哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法的制作方法

专利名称：哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法的制作方法
技术领域：
本发明是有关通式(I)哌嗪衍生物
其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐，特别是其和无机或有机酸或碱所形成的生理可耐受的盐，它具有有用的药学性质，优选为聚集-抑制作用；以及有关含该化合物的药物，其用途及其制备方法。
上述通式I中，Ra为3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亚甲亚氨基或4-六亚甲亚氨基，上述亚烷亚氨基环中的氢原子在各情况中可被C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所替代，其中在各情况下的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基，N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，乙烯基或乙炔基等，或若上述取代基不是在邻接氮原子的α-碳原子上时，则可被下列取代基取代羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，或二(C1-3-烷基)氨基，或可被能在活体内(invivo)分解掉的取代基所替代。
Rb和Rc，可相同或不同，为氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1- 5-烷基，或Rb和Rc与两者之间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，其中，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一个或两个亚甲基于各情况中可另外被羰基替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-SO2-A2-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-NR1-A2-CO-，-CO-A2-NR1-CO-，-CO-A2-O-，或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，必要时它可被C1-5-烷基，环己基-C1-3-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，或另外，若它不是在氮原子的α-位置上时，则可被R1O取代，且A2为正-C1-4-亚烷基，必要时，它可被C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，Y2为亚苯基，亚环己基或亚吡啶基，3-亚哌啶基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中在各情况下邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，这里，4-亚哌啶基另外可在4-位置上被R1O基取代，但其限制条件为在和Y1或Y3的键合不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为1，4-酮基亚哌嗪基，其中在相对于羰基的α-位置上可被C1 -5烷基取代，该烷基必要时可另外被R1O任意取代的苯基，或被C1-3-烷氧羰基或羧基取代；或为-NR1-B-或-O-B-基，其中，它和Y1基的键合是经-NR1-基的氮原子或-O-B-基的氧原子进行的，其中R1是上文中所定义的B为亚苯基，亚环己基，亚哌啶基或亚吡啶基，其中，亚哌啶基与-NR1-基或与氧原子的键合在各情况下是经由3-或4-位置进行的且其中邻接氮原子的亚甲基另外可被羰基所替代，Y3为-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-者，其中R1和A2皆如上文中所定义者，A3为正-C1-3-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基取代且R2为氢原子，C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基，芳基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺酰基，芳基-C1-3-烷基磺酰基或芳磺酰基，或甲酰基，必要时可被C1-4-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基取代，且-A2-CO-基与Y2基的键合是经A2基进行的，-NR2-A3-CO
-基与Y2基的键合是经-NR2基进行的而-O-A3-CO-基与Y2基的键合是经氧原子进行的，但，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不与Y2基的氮原子连结，E为羟基；具1至6个碳原子的烷氧基；苯烷氧基，其中的烷氧基部分可含1至3个碳原子；具有3至9个碳原子的环烷氧基，其中具有5至8个碳原子的环烷基部分可另外被一或两个具有各为1至3个碳原子的烷基取代；具有5至8个碳原子的环烷氧基，其中在环烷基部分中的3-或4-位上的亚甲基是被氧原子或亚氨基所替代，该亚氨基可按情况被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等所取代，其中各情况中的烷基和烷氧基或含有1至3个碳原子，或必要时可被具2至6个碳原子的烷酰基取代，且该环烷基部分可另外被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；环链烯氧基，其中的环烯基部分可含4至7个碳原子；链烯氧基，苯烯氧基，炔氧基或苯炔氧基，但其限制条件为接到氧原子的化学键不是从具有双键或三键的碳原子开始，且其中的烯基和炔基部分各含3至5个碳原子；环烷基烷氧基，其中的环烷基部分可含3至8个碳原子且其烷氧基部分可含1至3个碳原子；具有总计8至10个碳原子的双环烷氧基，在双环基部分可另外被一或两个各含1至3个碳原子的烷基取代；1，3-二氢-3-氧基-1-异苯并呋喃氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基；其中R3为氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基或苯基，R4为氢原子或C1-6-烷基，且R5为C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-环烷基或C5-7-环烷氧基，或E为天然产生的氨基酸或其酯的α-氨基。
