证实反应是由GABAA受体介导的。用微软公司的Clampfit和Excel获取并分析数据，报道为平均值和各数值。通过检测共同施加蝇蕈醇(EC20)和化合物1或异丙酚前(对照)和后的CA1群体尖峰的幅度获得群体效应的程度(％)(按照对照标准化差异并乘以100以获得效应百分比)。数据证明化合物1在大鼠海马脑切片中是GABAA受体激动剂作用的强增效剂，其EC50为2.5iiM。异丙酚的EC50为4.8yM。因此，在海马脑切片试验中化合物1的性质类似于异丙酚，完全增强GABAA受体的蝇蕈醇_介导反应。实施例7.靶标特异性研究检验并比较了化合物1和异丙酚与各种生物靶标相互作用的能力。由美国华盛顿州雷蒙德的克雷普公司(Cer印，Inc.，Redmond,WA，USA)在其"多样性分布图"中进行如实施例5所述制备的化合物1和异丙酚的药理学序型分析(pharmacologicalprofiling)，所述分布图是71种受体(59种肽、非肽或核受体；7种离子通道；5种胺转运蛋白)和16种酶的标准分布图。各自测试10i!M(治疗相关浓度)的化合物l和异丙酚。对于检验的71种受体和16种酶，结果表明化合物的性质类似物异丙酚。例如，在检测苦毒宁(木防己苦毒素的活性化合物)结合从大鼠大脑皮层分离的氯化物通道的试验中化合物1和异丙酚各自显示最大效应(抑制对照结合大于30%)。该g-氨基丁酸(GABA)配体门控离子通道是异丙酚作用的中心靶标。此外，化合物l和异丙酚各自显示只对测试的16种酶中的一种磷酸二酯键(PDE2)的对照结合抑制大于20%。未观察到对a2、NMDA、PCP、苯并二氮杂萆或阿片受体有明显作用。实施例8.注射痛-水相浓度注射痛是异丙酚给药的常见问题，据认为是由脂质乳剂水相中的异丙酚导致的(参见，例如KlementW等，1991，BrJAnaesth67,281)。几项研究报道了与DIPRIVAN的水相中异丙酚的含量相比，当异丙酚的水相浓度降低时注射疼痛显著降低(参见，例如DoenickeAW等，1996，AnesthAnalg82,472;UekiR等，2007，JAnesth21,325)。测定了化合物l在脂质乳液制剂的水相中的浓度(水相浓度)。该水相浓度与配制成相同制剂的异丙酚的浓度和美国特拉华州威尔明顿的AZ公司(AstraZeneca，Wilmington,DE，USA)的DIPRIVAN⑧的浓度相比较。按照实施例4配制百分之一(1%)的化合物1制剂，如实施例5所述制备化合物1。以相同方式配制1%异丙酚制剂。所用的DIPRIVAN(1X异丙酚可注射乳剂)购自AZ公司。采用TeagardenDL等，1988，PharmaceuticalResearch5，482所述的超滤方法测定化合物1和异丙酚的水相浓度。简言之，将1%化合物1制剂的4份0.4-ml样品，1%异丙酚制剂的4份0.4-ml样品和DIPRIVAN的2份0.4样品置于马萨诸塞州比尔里卡的米利波尔公司(Millipore，Billerica，MA)的Ultrafree-MC微量离心过滤器中，以5000rpm微量离心15分钟分离水相和脂相。按照化合物1和异丙酚的标准曲线，利用百里酚作为内标，通过液质联用(LC/MS/MS)定量测定化合物l和异丙酚在各自水相中的浓度(分析由爱达荷州莫斯科的AA公司(AlturasAnalyticsInc.，Moscow,ID)进行)。1%化合物1制剂中化合物1的水相浓度为O.38±0.02iig/mL。1%异丙酚制剂中异丙酚的水相浓度为6.28±0.41iig/mL。DIPRIVAN中异丙酚的水相浓度为4.1yg/mL。这些结果证明与相同制剂中的异丙酚相比，化合物1的水相浓度降低94%，与DIPRIVAN中的异丙酚相比，化合物1的水相浓度降低91%。[OH3]实施例9.药代动力学研究用家猪进行药代动力学(PK)研究来评估化合物1和药效学作用，并将这种作用与异丙酚比较。通过20-分钟静脉内(IV)输注，将如实施例5所述制备并按照实施例4配制的1%化合物制剂以0.380mg/kg/分钟(7.6mg/kg总剂量)给予6只猪，以0.456mg/kg/分钟(9.12mg/kg总剂量)给予1只猪。