作为gpr促效剂的苯基烷酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及苯基链烷酸的衍生物(结构式(I)的化合物)，其以同位素形式、立体异构物和互变异构物和它们二者任意的混合物、药物学上可接受之盐、药物学上可接受的溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。本发明还涉及到结构式(I)的化合物的制备方法，及药物组合物，其包含一个或更多的结构式(I)的化合物。所述化合物及药物组合物可用来作为GPR(G蛋白偶联受体)，特别是GPR40的促效剂，它们可以用来治疗经由GPR40介导的疾病或症状。本发明还涉及到一种用于治疗经由GPR40介导的疾病或症状的方法，包括给予对其需要的受试者一治疗有效量的结构式(I)的化合物。
【专利说明】作为GPR促效剂的苯基烷酸衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苯基烷酸衍生物（结构式（I)的化合物）、其制备过程、包含所述化合 物的药物组合物、其作为GPR(G蛋白耦合受体）促效剂，特别是作为GPR40促效剂的用途， 以及使用这些化合物用于治疗GPR40介导的疾病或症状的方法。
【背景技术】
[0002] 肥胖是全世界主要的健康问题。它是发展胰岛素抗性、第2型糖尿病、高血 压与心血管疾病（Circulation, 2003, 107:1448-1453)的风险因子。在美国，只有大 约三分之一的成人被认为是「正常」体重，且全世界越见增加地观察到类似的趋势 (Nature，2006, 444(14) :840-46)。肥胖典型地相关于游离脂肪酸（FFA)量上升并且被连结 到葡萄糖不耐症与第2型糖尿病（Cell Metab.，2005, 1 (4) :245-58)。
[0003] 根据一则报导，在2000年全世界的糖尿病患病率为1亿7千1百万名病患， 并且在2030年预期成长到3亿6千6百万名病患（仅美国就有三千万人）（Diabetes Care，2004, 27 (5) : 1047-53)。发病率由于肥胖的急剧上升而大量提高，特别是在西方社会。 第2型糖尿病占了所有糖尿病的90 - 95%。当胰岛素受体受到刺激时，活化了复杂的讯息 传递路径网络，但在遭受第2型糖尿病的病人中，那些细胞例如肌肉、脂肪与肝的受体变得 对胰岛素回应较少或具有抗性。此外，带有第2型糖尿病的病患典型地以减少葡萄糖刺激 的胰岛素分泌（GSIS)为特征（Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(2) :237-264)。
[0004] 代谢综合症，亦称为X综合征，为以包括胰岛素抗性、肥胖、高血压与血脂异常 (dyslipidaemia)的一群症状为特征。持久性肥胖使代谢过程失调，其包括胰岛素对葡萄 糖-脂质-游离脂肪酸代谢的作用以及严重地影响控制血糖、血压与脂质的过程。非常 确定的是带有肥胖与代谢综合征的人处于发生第2型糖尿病与心血管疾病的增加风险。 在过去数十年，发展中国家的肥胖与代谢综合征发病率显示快速的上升，并且已导致心血 管疾病增加的风险与随之而来的发病率与死亡率（JRAAS，2006, 7(1) :S12-S18 ;J. Clin. Endocrinol. Metab.，2008, 93(11):S9 - S30)。
[0005] 众所周知，胰岛素的产生对碳氢化合物与脂质代谢是关键，且胰岛素不平衡导致 例如第II型糖尿病的症状，其为如同上述讨论严重的代谢疾病。相对地近来G蛋白耦合受 体，特别是G蛋白耦合受体（GPR40)在调节胰岛素分泌的功能被确定，其已提供对碳水化合 物与脂质代谢的深刻了解。此已引出对于例如肥胖、糖尿病、心血管疾病与血脂异常的失调 治疗药剂之发展目标。
[0006] G蛋白耦合受体（GPCRs)组成由各种内源性配体例如激素、神经传递物质、胜 肽、蛋白质、类固醇以及脂肪酸（FA)与其他脂质活化的膜蛋白超家族（Diabetes Obes. Metab.，2009, 11 (4) : 1-18)。受损的GSIS为第2型糖尿病的明显特征，并且已知FFA主要 通过增强GSIS影响胰岛素从β -细胞的分泌。G蛋白耦合受体（GPCRs)例如GPR40,已知 其内源性配体为中型与长链游离脂肪酸者，在胰岛素释放中扮演了重要角色。
[0007] G蛋白耦合受体，GPR40,或者称作FFA受体1，为Ga q-耦合第1类GPCR以及感受 GPCR的脂肪酸之小家族成员。GPR40较佳地在β-细胞中表现并且通过中至长链FFA活 化，从而触发造成β-细胞株中[Ca2+]量增加的信号级联（Diabetes, 2008, 57:2280-87and Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22:1267 - 1270)〇
[0008] 在动物（小鼠）中进行的研究进一步地建立GPR40的损失保护小鼠免于肥胖引 发的高血糖、葡萄糖不耐症、高胰岛素血症、脂肪肝发展、肝糖输出与高三酸甘油脂血症 (Diabetes, 2008, 57:2280-87)。
[0009] G蛋白耦合受体GPR40在调节胰岛素分泌的功能与其在脂质代谢的角色的确认已 因此激发了对GPR40促效剂的兴趣，其被视为治疗剂发展的潜在目标，该治疗剂对治疗代谢 失调例如肥胖、第2型糖尿病、心血管疾病与高三酸甘油脂血症（hypertriglyceridemia) 可能是有用的。
[0010] 已知道并且已在各种出版物与专利中报导数个小分子GPR促效剂。PCT公开 申请号W02005086661A2揭露能够调节G蛋白耦合受体GPR40的化合物、包含该化合物 的组成物以及其用于控制体内胰岛素的量，并且用于例如第2型糖尿病、高血压、酮酸症 (ketoacidosis)、肥胖、葡萄糖不耐症与高胆固醇血症的症状与相关的与异常高或低血楽 脂蛋白、三酸甘油酯或葡萄糖量关联的失调之治疗方法。
[0011] PCT公开申请号W0200801931A1揭露作为胰岛素促分泌剂（secretagogues) 或用于糖尿病与相关疾病的预防或治疗之剂是有用的稠环化合物。PCT公开申请号 W02009111056A1与W02010045258A2揭露作为GPR40调节剂的螺环化合物、包含该化合物 的组成物以及其用于代谢失调特别是第2型糖尿病、肥胖以及相关失调的治疗或预防的方 法。PCT公开申请号W02010123016A1揭露羧酸化合物，其具有GPR40促效剂活性，并且作为 胰岛素分泌启动子以及作为糖尿病或临界糖尿病（葡萄糖耐受与空腹血糖异常）的预防剂 与治疗剂是有用的。PCT公开申请号W02012011125A1揭露具有调节GPR40活性的能力的化 合物，包含这些化合物的组成物以及其在相关于GPR40活性的失调，特别是代谢症状，例如 糖尿病、肥胖、高血糖、胰岛素抗性、高胆固醇血症与相关疾病治疗的用途。
[0012] 因此，鉴于例如GPR40的GPR在代谢失调的病理生理学的角色，目前存在着对可作 为GPR促效剂的安全与有效的化合物的持续的医疗需求。
【发明内容】
[0013] 在一方面，本发明涉及结构式（I)的化合物（如同本文所描述的），其以同位素形 式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、 前药、多晶型物（polymorph)、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物（isostere)。
[0014] 在本发明的另一方面，提供了结构式（I)的化合物的制备方法。
[0015] 在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的结构式（I)的化合物 或其药物学上可接受的盐类；以及至少一药物学上可接受的载体或赋形剂。
[0016] 在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量之结构式（I)的化 合物或其药物学上可接受的盐类；以及进一步具治疗活性的药剂以及至少一种药物学上可 接受之载体或赋形剂。
[0017] 在另一进一步的方面，本发明涉及一种在细胞中调节GPR40功能的方法。
[0018] 在又一方面，本发明提供结构式（I)的化合物，用于由GPR40介导的疾病或症状的 治疗或预防。
[0019] 在又一进一步方面，本发明提供由GPR40介导的疾病或症状的治疗或预防的方 法，其包含给予对其有需求的病患治疗有效量的结构式（I)的化合物或其药物学上可接受 的盐类。
[0020] 在再进一步的方面，本发明涉及结构式（I)的化合物或其药物学上可接受的盐类 在制造由GPR40介导的疾病或症状的治疗或预防的药剂的用途。
[0021] 在另一进一步方面，本发明涉及结构式（I)的化合物或其药物学上可接受的盐类 结合一进一步的具治疗活性的药剂在治疗或预防经由GPR40介导的疾病或症状的用途。
[0022] 从下列描述中，本发明的这些与其他目标与优点对本领域之技术人员将是明显 的。
【具体实施方式】
[0023] 本发明涉及结构式（I)的化合物：
[0024]
【权利要求】
1. 一种结构式（I)的化合物；