于上述各基的定义中所提及的“芳基”，“苯基”或“亚苯基”等可理解为，特别是，在必要时被一，二或三个选自下列的取代基所取代的苯基或亚苯基氟，氯，溴或碘原子，烷基，三氟甲基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，羟羰烷氧基，烷氧羰烷氧基，氨羰基，烷氨羰基或二烷氨羰基等，其中的取代基可相同或不同，且上述烷基和烷氧基部分各含1至3个碳原子，“天然产生的α-氨基酸的酯”是指其C1-6-烷基，C2-6-烯基，C5 -7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等的酯，例如，甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，叔丁酯，烯丙酯，苯酯或苄酯等，且“可在活体内(in vivo)分解掉的基”是指共具有1至6个碳原子的烷酰基，或苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，苄氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基。
较佳的上述通式I化合物具下列定义，其中Ra为3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亚甲亚氨基或4-六亚甲亚氨基，上述亚烷亚氨基环中的氢原子于各情况中可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，其中于各例中的烷基部分可被下列取代基所取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)氨基羰基，或者若上述取代基不是在邻接氮原子的α-碳原子上时，则可被下列取代基取代羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1 3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能在活体内(in vivo)被分解掉的取代基替代，例如，C1-4-烷氧羰基或苄氧羰基，Rb和Rc，可相同或不同，为氢原子或C1-3-烷基，或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc和其间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，其中，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一或两个亚甲基在各情况下可另外被羰基所替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-3-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，按情况可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基所取代，或另外，若它不是在相对于氮原子的α-位置上时，则可被R1O取代，其中的苯基可被羟基，C1-3-烷氧基或苄氧基等取代且A2为正-C1-4-亚烷基，按情况可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基等取代，Y2为亚苯基，亚环己基或亚吡啶基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中于各基中邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，其中，4-亚哌啶基另外可在4-位置上被R1O取代，但其限制条件为在与Y1或Y3的键合中不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为-NR1-B-基，其中，与Y1基的键合是经-NR1-基的氮原子所进行，其中R1是上文中所定义的且B为亚苯基，亚环己基，亚哌啶基或亚吡啶基，其中，亚哌啶基与-NR1-基的键合于各例中都是经4-位置进行的且其中邻接氮原子的亚甲基另外可被羰基所替代，Y3为-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2皆如上文中所定义者，A3为正-C1-3-亚烷基，按情况可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基等取代，且R2为氢原子，C1-5-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺酰基，芳基-C1-3-烷基磺酰基或苯磺酰基，或甲酰基，按情况它可被C1-4-烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等取代，且-A2-CO-基与Y2基的键合是经A2基进行的，-NR2-A3-CO-基与Y2基的键合是经-NR2基进行的而-O-A3-CO-基与Y2基的键合是经氧原子进行的，但，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不与Y2基的氮原子连结，且E为羟基或C1-6-烷氧基，苯基-C1-3烷氧基或C5-7-环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中，R3为氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基或苯基，R4为氢原子或C1-6-烷基，且R5为C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-环烷基或C5-7-环烷氧基，或E为天然产生的氨基酸及其C1-6-烷基酯和苄基酯的α-氨基，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐。
特别优选的上述通式I化合物具有下列定义Ra为3-吡咯烷基或4-哌啶基，其中，上述亚烷亚氨基环中的氢原子于各情况中可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基，或被能在活体内分解掉的取代基所替代，例如C1-4-烷氧羰基或苄氧羰基，
Rb和Rc，可相同或不同，是氢原子或C1-3-烷基，或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc与其间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，其中，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一或两个亚甲基于各情况下可另外被羰基替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-2-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，按情况可被C1-5-烷基或苯基-C1-2-烷基取代，或若其不是在相对于氮原子的α-位置上时，则可被R1O取代，其中，苯基可被羟基或甲氧基取代，且A2为正C1-3-亚烷基，Y2为1，4-亚环己基或1，4-亚苯基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中于各情况下邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，4-亚哌啶基，其可在4-位置上被R1O取代，但其限制条件为在与Y1或Y3的键合中不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为-NR1-B-基，其中，与Y1基的