比较化合物1的血浆浓度与通过类似方案产生的历史异丙酚数据，在该方案中通过10-分钟静脉(IV)输注，以0.750mg/kg/分钟(7.5mg/kg总剂量)将1%异丙酚制剂(与化合物1相同的方式配制)给予5只猪。该项研究的数据表明化合物1在猪模型中表现出与异丙酚相似的药代动力学分布。3-区室模型最好地描述了化合物1和异丙酚数据。与异丙酚类似，化合物1的清除率超过估计的肝血流量。化合物l还显示在猪中的代谢途径类似于异丙酚在人中的l-位葡苷酸化而4-位经水解，然后葡糖醛酸苷与硫酸根偶联。用狗进行剂量_渐升研究显示化合物1和异丙酚的清除血浆浓度相似，表明在该物种中的清除率也相似。实施例10.大鼠中的麻醉作用在大鼠中研究了与异丙酚相比，静脉推注注射化合物1的麻醉剂量响应。利用有效的全身麻醉啮齿类模型(参见Hill-VenningC等，1996，Neuropharmacology35，1209;LingamaneniR等，2001，Anesthesiology94，1050)检测麻醉的发作和持续时间，通过翻正反射丧失(L0RR)和恢复时间(从翻正反射恢复到大鼠能正常抓住和爬上钢架及行走的时间间隔)显示。还检测了实现LORR的最低剂量和最大耐受剂量(MTD)。在给予下述剂量所需的时间内，通过静脉推注输注，将如实施例5所述制备并按照实施例4配制的1X化合物制剂或DIPRIVAN以2.5ml/分钟给予每剂量组6只雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。通过测定导致50%的大鼠丧失翻正反射所需剂量(HD50)和产生7分钟麻醉所需剂量(HD7分钟)来评估相对效力。化合物1的研究剂量范围是1.9、2.3、3.0、7.0、13.7、14.0和15.2mg/kg，DIPRIVAN的剂量范围是3.5、4.0、7.0和14.0mg/kg。结果表明静脉推注给予化合物1在大鼠中产生剂量依赖性麻醉持续时间。当给予以下剂量的各药物时，LORR在15秒内发作，化合物1的剂量是至少3.Omg/kg，异丙酚的剂量是至少7.Omg/kg。化合物1在1.9mg/kg时不产生LORR，但在测试的所有其它剂量均产生LORR。异丙酚以3.5mg/kg测试时，6只大鼠中有4只未产生LORR，但在测试的所有其它剂量均产生LORR。表1比较了化合物1和异丙酚的HD50、HD7分钟、MTD和治疗指数(TI;本文定义为MTD与HD7分钟之比)结果。给予14mg/kgDIPRIVAN时，一只大鼠死亡。给予15.2mg/kg化合物1时，两只大鼠死亡。除高剂量化合物1外(其也产生延长的L0RR)，恢复时间显示与剂量关系不大。表1.比较通过静脉推注给予大鼠的化合物1和异丙酚的HD50、HD7分钟、MTD和TI结果。异丙酚化合物1HD503.8mg/kg2.lmg/kgHD7分钟7.Omg/kg2.3mg/kgMTD<14mg/kg14mg/kgTI<26.1总之，与异丙酚相比，化合物l在低于异丙酚的剂量显示效力，还显示了较高的MTD和改善的TI。还在该测试中评估了按照实施例2制备的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚，测试剂量为2、3、4、5、6、28、35、42、49和56mg/kg。表la显示了该化合物的HD50、HD7分钟、MTD和TI结果。给予49mg/kg的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚时，6只大鼠中有l只死亡。表la.通过静脉推注给予大鼠的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚的HD50、HD7分钟、MTD禾口TI结果(s，s)HD504mg/kgHD7分钟5.2mg/kg19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在另一研究中，以相同剂量和制剂给予大鼠7mg/kg的克莱姆夫(crem即hor)配制的1%化合物l或异丙酚，(S，S)-2-6-二-仲丁基苯酚或或(内消旋)-2-6-二-仲丁基苯酚(按照实施例2制备)。结果如表lb所示。给予21mg/kg克莱姆夫配制的1%(内消旋)-2-6-二-仲丁基苯酚的6只大鼠中有1只死亡；然而，其余5只大鼠显示34分钟麻醉。