其中， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含选自〇、N或S中的一个或两个杂原子的饱和或部分未饱和的3 至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一个饱和或部分地未饱和的（C4-C 8)环烷基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁-(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、（C6-C1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6; Rx与Ry为独立地选自A-CH(R7) -X与R5 ;规定Rx与Ry中至少其中之一为A-CH(R7) -X ; R5为选自氢、（CrC6)烷基、卤素、卤素（CrC 6)烷基、羟基、-0(CrC6)烷基、（C6-C 1Q)芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-S (0) PR6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为选自0、NR8或S ; R8为选自氢、（Ci-Q)烷基、（c3-c8)环烷基、（c6-c 1(l)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-c(o) (CfQ)烷基、-c (0)0((^-(^6)烷基、-c(o)nh2*-s (0)PR6 ;其中R6为如同上述所定义； r9为选自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自（c3-c8)环烷基、（C6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳基、
R1Q、Rn、R12与R13为独立地选自氢或（Ci-Q)烷基；或R 1(l与Rn能够共同形成一个（c3-c8) 环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个（c 3-c8)环烷基环并且R1(l与Rn 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-〇(C「C6)烧基、-〇(C3_C8)环烧基、-〇(C「C 6)烧基-杂环基、-〇-杂环基、齒素（CfQ) 烷氧基、-(KCi-C；)烷基-s(o)pr 6、（c6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、-(ch2) snr15r16*-x(ch2)snr 15r16; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； Ρ为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， 沁_(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自 (CrC6)烷基、（C2-C8)烯基、（C 2-C8)炔基、卤素、卤素（CrC6)烷基、羟基、-0(C rC6)烷基、 (C3-C8)环烷基、（C 6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9与-0沁-(： 6)烷 基-s(0)pR6; -〇沁-(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自 (c「c6)烷基、（c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c 6)烷基-s(o)pr6、-s(o) pr6、-nr15r16%-(ch2) snr15r16; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独立地选自 (crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、卤素、卤素（crc6)烷基、羟基、-o(c rc6)烷基、卤 素（c「c6)烷氧基、（c3-c 8)环烷基、（c6-c1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o) R9 与-〇((：「(；）烷基-s(o)pr6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为独 立地选自（c「c6)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c 8)炔基、齒素、齒素（c「c6)烷基、羟基、-0(&-(；) 烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)环烷基、（c6-c1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝 基、-(CfCj；)烧基-OH、（CfCj；)烧基-〇-((^-(] 6)烧基、-C(0)R9 与-CKCfCj；)烧基-S(0)pR6 ; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基 团为独立地选自（crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、卤素、卤素（crc6)烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)环烷基、（c6-c1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺 基、氰基、硝基、-C (0) r9 与-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
2.根据权利要求1所述的结构式（la)的化合物；
其特征在于， 其中，HURpR^Aa、!!!与η为如同权利要求1所定义的；或其同位素形式，或 立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可接受之溶剂化物、前药、 多晶型物、Ν氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（CrC6)烷基； R2与R3共同形成包含独立地选自〇、N与S之一或两个杂原子的一个饱和的或部分地 未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁-(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R9 与-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; R5为选自氢、（C「C6)烷基、卤素、卤素（C「C6)烷基、羟基、-0(C「C 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为选自0、NR8或S ; r8 为选自氢、（crc6)烷基、-c(o) (crc6)烷基、-c(o)o(crc6)烷基、-c(o)nh 2*_s(o) p^6 ? r9为选自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自（C6-C1(l)芳基、杂芳基、
R1Q、Rn、R12与R13为独立地选自氢或（Ci-Q)烷基；或R 1(l与Rn能够共同形成一个（c3-c8) 环烷基环并且r12与r13为氢；或r12与r13能够共同形成一个（c 3-c8)环烷基环并且r12与r13 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-o(crc6)烷基、-o(c3-c8)环烷基、卤素（Ci-Q烷氧基、-o(c rc6)烷基-s(o) pr6、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-ο-杂环基、（c6-c 1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； S为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， 沁_(：6)烷基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自（(；-(；)烷基、卤 素、卤素（C「C6)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳基、 胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; -0沁-(：6)烷基为未被取代的或被一或更多基团取代，该基团为选自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一或更多基团所取代，该基团为选自（CfC6)烷基、卤 素、卤素（Q-C；)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、杂芳基、胺 基、氰基、硝基、-C (0) r9 或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选 自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCe)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(c rc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc 6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0)pR 6; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为 选自（Ci-Q)烷基、卤素、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Ci-Q)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、杂芳基、 杂环基、胺基、氰基、硝基、-c(0)r 9或-0沁-(：6)烷基-s(o)pr6 ; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分地未饱和的3至9元杂环基 环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q烷基、羟 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-C(0)R 与-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自：