键合是经-NR1-基的氮原子所进行的，其中R1为上文所定义且B为1，3-亚苯基，1，4-亚苯基，1，4-亚环己基或4-亚哌啶基，这里，亚哌啶基与-NR1-基的键合在各情况下是经4-位置进行的，Y3为-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-等基，其中R1和A2如上面所定义，A3为正-C1-3-亚烷基，按情况可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-2-烷基等所取代且R2为氢原子，C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-3-链烷酰基，C1-5-烷基磺酰基或苯磺酰基，且-A2-CO-基与Y2基的键合是经A2基进行的，-NR2-A3-CO-基与Y2基的键合是经-NR2基进行的而-O-A3-CO-基与Y2基的键合是经氧原子进行的，但是，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不与Y2基的氮原子连结，且E为羟基，C1-5-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-环烷氧基或为R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3为氢原子或C1-3-烷基或C5-7-环烷基，R4为氢原子且R5为C1-5-烷基或C1-3-烷氧基，或E为天然产生的氨基酸及其C1-6-烷基酯或苄基酯的α-氨基，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐。
特别优选的上述通式I化合物具有下列定义Ra为3-吡咯烷基或4-哌啶基，这里，上述亚烷亚氨基环的氢原子在各种情况下可被C1-3-烷基或苄基或叔丁氧羰基所替代，Rb和Rc各为氢原子，Y1为亚乙基，按情况它可被羟基取代，或是-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NH-A2-，-CO-CH2-O-或-CO-CH2-NH-基，其中A1为C1-2-亚烷基，按情况它可被甲基或甲氧苄基取代，且A1为C1-2-亚烷基，Y2为1，4-亚环己基，1，4-亚苯基，4-亚哌啶基或1，4-哌嗪基，4-羟基-1，4亚哌啶基，但其中与Y1或Y3的键合中没有N，O-或O，O-乙缩醛且没有形成N，O-或N，N-键；或为-NH-B-基，它和Y1基的键合是经-NH-基的氮原子所进行的，且B为1，3-亚苯基，1，4-亚苯基，1，4-亚环己基或4-哌啶基，其中亚哌啶基与-NH-基的键合于各情况下是经4-位置所进行的，Y3为-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NH-A3-CO-基，其中A2如上文所定义，A3为C1-2-亚烷基，按情况它可被甲基或苯基取代，且R2为氢原子或甲基，苄基，乙酰基或苯磺酰基，且-A2-CO-基与Y2基的键合是经A2基进行的，-NR2-A3-CO-基与Y2基的键合是经-NR2基进行的而-O-A3-CO-基和Y2基的键合是经氧原子进行的，但是，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不与Y2基的氮原子连结，且E为羟基，C1-5-烷氧基，苄氧基或C5-7-环烷氧基或E为天然胺基酸及其C1-6-烷基酯或苄酯的α-氨基，特别是上述通式I中具有下列定义的化合物，Ra为4-亚哌啶基，Rb和Rc各为氢原子，Y1为-CO-，-COCH2-，-COCH2CH2-或-CO-CH2-O-基，Y2为1，4-亚苯基，4-亚哌啶基，1，4-亚哌嗪基或-NH-B-基，它与Y1基的键合是经-NH-基的氮原子所进行的，且B为1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，Y3为-CO-，-CH2CO-，-CH2CH2CO-，-CH2CH2CH2CO-，-O-CH2-CO-，或CO-NH-CH2-CH2-CO-基，且E为羟基，C1-5-烷氧基或C5-7-环烷氧基，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐。
可以提及的特别有用的化合物为，例如，下面所列的(a)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]环己烷羧酸，(b)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-环己基]丙酸，(c)N-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸，(d)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(4-哌啶-4-基氧基)-丙酸，(e)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸，(f)[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸，(g)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]苯氧基]-乙酸，(h)[4-[2-[[4-(4-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸，
及其C1-5-烷基酯和C5-6-环烷基酯，但，特别优选的化合物是(f)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]-乙酸，及其丁酯，异丁酯，环戊酯或环己酯，其互变异构物，立体异构物和其盐。
根据本发明，新颖化合物是通过例如，下列方法而制得a.制备式I中Y1为-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基且Y1基的羰基是和Y2基的氧或氮原子键合的化合物用通式(II)化合物与通式(III)化合物进行反应，
式(II)中Ra至Rc皆如上文所定义Y1′为-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基，或其反应性衍生物；H-Y2′Y3-E′(III)式(III)中Y3如上文所定义，Y2′具有上文对Y2所定义，但其限制条件为该氢原子是键合到Y2基的碱性氮原子或氧原子上，且E′具有上文对E所述意义，但不同处在于不包括R5-CO-O-(R3CR4)-O-基。
通式II羧酸的反应于适当时是在溶剂或溶剂混合物，例如，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃，或二噁烷等中，或在相应的通式III的胺内，适当时，在有脱水剂存在下，例如，在氯甲酸异丁酯，原碳酸四乙酯，原乙酸三甲酯，2，2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，亚硫酰氯，三甲氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基-苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓/1-羟基-苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳等中，且于适当时，加入碱，例如，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉或三乙胺等，方便地在0至150℃之间的温度，优选在0至100℃之间的温度下进行。