表lb.比较通过静脉推注给予大鼠7mg/kg的化合物l、异丙酚、(S，S)-2-6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)-2-6-二-仲丁基苯酚的麻醉持续时间(睡眠时间)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>总之，(S，S)-2-6-二-仲丁基苯酚的效力类似于异丙酚。与异丙酚相比，(内消旋)-2，6-二-仲丁基苯酚的效力提高。与异丙酚相比，两种立体异构体均表现出改善的MTD和治疗指数。实施例11.小猎犬中的麻醉和血液动力学效应在狗中进行剂量-渐增研究以显示与异丙酚相比，静脉推注给予化合物1的麻醉和血液动力学效应。就静脉推注给予化合物1或异丙酚的麻醉和血液动力学效应的诱导、持续时间、深度和质量而言，该项研究的终点是剂量关系。利用如实施例5所述制备和按照实施例4配制的1%化合物1制剂以及相同方式配制的1%异丙酚制剂。用双光谱指数(BispectralIndex)(BIS)检测麻醉深度的脑电图(EEG)测量值，其是用于检测麻醉药物对脑的作用和追踪镇静或麻醉水平改变的几种系统之一。BIS是分析EEG的数据的数学算法，输出的是100(完全有意识)到O(等电位EEG)的单个数字。其它评估包括镇静评分、临床观察、血压、心电图(ECG)和氧饱和度。给小猎犬(雄性，2-4岁，8-10kg)植入血管通路端口(vascularaccessport)。进行植入手术之时，给犬剃头，标出放置EEG电极之处并注射BOTOX⑧(加利福尼亚州埃尔文的爱乐冈公司(Allergan，Inc.，Irvine,CA);肉毒杆菌毒素A型纯化的神经毒素复合物)在额部通过5次肌肉内(IM)注射给予每只犬总共40单位。预计这几次注射能抑制肌肉运动和BIS信号的肌电图(EMG)干扰。该项研究是交叉设计。各只犬以至少30分钟为间隔(或直至犬清醒)接受2-4次渐增静脉推注剂量(在60秒时间内注射)的化合物1或异丙酚，直至获得MTD。MTD定义为将平均动脉血压(MAP)降低50%或降低至小于50毫升荥柱(mmHg或mmHg)的剂量。所有动物接受补充的氧气，如果需要，呼吸暂停4分钟后接受通气支持。通过评估是否存在睫毛反射、对眉间轻扣或听觉剌激、捏足趾的反应和呼吸来测定麻醉深度。存在各迹象评分为l，不存在各迹象评分为O。因而能计算剂量间在30分钟期间多个时间点的累积镇静评分(5=清醒，0=呼吸暂停/深度麻醉)。通过记录诱导的平顺程度、定量测定肌肉专利和不随意运动是否存在来评估麻醉的质量。在各剂量的整个观察期，不随意运动的事件(例如，显现期间)评分为存在或不存在。依次采用对时间和剂量作用的多重比较作了布氏校正(Bonferronicorrection)的2-向AN0VA和t-检验分析BIS和血液动力学效应。A.麻醉作用表2显示了通过静脉推注给予的化合物1和异丙酚在非故意自发呼吸小猎犬中实现剂量相关麻醉(3.3-30mg/kg/剂量；每种剂量1-10犬)的能力。给予15mg/kg异丙酚的3只犬中的2只达到15mg/kg的MTD。因此只有1只犬给予30mg/kg异丙酚剂量。表2.静脉推注给予犬的化合物1和异丙酚的剂量_相关麻醉持续时间(睡眠时间)剂量异丙酚化合物15mg/kg13分钟24分钟10mg/kg28分钟43分钟15mg/kg43分钟77分钟30mg/kg69分钟105分钟数据还表明所有剂量的化合物1和异丙酚在1分钟内诱导麻醉。化合物1的麻醉持续时间(由睡眠时间检测)在所有剂量均长于异丙酚。累积镇静评分大致显示5mg/kg以上的异丙酚和化合物1的终点麻醉深度。给予10mg/kg化合物1或10mg/kg或15mg/kg异丙酚的犬的BIS值之间没有显著差异。化合物1在至少15mg/kg的剂量对BIS产生更大影响，但这些剂量非常高，可能在临床上不相关。化合物1的麻醉质量(诱导的平顺程度、定量测定肌肉张力、不所有运动是否存在)类似于异丙酚。该测试中还评估了按照实施例2制备的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚。表2a显示这些化合物的剂量相关麻醉持续时间(睡眠时间)。表2a.