R1Q、Rn、R12与R13为独立地选自氢或沁-(： 6)烷基；或R1(l与Rn能够共同形成一个（C3-C 8) 环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个（C 3-C8)环烷基环并且R12与R13 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-o(crc6)烷基、-o(c3-c8)环烷基、卤素（Ci-Q烷氧基、-o(c rc6)烷基-s(o) pr6、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-ο-杂环基、（c6-c 1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基与（CH2) t0H ; n为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（Q-Q)烷基、羟基、0(&-(；)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 6-C1Q)芳基、杂环基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -(KCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、（crc 6)烷基-s(o)pr6、-s(o)pr6、-nr 15r16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6)烷 基、卤素、卤素（crc6)烷基、羟基、o(crc6)烷基、卤素（c rc6)烷氧基、（c6-c1Q)芳基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、0(&-(；)烷基、卤素（c「c 6)烷氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、（c「c 6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基或0(C「C6) 烷基-s(o) pr6; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、0(&-(；)烷基、卤素（c「c 6)烷氧基、 (C6-C10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、c(o)r 9或o(c「c6)烷基-s(o)pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（CrC6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子之饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁-(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 与-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; R5为选自氢、（C「C6)烷基、卤素、卤素（C「C6)烷基、羟基、-0(C「C 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为
R10、Rn、R12 与 R13 代表（C「C6)烷基； R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（CrC6)烷基、羟基、-0(CrC6)烷基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R 9或-0(CrC6)烷 基-s(0)pR 6; -(KCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自羟基、卤素、 胺基、-(c「c6)烷基-S (0)PR6、-S (0)pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含一或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁-(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R9 与-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc6)烷基、o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自
R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、-0(&-(；) 烷基、卤素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷基、-0(&-(；)烷基-杂 环基、-0-杂环基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， 沁-(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（(：「(；）烷 基、卤素、卤素（CrC6)烷基、羟基、-0(CrC6)烷基、（C 6-C1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9 或-0(C「C6)烷基-S(0)pR6 ; -CKCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC6)烷 基、（c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、氰基、-((；-(；)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 杂环基为一 3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自 (CfCj 烧基、1?素、1?素 （CfCj 烧基、轻基、-CKCfCg)烧基、1?素 （CfCj 烧氧基、（C6_C10) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(crc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(c rc6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0) pR6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
7.根据权利要求1至4以及6中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（CrC6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁-(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc6)烷基、o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、-0(&-(；) 烷基、卤素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷基、-0(&-(；)烷基-杂 环基、-0-杂环基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（C「C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -cKCft;)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自（q-c;)烷基、 (c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C1-C6)烧基、轻基、-CKCfCe)烧基、齒素（C「C6)烧氧 基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、-(Ci-Q)烷基-OH、-(CfQ 烷基-(HCi-C；)烷基或-o(c「c6)烷 基-s(0)pR6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁_(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r 9 与-s(o)pr6 ; Ry 为 R5 ; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为（C6-C1(l)芳基或杂芳基； η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（C「C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -〇沁-(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（(：「(；） 烷基、（c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-S(0) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6)烷 