相应的通式II反应性化合物，例如其酯，咪唑化物或卤化物，与通式III的胺的反应优选的是在相应的胺作为溶剂，恰当是，在其他溶剂，如二氯甲烷或醚的存在下，且优选的是在有叔有机碱，如三乙胺，N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉等存在下，于0至150℃的温度，优选在50至100℃之间的温度下进行。
b.制备通式I中，Ra，R2和E中至少有一基必须含有一反应性氢原子，但其限制条件为E具有上文对E所述意义，但除了R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基将通式(IV)化合物转化成通式I中Ra，R2或E中至少有一基必须含有反应性氢原子，但其限制条件为E具有上文对E所述意义，但除了R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基。
式中Ra至Rc及Y1至Y3都如上文所定义，E″为羟基或与邻接的Y3基的羰基一起形成一个可通过用水解，用酸或碱处理，热解或氢解而消除分解掉的保护基而转化成羧基的基；但Ra，R2或E″中至少有一基必须含有可被分解掉的基；羧基所含羟基的保护基，例如，羧基的官能衍生物，如其未取代或取代的酰胺，酯，硫酯，三甲硅烷基酯，原酯，或亚氨基酯等，可以通过水解而转化成羧基，叔醇的酯，例如，叔丁酯，可通过酸处理或热解而转化成羧基，且芳烷醇的酯，如苄基酯，可以通过氢解而转化成羧基。
该水解方便时是在有酸，如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸或其混合物等存在下，或在碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在适当溶剂，例如水，水/甲醇，水/乙醇，水/异丙醇，甲醇，乙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷中，于-10至120℃之间的温度下，例如，在室温至反应混合物沸点之间的温度下进行。
在上述反应条件下，所存在的任何N 酰氨基或C1-5-烷氧羰基，如，N-三氟乙酰氨基或叔丁氧羰基等，可以转化成相应的氨基。
若式IV化合物中的E″是，例如，叔丁氧基时，其叔丁基也可以通过用酸，例如三氟乙酸，甲酸，对-甲苯磺酸，硫酸，盐酸，磷酸或多磷酸等，适当时在惰性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃或二噁烷中，优选在-10至120℃之间，例如0至60℃的温度下处理而分解掉，或另外，用热，适当地在惰性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃或二噁烷中，且优选在有催化量的酸，如，对-甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸的存在下，优选在所用溶剂的沸点，例如，40至120℃之间的温度下处理而分解掉。在上述反应条件下，所含的任何N-叔丁氧羰氨基都可转化成相应的氨基。
若式IV化合物中的E″为，例如，苄氧基，则该苄基也可以在有氢化催化剂，如钯/炭存在下，于适当溶剂，如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选在0至50℃的温度下，例如在室温下，和1至5巴的气压下氢化分解掉。氢解过程中，其他的基也可能同时转化，例如，硝基转化成氨基，苄氧基转化成羟基及N-苄氨基，N-苄亚氨基，N-苄氧羰氨基或N-苄氧羰亚氨基等转化成相应的氨基或亚氨基。
c.制备通式I中E为上文所定义，但除了羟基，并Y2为亚苯基，环亚己基，3-亚哌啶基或4-亚哌啶基，它经Y3基的氧原子或NR2基键合到Y3，且A3是按情况被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基等取代的亚乙基的化合物用通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应
式(V)中Ra至Rc及Y1都如上文所定义，Y2′为亚苯基，环亚己基，3-亚哌啶基或4-亚哌啶基且X为羟基或HNR2基，其中R2为氢原子或C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基或芳基，A3′-CO-E (VI)式(VI)中E为上文所定义，但除了羟基，且A3′为按情况被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基等取代的乙烯基。
该反应优选在溶剂，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，适当地在有叔有机碱，如，N-乙基-二异丙基胺或N-甲基吗啉存在下，在30至150℃的温度下，优选在0至100℃的温度下进行。
d.用通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应
式(VII)中Ra至Rc都如上文所定义；Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)式(VIII)中Y1，Y2，Y3和E都如上文所定义且Z1为离核性离去基，如卤素原子，例如，氯，溴或碘原子，磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，咪唑基，三唑基或4-硝基苯氧基，或另外，若Y1为羰基时，Z1与-NR1-B-基的R1基一起再形成一碳-氮键。
该反应优选在溶剂，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，优选，在有无机碱或叔有机碱存在下，或优选时，在有脱水剂存在下，在-30至200℃之间的温度下进行。
通式VIII中Z1为离核性离去基或具有通式VIII的异氰酸酯的化合物，其反应优选是在溶剂，例如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，适当地在有碱，例如，氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾或N-乙基二异丙基胺等存在下，于-20至100℃之间，优选在0至60℃之间的温度下进行。
e.制备通式I中E为上文所定义但除了羟基的化合物用通式IX化合物与通式(X)的醇或与其甲酰胺乙缩醛，或与通式(XI)化合物反应，