静脉推注给予犬后(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚的剂量相关麻醉持续时间(睡眠时间)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>数据还表明所有剂量的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚在l分钟内诱导麻醉。(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚的麻醉持续时间(由睡眠时间检测)类似于异丙酚，长于(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚。(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚的麻醉质量类似于异丙酚，但差于(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚。[血液动力学效应血压记录基线、1、2、4、8、15、20和30分钟的血液动力学数据，例如平均动脉压(MAP)。将化合物1分别以5、10、15和30mg/kg给予3、6、6和6只犬。将异丙酚分别以相同剂量给予3、5、5和1只犬。只有1只犬接受30mg/kg异丙酚，因为在两只犬中MTD标准达到15mg/kg。依次采用为多重比较作了布氏校正的2-向ANOVA和t-检验分析数据。数据比较表明异丙酚对MAP产生的影响明显高于化合物1。表3提供了将推注IM给予10、15或30mg/kg化合物1后4分钟偏离基线的平均动脉压百分比(MAP%)改变与相同剂量异丙酚产生的MAP^改变作比较的例子。表3.静脉推注给予犬化合物1或异丙酚后4分钟时偏离基线的剂量相关平均动脉压改变(检测为MAP^)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*由于2只犬达到15mg/kg异丙酚的MTD标准，故只对1只犬测试了30mg/kg异丙酚。该测试中还评估了按照实施例2制备的(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚。比较数据表明异丙酚对MAP产生的影响明显高于(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚或(内消旋)2，6-二-仲丁基苯酚。表3a提供了比较4分钟时偏离基线的MAPX改变的例子。表3a.静脉推注给予犬(S，S)-2，6-二-仲丁基苯酚和(内消旋)2，6_二-仲丁基苯酚后4分钟时偏离基线的剂量相关平均动脉压改变(检测为MAP%)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>[O188]实施例12.混血犬中的麻醉和血液动力学效应本项研究比较了给予化合物1或异丙酚的长期测量(chronicallyinstrumented)混血犬中总静脉内麻醉的作用。评估包括血液动力学性能参数，例如血压、心率和心输出量以及临床化学参数和EEG分析。在成年(至少9月龄；约20-40kg)混血犬中比较如实施例5所述制备并按照实施例4配制的1%化合物制剂和DIPRIVAN(1X异丙酚可注射乳剂)。通过静脉(IV)对7mg/kgDIPRIVAN诱导犬进行全身麻醉，犬作气管插管和机械通气。利用2.2%呼气末(end-tidal)七氟烷_氧气维持全身麻醉。在第五左肋间隙进行开胸术，将肝素填充的导管置于邻近胸降主动脉(加利福尼亚州奥克斯纳德古尔德公司(Gould，0xnard，CA)的P50压力传感器)和右侧及左侧心房以提供静脉(IV)入口。将超声过渡时间流量探头(ultrasonictransit-timeflowprobe)(T108，TransonicSystems,Ithaca，NY)置于胸升主动脉(ascendingthoracicaorta)附近。将加利福尼亚州圣迭戈TS技术公司(TritonSurgicalTechnologies,SanDiego，CA)的HDP-20-3.5型20kHz多普勒流量探头置于冠状动脉左前降支附近。