基、卤素、卤素（Q-C；)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、杂芳基、胺基、氰基、 硝基、-C (0) r9 或-〇 (C「C6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选 自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCe)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、-(crc 6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc6)烷基或-o(c rc6)烷基-s(o)pr6; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为 选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、烧基、齒素（C「C6)烧氧基、胺 基、氰基、硝基、（c 6-c1Q)芳基、杂环基、-c(o)r9或-o(c「c6)烷基-s(o) pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁_(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、烷基、胺基、氰基、-C(0)R 9 或-S(0)pR6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X 为 nr8 ; r8为氢或（crc6)烷基； r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A 为选自
R10、Rn、R12与R13为独立地选自氢或（CfQ)烧基；或R 10与Rn會泛够共同形成一（C3-C8) 环烷基环并且R12与R13为氢；或，R12与R13能够共同形成一个（C 3-C8)环烷基环并且R12与 r13为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、卤素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷 基、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-〇-杂环基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（Q-Q)烷基、羟基、0(&-(；)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 6-C1Q)芳基、杂环基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、C (0) R9或0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -(KCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6)烷 基、卤素、卤素（Q-C；)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选 自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCe)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、氰基、硝基、-(c rc6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc 6)烷基或-o(crc6)烷 基-s(0)pR 6; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、烧基、齒素（C「C6)烧氧基、 (c 6-c10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
10.根据权利要求1至3以及9中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含一个或两个氧原子的饱和或一部分未饱和的3至9元杂环基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q烷基、羟 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r 9 与-s(o)pr6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X 为 nr8 ; r8为氢或（crc6)烷基； r9为选自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为
R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Q-C；)烷基、卤素、卤素（Q-C；)烷基、-0(&-(；) 烷基、卤素（c「c6)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷基、-0(&-(；)烷基-杂 环基、-0-杂环基、氰基、-s (0) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素（C「C6)烷基、羟基、胺基、氰基、硝基、-C(0)R9或-0(C「C6)烷基-S(0) pR6; -(KCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团取代，该基团为选自（Ci-Q)烷基、 (c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s(o) pr6、-s(o)pr6、-nr15r 16 或-(ch2)snr15r16; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选 自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCe)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、（C6_C1Q) 芳基、胺基、-(crc 6)烷基-OH、（crc6)烷基-o-(crc6)烷基或-o(c rc6)烷基-s(o)pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与馬共同形成，当杂原子为N时，包含一个或两个氮或硫原子的饱和或一部分地未饱 和的3至9元杂环基环，其能够被选自氢、（CrC6)烷基、-C(0)沁-(：6)烷基或 烷基的一个基团所取代。 R4在每一种情况下为独立地选自氢、沁_(：6)烷基、卤素、卤素（Q-Q烷基、羟 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; Ry 为 R5 ; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; r6为选自氢、（crc4)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为〇; r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自（C6-C1(l)芳基、杂芳基、
R1Q、Rn、R12与R13为独立地选自氢或沁-(： 6)烷基；或R1(l与Rn能够共同形成一个（C3-C 8) 环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个（C 3-C8)环烷基环并且R12与R13 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、卤素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷 基、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-〇-杂环基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 与-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; n为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素沁_(：6)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -0沁-(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（Ci-C；) 烷基、（c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-s(o) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6)烷 基、卤素、卤素（Q-C；)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为 选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCg)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-(c「c 6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基 或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6 ; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、烧基、齒素（C「C6)烧氧基、 (c 6-c10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