式(IX)中Ra至Rc及Y1至Y3都如上文所定义；HO-Rd(X)Z2-Rc(XI)式(X)(XI)中Rd为具有1至6个碳原子的烷基；其烷基部分具有1至3个碳原子的苯烷基；具有3至9个碳原子的环烷基，其中的环烷基部分具有5至8个碳原子，它另外可被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；具5至8个碳原子的环烷基，其中在环烷基部分中在3-或4-位置的亚甲基是被氧原子或亚氨基所替代，该亚氨基可按情况被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等取代，其中各情况下的烷基和烷氧基部分可含1至3个碳原子，或按情况被具有2至6个碳原子的烷酰基取代，且该环烷基部分可另外被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；环烯烷基，其环烯烷基部分具有4至7个碳原子；链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基，但其限制条件为接到氧原子的键都不是从具有双键或三键的碳原子开始的，且其中键烯基和炔基部分各具有3至5个碳原子；环烷基代烷基，其中的环烷基部分可具有3至8个碳原子而其烷基部分可具有1至3个碳原子；双环烷基，它具有总计8至10个碳原子且可在具双环烷基部分另外被一或两个各具1至3个碳原子的烷基所取代；或为1，3-二氢-3-氧基-1-异苯并呋喃氧基等，Re具有上文对Rd所述意义且另外是-R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3至R5如上文所定义，且Z2为一离去基，如卤素原子，例如，氯或溴原子。
与通式X醇的反应方便地在溶剂或溶剂混合物，例如，二氯甲烷，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二噁烷中，但优选是在通式X的醇中，适当地，在有酸，如盐酸存在下，或在有脱水剂，如氯甲酸异丁酯，亚硫酰氯，三甲氯硅烷，盐酸，硫酸，甲烷磺酸，对-甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰基二咪唑，三苯膦/四氯化碳或三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等存在下，适当地在有碱，如碳酸钾，N-乙基二异丙基胺或N，N-二甲氨基-吡啶存在下，方便地在0至150℃，优选在0至80℃间的温度下进行。
与通式XI化合物的反应方便地在溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺或丙酮中，适当地在有反应加速剂，如碘化钠或碘化钾存在下，并优选在有碱，如碳酸钠或碳酸钾存在下，或在叔有机碱，如N-乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉等存在下，它可同时用作溶剂，或优选地，在有碳酸银或氧化银存在下，于-30至100℃之间，但优选在-10至80℃之间的温度下进行。
f.制备通式I中A1是一个被羟基取代的正-C1-5-烷基的化合物将通式(X)化合物还原
其中Ra至Rc，E，Y2和Y3都是上文所定义A1′为正-C1-5-烷基，其中有一亚甲基被羰基所替代。
还原反应优选在溶剂，如水或甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷或其与水的混合物中，在0至100℃，优选20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
但，该还原优选是用复合金属氢化物，例如硼氢化钠或硼氢化锂，方便地在pH6-7和室温下，或用氢在氢化触媒存在下，例如在钯/炭存在下，在1至5巴的氢压及优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
g.将通式(XI)的酮用通式(XII)的胺进行还原性烷基化Ra′-H (XI)式(XI)中Ra′具有上文对Ra所定义，但其限制条件为其一环亚甲基被一羰基所替代，
式(XII)中Rb，Rc，E和Y1至Y3都是上文所定义。
该还原性烷基化反应优选在溶剂，如水或甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷，甲酸，乙酸，三氟乙酸，硫酸或其与水的混合物中，在0至100℃之间，优选20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
但是，该还原性烷基化优选用复合氢化金属，如，硼氢化钠，硼氢化锂，氰硼氢化钠，硼氢化锌，三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶等，方便地在pH1-7，适当地在有脱水剂，如分子筛或异丙醇钛(IV)等存在下并在室温下进行，或用氢在有氢化催化剂，如钯/炭存在下，在1至5巴的氢压，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
h.制备通式I中R2为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基的化合物将通式(XIII)化合物用通式(XIV)化合物进行烷基化
式(XIII)Ra至Rc，E，Y1和Y2都是上文所定义Y3′为-CH2CH(NH2)-CO-或-NH-A3-CO-基，其中A3如上文所定义Z3-Rf(XIV)式(XIV)中Rf为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基且Z3为离核性离去基，如卤素原子，例如，氯，溴，或碘原子，羟基或磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，或另外，Z3，与邻接碳原子上的氢原子一起，是羰基的氧原子。
该反应优选在溶剂，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺等之中，适当者，在无机碱或叔有机碱等存在中，且，若Z3，与邻接碳原子的氢原子一起，为一氧原子，在还原剂存在下，于0至100℃，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
用通式XIV中Z3为离核性离去基的化合物的反应优选在溶剂，如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，适宜地，在有碱，如氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾或N-乙基-二异丙基胺等存在下，于0至60℃之间的温度下进行。
用通式XIV中Z3与邻接碳原子的氢原子一起为氧原子的化合物的还原性氨烷基化反应优选在有复合氢化金属，如硼氢化钠，硼氢化锂，氰硼氢化钠，硼氢化锌，三乙酰氧基硼氢化钠，或硼烷/吡啶存在下，方便地在pH1-7，适宜地在有脱水剂，如分子筛或异丙醇钛(IV)，存在下，并在室温下进行，或用氢在有氢化催化剂，如钯/炭等存在下，在1至5巴的氢压，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。该甲基化也可以用甲醛在有甲酸作为还原剂的存在下，在高温，例如60至120℃之间的温度下进行。
i.制备通式I中，Ra基的亚氨基的氢原子被正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所取代或被可在活体内分解掉的基，例如，C1-6-烷酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基等所取代的化合物用通式(XV)化合物与通式(XVI)化合物反应
式(XV)中Ra，Rc，E，Y1至Y3都是上文所定义且Ra″具有上文对Ra所述的意义，但这里，其亚氨基不被取代，Rg-Z4(XVI)式(XVI)中Rg为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基，其可在活体内分解掉的基，如，C1-6-烷酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基--C1-3-烷氧羰基且Z4为离核性离去基，如卤素原子，如，氯，溴或碘原子，磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；或另外，若R2为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基时，Z4，与邻接碳原子上的氢原子一起，为一氧原子。
该反应优选在溶剂，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，适宜的在有无机碱或叔有机碱存在下，且，若Z3，与其所邻接的碳原子上的氢原子一起，则为一氧原子时，在还原剂存在下，于0至100℃，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
Z4为离核性离去基的通式XVI化合物的反应优选是在溶剂，如二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，适宜的，在有碱，如氢化钠，碳酸钾，叔丁醇钾或N-乙基-二异丙基胺等存在下，于0至60℃之间的温度下进行。
与Z4和邻接碳原子上的氢原子一起，为一氧原子的通式XVI的化合物的反应优先的是在有复合金属氢化物，如硼氢化钠，硼氢化锂，氰硼氢化钠，硼氢化锌，三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶等存在下，方便地是pH1-7，适宜的，在有脱水剂，如分子筛或异丙醇钛(IV)等存在下并在室温下进行；或用氢气在有氢化催化剂，如在钯/炭存在下，于1至5巴的氢压，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。该甲基化也可以用甲醛在有甲酸作为还原剂存在下，于高温，如，60至120℃之间的温度下进行。
K.制备通式I中Ra为4-哌啶基的化合物将通式(XVII)化合物还原
其中E，Rb，Rc，Y1至Y3都如上文所定义且Ra″为N-苄基-吡啶鎓基。
还原反应优选的是在溶剂，如水或甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷或其与水的混合物等中，在有还原剂，如硼氢化钠等存在下，于0至100℃之间，优选的在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。但，该反应特别有利地是在于不用事先分离出通式XVII化合物的情况下进行。
1.制备通式I中Y3为-NR2-CH2-CO-基，其中R2为氢原子或C1 -5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等的化合物将通式(XVIII)化合物用乙二醛酸或其水合物进行还原性烷基化
其中
Ra至Rc，Y1和Y2都如上文所定义，且Rh为氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基；该还原性烷基化优选在溶剂，如水或甲醇，乙醇，四氢呋喃，二噁烷或其与水的混合物中，在有还原剂，如硼氢化钠存在下，在0至100℃之间，优选在20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
在上述反应中，所含任何反应性基，如羧基，氨基或亚氨基等，可在反应中，用习用的保护基予以保护，并于反应后再将其分解掉。
例如，对于羧基的保护基是三甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氢吡喃基而且对于氨基或亚氨基的保护基为甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，甲氧苄基或2，4-二甲氧苄基等且对于氨基，另外的保护基还有酞酰基。
反应后，适宜地，所用保护基的随后分解反应优选的是在水性溶剂，例如，水，异丙醇/水，乙酸/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸，例如三氟乙酸，盐酸或硫酸等存在中，或在碱金属碱，如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，水解地进行；或通过醚断裂方式，例如，在碘三甲硅烷存在下，在0至120℃，优选在10至100℃之间的温度下进行。
但，对于苄基，甲氧苄基或苄氧羰基等是利用，例如氢解方式，例如，用氢气在有催化剂，如钯/炭等存在下，于溶剂，如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸中，适宜时，加入酸，如盐酸等，在0至100℃，优选在20至60℃之间的温度，和1至7巴，优选在3至5巴的氢压下分解。但，2，4-二甲氧苄基最好在三氟乙酸中苯甲醚存在下分解掉。
叔丁基或叔丁氧羰基最好用酸，如，三氟乙酸或盐酸处理，或用碘三甲硅烷处理，适宜地用溶剂，如二氯甲烷，二噁烷，甲醇或醚等进行分解掉。
三氟乙酸基优选是用酸，如盐酸等处理，适宜地在有溶剂，如乙酸等存在下，于50℃至120℃的温度下进行分解，或用氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液，适宜地在有溶剂，如四氢呋喃或甲醇存在下，于0至50℃之间的温度下处理而分解掉。
烯丙氧羰基是用催化量的四-(三苯基膦)-钯(O)，优选的在溶剂，如四氢呋喃中，且优选在有烯丙基受体，如吗啉或1，3-双甲酮等存在下，于0至100℃，优选在室温，及惰性气体下处理而分解掉，或用催化量的氯化三-(三苯膦)-铑(I)在溶剂，如乙醇水溶液中，适宜地在有碱，如，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下，于20至70℃之间的温度下处理而分解掉。
酞酰基优选是在有肼或伯胺，如，甲胺，乙胺或正丁胺存在下，于溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷中，在20至50℃之间的温度下分解掉。
所得通式I化合物，如上文已提及的，可再分离成其对映体及/或非对映体。例如，顺式/反式混合物可分离成其顺式和反式异构物，且具有至少一个旋光性碳原子的化合物可以分离成其对映体。
例如，所得顺式/反式混合物可以用色谱法分离成其顺式和反式异构体，以外消旋物形式产生的所得通式I化合物可以用已知的方法分离成其光学对映体(参看AllingerN.L.和Eliel E.L.的“立体化学提纲”(Topics instereochemistry)”卷6，Wiley Interscience，1971)，而具有至少两个产生立体中心(stereogenic centres)的通式I化合物可以用已知方法以其物理化学差异为基础而分离成其非对映体，例如，用色谱法和/或分步结晶，并且，若这些非对映体是以外消旋形式制得时，则可按上述方法分成对映体。