将6个德克萨斯州休斯顿哈特利公司(Hartley,Houston,TX)的MHz超声微测距仪晶体植入下心内膜(subendocardium)。将加利福尼亚州帕萨迪纳的考宁堡仪器公司的高保真微压计(P7，KonigsbergInstruments,Pasadena,CA)插入左心室。将加利福尼亚州海尔兹堡体内公制系统公司的液压血管封闭器(hydraulicvascularoccluder，InVivoMetricSystems,Healdsburg，CA)置于胸腔段下腔静脉附近。仪器外置，分层闭合胸壁并排空气胸。实验前犬至少恢复7天并使之适应在恢复期间站在网兜(sling)中。犬禁食过夜。将有意识的犬置于网兜内，插入针状电极以记录LeadIIECG。安置头皮电极以3种双极记录构造(bipolarrecordingconfiguration)记录EEG(MP150，加利福尼亚州戈拉塔BS公司(BiopacSystems,Goleta，CA))，所述构造取样额部、颞、顶骨和枕骨区域。然后犬接受500ml静脉推注生理盐水，随后在实验期间以3ml/kg/小时(每只犬60-120ml/小时)的速度静脉(IV)输注生理盐水。让犬稳定30分钟。实验期间不断记录EEG。动脉血气和化学检测包括pH、p02、s02、pC02、tC02、碳酸盐、钾、钠和碱过量，利用血气和化学分析仪(ABL-505，辐射计，哥本哈根)在采血后立即检测。血液临床化学检测包括白蛋白、白蛋白/球蛋白比、碱性磷酸酶、ALT(SGPT)、AST(SG0T)、碳酸氢盐、直接胆红素、BUN、BUN/肌酸酐比、钙、氯化物、胆固醇、CK、肌酸酐、球蛋白、葡萄糖、磷、钾、钠、钠/钾比和总蛋白。稳定后，记录EEG、血液动力学ECG和血气的基线测量值。已知血液样品的PK和临床化学性质，产生压力容量环并记录数据。基线检测后，犬立即在l分钟期间接受4mg/kg(l只犬)或5mg/kg(6只犬)静脉推注剂量的化合物1或7mg/kg静脉推注剂量的异丙酚(7只犬)以诱导全身麻醉。诱导后，给犬作气管插管，在随后的药物输注和恢复期间用50%氧气_氮气作机械通气。接受化合物1推注的犬在推注剂量结束后4分钟开始以分步交叉方式给予化合物l，连续4次15-分钟静脉输注，速度为O.25、0.5、1.0和2.0mg/kg/分钟；相同的方案用于接受异丙酚推注的犬，除了以相同速度和时间输注异丙酚。连续监测MAP，在任何时间如果MAP降低到50mmHg以下或者如果心率增加到200跳/分钟以上，则终止给药。一只犬在1.Omg/kg/分钟化合物1输注期间结束时，其它两只犬在2.Omg/kg/分钟化合物1输注期间停止给药。每次15-分钟输注结束时，记录EEG、血液动力学、ECG和血气测量值，抽取血液样品作PK分析，产生压力容量环并记录数据。给药后，让犬恢复。当临床观察的主观解读表明从全身麻醉中充分恢复时，停止通气并作气管插管。标出气管插管的时间。最后输注结束后30分钟时，记录EEG、血液动力学、ECG和血气测量值，抽取血液样品作PK分析，产生压力容量环并记录数据。采用液相层析(LC)和串联质谱(MS/MS)(在阿特拉斯分析公司(AlturasAnalytics)进行)测定犬血浆中化合物1和异丙酚的浓度，估计5种代谢物(1种氧化的、3种葡糖醛酸苷偶联的和1种硫酸根偶联的)的浓度。结果表明动脉血气和临床化学数据稳定。EEG分析显示剂量_相关的镇静_催眠作用并且没有癫痫或前癫痫活性的证据。所有犬以相似速度从全身麻醉中恢复而无论它们是否给予了化合物1或异丙酚。检测血浆中1-位置和4-位置的化合物1和葡糖醛酸苷代谢物。血浆浓度与药物给予方案一致。在该模型中，在治疗相关剂量下，EEG结果显示与异丙酚相比，化合物1的麻醉强度效力更大。化合物1和异丙酚的MAP和心率之间没有统计学显著的差异。异丙酚治疗的犬中心输出量明显从基线降低；相反，化合物1-治疗的犬显示心输出量没有统计学显著的降低。实施例13.猪中的麻醉和血液动力学效应在麻醉通气的猪中比较化合物1和异丙酚的麻醉和血液动力学效应，所述猪静脉输注了如实施例5所述制备并根据实施例4配制的1%化合物1制剂或DIPRIVAN(1X异丙酚可注射乳剂)。评估包括采用BIS的麻醉深度EEG测量值、药代动力学、血压、ECG、心率、心输出量、体温和氧饱和度。