12.根据权利要求1或2中所述的化合物； 其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； r2与r3共同形成一个饱和或部分地未饱和的（c4-c8)环烷基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q烷基、羟 基、-(KCi-C；)烷基、胺基、氰基、-c(o)r9 与-s(o)pr6 ; Ry 为 R5; r5为选自氢、（c「c6)烷基、卤素、卤素（c「c6)烷基、羟基、-o(c「c 6)烷基、胺基、氰 基、-c(o)r9 或-s(o)pr6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为选自0、NR8或S ; r8 为选自氢、（crc6)烷基、-c(o) (crc6)烷基、-c(o)o(crc6)烷基、-c(o)nh 2*-s(o) p^6 ? r9为选自（crc4)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自（C6-C1(l)芳基、杂芳基、
R1Q、Rn、R12与R13为独立地选自氢或（Ci-Q)烷基；或R 1(l与Rn能够共同形成一个（c3-c8) 环烷基环并且r12与r13为氢；或r12与r13能够共同形成一个（c 3-c8)环烷基环并且r12与r13 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、卤素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷 基、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-〇-杂环基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 或-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基或_(CH2) t0H ; η为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 卤素、卤素沁_(：6)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、（C3-C8)环烷基、（C 6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-0 (CrC6)烷基-S (0) PR6 ; -CKCfC；)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC6)烷 基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(c「c6)烷基-s (0)PR6、-s (o)pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6)烷 基、卤素、卤素（Q-C；)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c6-c1(l)芳基、杂芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) r9或-〇 (crc6)烷基-S (0) PR6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为 选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、-CKCfCg)烧基、齒素（C「C 6)烧氧基、 (c6-c10)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9、-(c「c6)烷基-OH、（c「c6)烷基-o-(c「c6)烷基 或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6 ; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（C「C6)烧基、齒素、齒素（C「C6)烧基、轻基、烧基、齒素（C「C6)烧氧基、 (c 6-c10)芳基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9或-o(c「c 6)烷基-s(o)pr6; 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
13.根据权利要求1所述的结构式（lb)的化合物，
其特征在于， 札为氢或（crc6)烷基； R2与R3共同形成包含选自〇、N或S的一个或两个杂原子的一个饱和或部分未饱和的 3至9元杂环基环；或R2与R3共同形成一个饱和或部分地未饱和的（c4-c 8)环烷基环； R4在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q)烷基、卤素、卤素（Ci-Q烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、（c6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9 与-s(o)pr6; 艮为 a-ch(r7)-x 或 r5 ; r5为选自氢、（crc6)烷基、卤素、卤素（crc 6)烷基、羟基、-o(crc6)烷基、（c6-c 1Q)芳 基、胺基、氰基、硝基、-C (0) R9或-S (0) PR6 ; R6为选自氢、（CrQ)烷基或胺基； r7为氢或（crc6)烷基； X为选自0、NR8或S ; R8为选自氢、（Ci-Q)烷基、（c3-c8)环烷基、（c6-c 1(l)芳基、杂环基、杂芳基、氰基、-c(o) (CfQ)烷基、-c (0)0((^-(^6)烷基、-c(o)nh2*-s (0)PR6 ;其中R6为如同上述所定义； r9为选自（crc6)烷基、-o(crc 6)烷基、羟基或胺基； A为选自（c3-c8)环烷基、（C6-C1(l)芳基、杂环基、杂芳基、
R1(l、Rn、R12与R13为独立地选自氢与（C「C 6)烷基；或R1(l与Rn能够共同形成一个（c3-c 8) 环烷基环并且R12与R13为氢；或R12与R13能够共同形成一个（c 3-c8)环烷基环并且R1(l与Rn 为氢； R14在每一种情况下为独立地选自氢、（Ci-Q烷基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟 基、-0(&-(；)烷基、卤素（Ci-Q)烷氧基、-0(&-(；)烷基-s(o)pr6、-o(c 3-c8)环烷 基、-0沁-(：6)烷基-杂环基、-〇-杂环基、（c 6-c1Q)芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r9、-s(o) pr6、- (CH2) SNR15R16 或-X (CH2) SNR15R16 ; R15与R16为独立地选自氢、（C「C6)烷基与_(CH2) t0H ; n为从1至3的整数； m为从0至4的整数； P为从0至2的整数； q为从1至4的整数； r为从1至5的整数； s为从1至4的整数； t为从1至4的整数； *表示连接到CH(R7) -X的-CH的点； 其中， (CfC6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（&-(；)烷基、 (C2_C8)烯基、（C2-C8)炔基、卤素、卤素（C rC6)烷基、羟基、-0(CrC6)烷基、（C3-C 8)环烷基、 (c6-c10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6; -0沁-(：6)烷基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（Ci-C；) 烷基、（c3-c8)环烷基、杂环基、羟基、卤素、胺基、氰基、-(Ci-Q)烷基-s(o) pr6、-s(o) pr6、-nr15r16 或-(CH2) SNR15R16 ; (C6-C1(l)芳基为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选自（CfC 6) 烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、卤素、卤素（c rc6)烷基、羟基、-o(crc6)烷基、卤素 (c「c 6)烷氧基、（c3-c8)环烷基、（c6-c10)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o)r 9 或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6 ; 杂环基为一个3至9元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团为选 自（Ci-Q)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8)炔基、卤素、卤素（Ci-Q)烷基、羟基、-0(&-(；)烷基、 卤素（Ci-C；)烷氧基、（c 3-c8)环烷基、（c6-c1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝基、-c(o) '-(CfCj；)烧基-OH、（CfCj；)烧基-?