分离成对映体的程序优选是通过在手性相上的柱分离或用旋光性溶剂再结晶或经由旋光性物质与外消旋性化合物，特别是其酸和其经活化衍生物或醇反应形成盐或衍生物，例如，酯或酰胺，并将以这种方式得到的非对映体盐混合物或衍生物以，例如，基于不同溶解度的过程进行分离，就可使用适当试剂的作用从纯的非对映体盐或衍生物中释出游离对映体。特别惯用的旋光性酸有，例如，D和L形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸，二-邻-甲苯基酒石酸，顺丁烯二酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎宁酸(quinic acid)等。一种可用的旋光性醇为，例如，(+)-或(-)-薄荷醇，而一种可用的酰胺内的旋光性酰基为，例如，(+)-或(-)-甲氧羰基。
所得式I化合物可再转化成其盐，特别是，供医药用者，转化成其与无机酸或有机酸的生理可耐受性盐。可用于此的酸为，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，富马酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或顺丁烯二酸等。
必要时，如此所得新颖式I化合物，若含有羧基时，可再转化成其与无碱或有机碱的盐，特别是供医药用者，转化成其生理可耐受性盐。可用于此的碱有，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，精氨酸，环己胺，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺等。
用作起始物质的化合物在某些情况下为文献中已知的或可用文献中已知的方法制得(参看实施例I至XLV1)。
如上文已提及。新颖的通式I的哌嗪衍生物及其盐，特别是其与无机或有机酸或碱的生理耐受性盐，皆具有用的药学性质，而且除了具有消炎作用和抑制骨破坏的作用外，特别还具有抗凝血作用，抗凝集作用及抑制肿瘤或转移的作用等。
对通式I化合物已依下文所述研究其生物学作用13H-BIBU52对人类血小板的结合作用的抑制在人类血小板的血浆悬浮液中接注3H-BIBU52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]]，按文献所述它可取代配体125I血纤维蛋白原(参看DE-A-4,214,245)，及各种浓度的受试物质。离心分离游离配体和结合配体并用闪烁计数定量测定。从测量值测定出试验物质对3H-BIBU52结合的抑制。
为此，从肘前静脉抽取供体的血液并用柠檬酸三钠(最后浓度13mM)进行抗凝。将该血液以170xg离心10分钟后，取出富含血小板血浆(PRP)的上清液。剩余血液再以更严格条件离心以分离出血浆。将PRP用自体血浆稀释1∶10。取750微升与50毫升的生理食盐水，100微升的试验物质溶液，50微升的14C-蔗糖(3,700Bq)和50微升的3H-BIBU52(最后浓度5nM)等在室温下温置20分钟。为测量非特定性结合时，用100微升的BIBU52(最后浓度30μM)取代试验物质。将样品以10,000xg离心20秒后，取出上清液。取其中100微升测定游离配体。将沉淀溶解于500微升的0.2N NaOH，于其中450微升内加入2毫升的闪烁剂和25微升的5N HCl后，测量该样品。残留在沉淀中的剩余血浆是从14C含量测定而结合配体则从3H测量测定。在减去非特定性结合后，将沉淀放射性相对于试验物质浓度进行画图并测定出结合作用的50％抑制的浓度。2.抗凝血作用方法按Born和Cross的方法[生理学杂志(J.Physiol.)170，397(1964)]测量健康受检人富含血小板血浆中的血小板凝集作用。为抑制凝血，在血液中以1∶10的体积比加入3.14％的柠檬酸钠。胶原蛋白-诱导的凝集作用血小板悬浮液在加入可诱导凝集作用的物质后，测量其光密度的降低过程并以光度测定法记录。从密度曲线的斜角导出凝集速率。曲线上的最高透光度的点则用于计算“光密度”。
胶原蛋白的量是仅可能低，但要足以产生以不可逆方式进行的反应曲线。使用商业上得自Hormonchemie，Munich的胶原蛋白。
在添加胶原蛋白前，将血浆与各例中的物质一起于37℃下温育10分钟。
基于凝集作用抑制意义的50％“光密度”变化而定的EC50值是从所得测量数值以图形方法测定的。
下表列出所得结果
实施例4(6)至4(13)的化合物对恒河猴口服1毫克/公斤后，超过8小时以上的期间有高血浆水平的对应酸(参看实施例1(23))。
本发明新颖化合物有良好耐受性，例如，在给小鼠静脉给药200毫克/公斤的本发明实施例1(23)化合物后，未观察到有毒性副作用。
基于其对于细胞/细胞和细胞/基质交互作用等的抑制作用，本发明新颖通式I哌嗪衍生物及其生理耐受性盐是适用于克服或预防会发生较小或较大细胞凝集体或涉及细胞/基质相互作用等的疾病，例如，可用于克服或预防静脉和动脉血栓形成，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，动脉硬化，骨质疏松症及肿瘤迁移等，并治疗因遗传引起的或后天的在细胞彼此或细胞与固体结构的相互作用中的障碍等。它们更适于伴随处置血纤维溶解或血管的血栓溶解，例如，透管腔的血管造形术，或用于治疗休克，牛皮癣，糖尿病和炎症。
克服或预防上述疾病所用剂量为0.1毫克至30毫克/公斤体重，优选为1毫克至15毫克/公斤体重，每天多达4次给药。为此，可将根据本发明制备成的式I化合物，适宜地，与其他活性物质组合，例如血栓烷(thromboxane)受体拮抗剂和血栓烷合成抑制剂或其组合物，血清素拮抗剂，α-受体拮抗剂，硝酸烷酯，如甘油三硝酸酯；磷酸二酯酶抑制剂，前列环素和其类似物；纤维蛋白溶解剂，如tPA，原尿激酶，尿激酶或链激酶；或抗凝血剂，如肝素，硫酸皮肤素，活化蛋白质C，维生素K拮抗剂，水蛭素，凝血酶或其他经活化的凝血因子的抑制剂；此外，可加入一种或多种惰性惯用载体和/或稀释剂，例如，玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，硬脂醇，羧甲基纤维素，或含脂肪的物质，如，硬脂肪；或其适当混合物等，制成一般的药物制剂，例如，片剂，糖衣片，胶囊，粉剂，悬浮液，溶液，喷雾剂，或栓剂。
下列实施例用于更详细地阐述本发明起始化合物的制备实施例I4-氨基-哌啶-1-基乙酸甲酯二盐酸盐a)4-叔丁氧基羰氨基-N-苄基-哌啶将60(0.276mol)二碳酸二叔丁酯在150毫升无水二噁烷中的溶液滴加到50克(0.26mol)4-氨基-1-苄基哌啶的300毫升无水二噁烷溶液，同时搅拌和冷却。添加结束后，将混合物置于室温下搅拌4小时，然后真空浓缩至干。剩余物用少量乙醚和石油醚研制，抽气过滤并用石油醚洗涤。
产率70.6克(92.6％理论值)熔点114-115℃。
Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇9∶1)b)4-叔丁氧羰氨基-哌啶将5克(0.017mol)4-叔丁氧羰氨基-N-苄基-哌啶的50毫升甲醇溶液用含醚盐酸进行酸化至pH6并以披钯炭(10％)在室温50psi氢压下完全氢化。滤掉催化剂，将滤液真空浓缩至干，用醚研制剩余物后，抽气过滤出固体。
产率3.3克(95.7％理论值)，质谱M+＝200Rf值0.13(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-叔丁氧羰氨基-哌啶-1-基乙酸甲酯将3.0克(0.013mol)4-叔丁氧羰氨基-哌啶，1.9克(0.13mol)溴乙酸甲酯(1.2毫升)和2.6克(0.025mol)三乙胺(3.4毫升)溶液在室温下搅拌过夜。然后，真空浓缩至干，并将剩余物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机相以硫酸钠干燥并浓缩。