对两种性别的商品化农场喂养的猪(平均重33.6kg)进行实验。用异氟烷诱导麻醉。从耳静脉获得血管内入口。给每只猪插管并作机械通气。利用安置在舌头上的连续脉冲量氧计(continuouspulseoximetry)监测组织氧合作用。利用检测氧、二氧化碳和强效吸入剂浓度的吸入/呼出气体分析仪监测通气。视需要调节通气装置以维持稳态。用异氟烷和输注双哌雄双酯(10mg/小时)实现连续水平的麻醉。整个研究期间监测ECG。经插管的左股动脉监测动脉血压。每5秒收集MAP、收縮动脉压和舒张动脉压及心率。用肺动脉导管插入颈内静脉以便通过热稀释法估计心输出量和血液温度。体温维持于37t:。在额-枕区域上利用粘合剂电极阵列(美国马萨诸塞州诺伍德的方面医学公司(AspectMedical,Norwood,MA，USA))进行EEG的仪器监测。实验设计包括30分钟稳定期，然后静脉输注化合物1(0.384mg/kg/分钟x20分钟)或异丙酚(0.750mg/kg/分钟xlO分钟)。每次输注后有180分钟的清除期。在输注前，输注化合物1或异丙酚期间每2分钟和在清除期以频繁间隔获取血液动力学测量值和用于药代动力学分析的血液样品。之前测定了化合物l和异丙酚的输注时间和速度以产生输注期间BIS的最大降低(<10)。在化合物1或异丙酚输注前、输注期间和输注后每小时基线检测用于测定pH、p02、pC02、葡萄糖、钾和乳酸盐(lactate)的动脉血液样品。采用不成对双截尾斯氏t检验(unpairedtwo-tailedStudentttest)比较多个时间点的各组的代谢和血液动力学参数。为说明多重比较并维持I型误差的概率低于0.05，小于0.025的P值认为是显著的。&麻醉作用静脉输注14.7±3.8分钟384iig/kg/分钟化合物1和9.4±1.9分钟750iig/kg/分钟异丙酚分别产生BIS的最大抑制(<10)。对EEG的作用可逆转并在60分钟内回复至基线。达到最大药效学作用(Emax)所需的化合物1的曲线下面积(AUC)明显小于异丙酚的(分别为51.5士15.5与108.7±24.3iig-分钟/mL)。总之，数据表明化合物1比异丙酚更强效。[血液动力学效应以一定间隔检测化合物1(0.384mg/kg/分钟，5只猪)和异丙酚(0.750mg/kg/分钟，6只猪)的静脉输注和清除期间的平均动脉压和心率。结果分别示于图1和2。图3比较了化合物1与异丙酚产生的心输出量。获取输注化合物1的猪的动脉血气样品，并分析血气和血清化学值；表4报道了平均值。表4.动脉血气和血清化学平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>ABEc指酸碱过量，校正的。基线MAP和HR值在化合物1和异丙酚之间没有差异。两种化合物均降低MAP，但异丙酚导致MAP降低(66±4)明显高于化合物1导致的(106±3)(p<0.001)。用异丙酚检测的最低HR(88士6bpm)明显低于用化合物1时检测的最低HR(129士6bpm)(p<0.5)。停止输注化合物1或异丙酚后MAP和HR均回复至基线。与异丙酚相比，化合物1导致的心输出量降低没有显著差别。表4表明所有的动脉血气或血清化学值均在正常限度范围内化合物1未产生任何显著的代谢改变，例如代谢性酸中毒或乳酸盐增加。实施例14.止吐活性用雪貂测试化合物1与异丙酚相比的止吐潜力。将在颈静脉中装有血管通路端口的重1.0-1.5kg的雄性谱系雪貂饲养在12/12-小时白昼/黑夜周期，温度受控的环境中，随意进食和饮水。在每一研究日，给药前1小时给予雪貂食物。给药后立即撤去食物和水。通过静脉(IV)输注给予雪貂如实施例5所述制备并按照实施例4配制的1%化合物1制剂或DIPRIVAN;参见，例如Wy皿RL等，1993，EurJPharmacol241，42(雪貂中的DIPRIVAN给药)(reDIPRIVANadministrationinferrets)。给予化合物1或DIPRIVAN后，将动物置于清洁、透明的笼子中(有盖)并且不使其受限制，由不知所给予具体治疗的观察者观察45分钟。雪貂呕吐的特征在于有节奏的腹部收縮伴有口腔排出来自胃肠道的固体或液体物质(即，呕吐)或伴有不包括吐出物质的运动(即，恶心)。