-(CfCj；)烧基或-CKCfCj；)烧基-S(0) pR6 ; 杂芳基为一个3至10元环，其为未被取代的或被一个或更多的基团所取代，该基团 为选自（crc6)烷基、（c2-c8)烯基、（c 2-c8)炔基、齒素、齒素（c「c6)烷基、羟基、-0沁-(：6) 烷基、卤素（Q-C；)烷氧基、（c 3-c8)环烷基、（c6-c1(l)芳基、杂环基、杂芳基、胺基、氰基、硝 基、-c(o)r 9或-o(c「c6)烷基-s(o)pr6 ;其中1?6、1?9与？为如同上述所定义； 卤素为选自氯、溴、碘或氟； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受之盐类、药物学上可 接受之溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，该化合物为： 乙基2-(3-(4-((4'_ (二氟甲基）联苯-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(二氟甲基）联苯_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -联苯]_3_基甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4_([1，Γ -联苯]_3_基甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2_(3_(4_((2' -氰基-[1，Γ -联苯]_4_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基） 乙酸酯； 2_(3_(4_((2' -氰基-[1，Γ -联苯]_4_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -联苯]_4_基甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-([1，Γ -联苯]_4_基甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧 基） 苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4_([1，Γ -联苯]_3_基甲氧基）_3_氟苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ([1，Γ -联苯]_3_基甲氧基）_3_氟苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-([1，Γ -联苯]_4_基甲氧基）_3_氟苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ([1，Γ -联苯]_4_基甲氧基）_3_氟苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）-3-氟苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-(3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ-联苯]-3-基）甲氧 基）_3_氟苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_四氢萘-2-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸；乙基2- (3- (3-氟-4- ((5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基）甲氧 基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2_ (3- (3-氟-4- ((5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基）甲氧基） 苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4-甲氧基_3_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- (4-甲氧基-3-(三氟甲基）苄氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2-甲基_5_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- (2-甲基-5-(三氟甲基）苄氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2-甲氧基_5_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- (2-甲氧基-5-(三氟甲基）苄氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4-甲基_3_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2-(3-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基）苄基）氧代）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-甲氧基-4-(三氟甲基）苄基）氧代）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (3-氟_4_ (二氟甲基）节氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-氟_4_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((3-氟_5_(二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((3-氟_5_ (二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((3-氟_4_(二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((3-氟_4_ (二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2-氟_3_(二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((2-氟_3_ (二氟甲基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-羟基-2'，6'-二甲基-[1，1'-联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环 氧丙烷-3-基）乙酸酯； 乙基2-(3-(4-((2'，6' -二甲基-4' -((四氢呋喃-3-基）甲氧基）-[1，Γ -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基）甲氧基联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'，6'_二甲基_4'_((四氢-2H-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1'-联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基 _4'_((四氢-2H-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1'_ 联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((1，1-二氧基四氢-2H-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'，6' -二甲基-4' -((四氢呋喃-2-基）甲氧基）-[1，Γ -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_ 二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基）甲氧基联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； (R)-乙基2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基）甲氧基）-[1，1'_联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； (R)-2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基）甲氧基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - ((3-甲基环氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，Γ -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，Γ-联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2_ (3_ (4_ ((4' - ((1，1_二氧基四氧硫基苯_3_基）甲氧基）_2'，6' -二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4' -((1，1-二氧基四氢硫基苯-3-基）甲氧基）-2'，6'-二甲基- [1，Γ -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((3-(羟甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氢-2Η-硫基哌喃-4-基）氧代）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - ((1，1-二氧基四氢-2Η-硫基哌喃-4-基）氧代）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'_(环戊氧基）-2'，6'_二甲基_[1，1'_联苯]-3-基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'_(环戊氧基）-2'，6'_二甲基联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环 氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯-4'-羟基-[1，1'_联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 乙基2- (3- (4- ((2' -氯-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧基） 苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'-氯-4'-(3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1'-联苯]-3-基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，1'-联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_氯-4'-((3-甲基环氧丙烷-3-基）甲氧基联苯]-3-基）甲 氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯_4'-((3-(羟甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'-氯-4'-((3-(羟甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基）-[1，1'-联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氢硫基苯_3_基）甲氧基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氢硫基苯-3-基）甲氧基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2'_氯_4'_((1，1-二氧基四氢-2Η-硫基哌喃-4-基）甲氧 基）_[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2' -氯-4' - ((1，1-二氧基四氢-2Η-硫基哌喃-4-基）甲氧基）-[1，Γ -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2' -氯-4' -((四氢-2Η-哌喃-4-基）甲氧基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_ 氯 _4'_((四氢-2Η-哌喃-4-基）甲氧基联苯]-3-基）甲 氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3_(4_((4' -轻基-[1，1' -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基） 乙酸酯； 乙基2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基）-[1，1'-联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-(环丁基甲氧基联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烧-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2' -甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧 基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'_甲基_4'-(3-(甲磺酰基）丙氧基联苯]-3-基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3'，5' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3'，5' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧 基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3' -甲氧基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲 氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3' -甲氧基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧基） 苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' -(甲基硫基）- [1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(甲基硫基）-[1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基） 乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - (丁基硫基）- [1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (丁基硫基）-[1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基） 乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-3' -(三氟甲基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-3' -(三氟甲基）-[1，1' -联苯]-3-基）甲氧 基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4' -(异丙基硫基）-[1，1' -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(异丙基硫基）-[1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基） 乙酸； 乙基2-(3-(4-((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基）甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((5-甲基-2-苯基恶唑-4-基）甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸酯； 乙基2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）-1-(甲磺酰基）吖丁啶-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲磺酰基）丙氧基联苯]-3-基）甲氧 基）苯基）-1-(甲磺酰基）吖丁啶-3-基）乙酸； 乙基2- (1-乙酰基-3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' - (3-(甲磺酰基）丙氧基）-[1，1' -联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸酯； 2-(1-乙酰基-3-(4-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲磺酰基）丙氧基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）吖丁啶-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(3-氟-4-((4'_(三氟甲基联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧 丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(3-氟-4-((4'_(三氟甲基联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙 烧-3-基）乙酸；乙基2-(3-(4-((4-氟_3_(二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙 烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4-氟_3_ (二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3-氟节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((3-氟节基）氧代）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((2-氟_5_(二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸 醋； 2- (3- (4- ((2-氟_5_ (二氟甲氧基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (5-甲氧基批陡_3_基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((3- (5-甲氧基批陡_3_基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (2-吗啉基啼陡_5_基）节基）氧代）苯基）环氧丙烧_3_基）乙 酸酯； 2- (3- (4- ((3- (2-吗啉基嘧啶-5-基）苄基）氧代）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((3- (6- (3-(甲磺酰基）丙氧基）吡啶-3-基）苄基）氧代）苯基）环 氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((3-(6-(3-(甲磺酰基）丙氧基）吡啶-3-基）苄基）氧代）苯基）环氧丙 烧-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- ((4' -(异戊氧基）-2'，6' -二甲基-[1，1' -联苯]-3-基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' -(异戊氧基）-2'，6' -二甲基-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环 氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基 2-(3_(4_((4' - ((1,3-二氟丙-2-基）氧代）_2'，6'_ 二甲基联 苯]-3-基）甲氧基）苯基）环氧丙烧_3_基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((1，3_ 二氟丙-2-基）氧代）-2'，6'_ 二甲基 联苯]-3-基） 甲氧基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3_(4_((2'，6' -二甲基-4' -(新戊氧基）-[1，Γ -联苯]_3_基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((2'，6' -二甲基-4' -(新戊氧基）-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧基）苯基）环 氧丙烧_3_基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4' -(2-甲氧基乙氧基）-2'，6' -二甲基-[1，Γ -联苯]-3-基）甲氧 基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸酯； 2- (3- (4- ((4' - (2-甲氧基乙氧基）-2'，6' -二甲基-[1，1' -联苯]-3-基）甲氧基）苯 基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 乙基2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _联苯）]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-((4'-((3-(甲氧基甲基）环氧丙烷-3-基）甲氧基）-2'，6'_二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲氧基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸； 乙基2- (3- (4- (((4' - ((1，1-二氧基四氢硫基苯-3-基）甲氧基）-2'，6' -二甲 基-[1，1' _联苯]_3_基）甲基）胺基）苯基）环氧丙烧-3-基）乙酸酯； 2-(3-(4-(((4' -((1，1-二氧基四氢硫基苯_3_基）甲氧基）-2'，6'-二甲基-[1，Γ-联 苯）]_3_基）甲基）胺基）苯基）环氧丙烷-3-基）乙酸； 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可 接受的溶剂化物、前药、多晶型物、N氧化物、S氧化物或羧酸等效物。
15. -种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物， 或其同位素形式或立体异构物或互变异构物或药物学上可接受的盐类或药物学上可接受 的溶剂化物，以及药物学上可接受的赋形剂。
16. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药物学上可接受的盐类或溶剂 化物或多晶型物，用来作为GPR40 (G蛋白耦合受体-40)促效剂。
17. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其同位素形式，或立体异构物， 或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可接受的溶剂化物，用来治疗经由GPR40 介导的疾病或症状。
18. 根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为 选自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高 血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、代谢综合征、X综合征、心 血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、多囊性卵巢综合征、酮酸症、血栓形成性病变、肾病变、 糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、脂肪肝发展、皮肤病、消化不良、低血糖、 癌症、水肿或胰脏β细胞退化。
19. 根据权利要求17或18所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或 症状为选自：糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、高胆固醇血症、高三酸甘油 脂血症、异常血脂症、高脂蛋白血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、糖尿病神经病变、糖尿 病性视网膜病、代谢综合征、X综合征、高血压或胰脏β细胞退化。
20. 根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，其特征在于，所述经由GPR40介导 的疾病或症状为选自糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖、葡萄糖不耐症、代谢综合征、X综合 征或胰脏β细胞退化。
21. 根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其特征在于，该糖尿病为第2型糖 尿病。
22. -种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物， 或其同位素形式，或立体异构物，或互变异构物或药物学上可接受的盐类、药物学上可接受 的溶剂化物，以及至少一具进一步治疗活性的药剂，连同药物学上可接受的载体。
23. -种用于治疗经由GPR40介导的疾病或症状的方法，包括给予对其需要的受试者 一治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构物或互变异构 物或药物学上可接受之盐类或药物学上可接受的溶剂化物。
24. 根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述经由GPR40介导的疾病或症状为选 自：糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖不耐症、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血 压、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、异常血脂症、代谢综合征、X综合征、心血 管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、多囊性卵巢综合征、酮酸症、血栓形成性病变、肾病变、糖 尿病神经病变、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、脂肪肝发展、皮肤病、消化不良、低血糖、癌 症、水肿或胰脏β细胞退化。
25. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构物或互变异构物或药物 学上可接受的盐类在制造治疗经由GPR40介导的疾病或症状的药剂上的用途。
【文档编号】C07D335/02GK104144920SQ201380011377
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2012年2月28日
【发明者】S·库马, R·沙玛, V·A·马哈詹, S·P·沙瓦尔戈维 申请人:皮拉马尔企业有限公司