当恶心和/或呕吐之间的间隔超过5秒，认为恶心和/或呕吐事件是不同的事件。如下所示，在每种药物6只雪貂中研究化合物1或异丙酚的催吐活性(pro-emeticactivity):通过吸入异氟烷麻醉雪貂。通过静脉输注15分钟(lmg/kg/分钟)给予化合物1或异丙酚。输注终止后，连续观察雪貂45分钟，计数呕吐和恶心的次数。如下所示，在每种药物6只雪貂中研究化合物1或异丙酚的止吐活性用异氟烷麻醉雪貂，通过15分钟的静脉输注给予化合物1或异丙酚。输注终止后，皮下给予0.5mg/kg硫酸吗啉，如上所述监测雪貂45分钟。另外6只雪貂只皮下给予0.5mg/kg硫酸吗啉。单用硫酸吗啉(0.5mg/kg)在雪貂中是催吐的，产生15次呕吐和157次恶心。单独或在有吗啉存在下给予时，化合物1不产生任何呕吐或恶心事件。接受异丙酚和硫酸吗啉的雪貂显示3次呕吐和47次恶心。因此，聚集物1和异丙酚均降低了有吗啉存在下的呕吐和恶心发生率。如同单独通过引用纳入一样，所有出版物、专利和专利文件均通过引用纳入本文。参考各种具体和优选的实施方式及技术描述了本发明。然而，应该知道可作出许多改变和改进而仍维持在本发明的构思和范围内。权利要求一种式(I)所示(-)-立体异构体或其盐或前药式中X是H或F。F2008800153921C00011.tif2.如权利要求l所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，X是H。5.—种药物组合物，它包含权利要求2-4中任一项所述所述的化合物和药学上可接受的载体。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物配制成用于静脉内给药。7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物配制成脂质乳剂。8.—种诱导或维持动物的全身麻醉的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中X是H或F。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，X是H。10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐，式中X是H。11.一种促进动物的镇静作用的方法，包括给予该动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中X是H或F。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，X是H。13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐，式中X是H。14.如权利要求2-4中任一项所述的化合物在医学治疗中的应用。15.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其可用于诱导或维持动物的全身麻醉。16.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其可用于促进动物的镇静作用。17.—种制备式(I)所示(_)立体异构体或其盐或前药的方法，包括水解式II所示氨基甲酸(-)-2，6-二-仲丁基苯基酯非对映体式中R1表示手性氨基，然后如果需要的话，形成游离酚或其盐(例如药学上可接受的盐)或前药。18.—种式II所示氨基甲酸(-)-2，6-二-仲丁基苯基酯非对映体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R1表示手性氨基。19.如权利要求18所述的非对映体，其特征在于，W表示(R)-l-芳基乙基氨基。全文摘要用作麻醉剂的式(I)所示(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药式中X是H或F。文档编号A61P25/20GK101715437SQ200880015392公开日2010年5月26日申请日期2008年5月8日优先权日2007年5月9日发明者T·E·詹金斯申请人:法莫科佛股份有限公司