产率3.1克(89.8％理论值)，质谱M+＝272Rf值0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-氨基哌啶-1-基乙酸甲酯二盐酸盐将3.1克(0.011mol)4-叔丁氧羰氨基-哌啶乙酸甲酯的30毫升甲醇溶液用30毫升含醚盐酸进行酸化后，置于室温过夜。之后，真空浓缩至干，剩余物经乙醚研制后，抽气滤出固体。
产率2.4克(100％理论值)，质谱M+＝140Rf＝0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例II3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯a)3-(4-哌啶基)-丙酸将50克(0.335mol)的3-(4-吡啶基)-丙烯酸置于800毫升50％浓度的乙酸中用10克二氧化铂作为催化剂在室温和50psi氢压下进行氢化直到氢气的吸取停止为止。在滤掉催化剂后，将滤液真空浓缩至干加入乙醚后，用少量甲醇将剩余物结晶。
产率47克(89.2％理论值)，质谱M+＝157b)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯将46.7克(0.39mol)亚磺酰氯于-20℃下搅拌中慢慢地加到500毫升甲醇内。在添加结束时，将混合物再搅拌20分钟，仍在-20℃下，慢慢加入56.1克(0.357mol)的3-(4-哌啶基)-丙酸，将所得混合物置于-20℃下再搅拌1小时，再将温度升到室温过夜，再继续搅拌。这样得到透明溶液在真空浓缩至干后，剩余物用丙酮结晶。
产率57克(77.2％理论值)质谱M+＝171实施例IIIN-[4-硝基苯氧羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯于4.75克(0.0229mol)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯和4.93克(0.0229mol)氯甲酸对-硝基苯酯在200毫升无水四氢呋喃中的溶液中，在-0℃搅拌下，滴加入8毫升(0.0573毫升)的三乙胺，再将所得混合物置于室温下搅拌过夜。接着在室温下加热4小时，再真空浓缩至干。剩余物分配在二氯甲烷和水之间，分出有机相，干燥并浓缩，将剩余物置于硅胶柱上用二氯甲烷作为洗提剂而进行纯化。
产率9克油状物，含有4-硝基酚杂质。
质谱M+＝336Rf值0.93(硅胶；二氯甲烷/甲醇9∶1)实施例IVN-(4-硝基苯氧羰基)-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯以类似实施例III的程序用4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯盐酸盐，氯甲酸对-硝基苯酯和N-乙基二异丙基胺制备而成。
油状物，慢慢结晶。
Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例VN-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯盐酸盐a)N-[1-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯盐酸盐将50克(0.263mol)4-氨基-1-苯甲基-哌啶和28.5毫升(0.263mol)丙烯酸乙酯在300毫升甲醇中的溶液置于回流温度下加热4小时。然后，真空浓缩至干，剩余物溶于丙酮中，用含醚盐酸将其酸化到pH3并再在真空浓缩至干，将剩余物用丙酮研制。抽气过滤而分离出结晶产物，进行干燥。
产率48.7克(50.2％理论值)，
熔点172-180℃(分解)Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇9∶1)b)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐将25克(0.716mol)N-[1-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯盐酸盐，15.8克(0.072mol)二碳酸二叔丁酯和20毫升(0.138mol)三乙胺在100毫升二噁烷和100毫升水中的溶液静置于室温下48小时，之后，将其真空浓缩至干并将剩余物分配于乙酸乙酯与水之间。有机相以硫酸钠脱水后，浓缩。将剩余物溶于乙醇中并用醚的盐酸将其酸化到pH6。所得溶液于真空浓缩至干后，将剩余物与丙酮搅拌并抽气滤出固体。
产率24.1克(81.5％理论值)熔点196-197℃(分解)Rf值0.80(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)N-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯盐酸盐将24克(0.05mol)的N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐置于900毫升甲醇中，在室温和50psi氢压下，以披钯炭(10％)为催化剂充分地氢化。之后，抽气滤掉催化剂并将滤液真空浓缩至干。
产率20.4克，油状物，Rf值0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例VIN-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯盐酸盐a)N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐用4-氨基-1-苄基-哌啶，溴乙酸甲酯和N-乙基-二异丙基胺制备。b)N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯二盐酸盐用N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐，二碳酸二叔丁酯和三乙胺等制备。c)N-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐用N-[1-苄基-4-哌啶基]甘氨酸甲酯盐酸盐以披钯炭(10％)完全氢化而制成。实施例VIIN-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐a)N-(1-苄基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐将28.8克(0.026mol)N-[1-苄基-4-吡啶基]-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐，2.7克(0.09mol)多聚甲醛和5.2克(0.083mol)氰硼氢化钠在100毫升乙醇中的悬浮液置于室温下搅拌24小时。之后，用水稀释并用1N盐酸将其酸化到pH2。用乙酸乙酯萃取该混合物后，用稀的氢氧化钠溶液使水相变成碱性并用二氯甲烷充分地萃取。将合并的二氯甲烷相脱水后，真空浓缩至干。剩余物于硅胶柱上，用加有3％甲醇及加有5％甲醇的二氯甲烷作为洗提液进行纯化。将合并的洗提液用含醚盐酸酸化到pH3后，真空浓缩至干。于剩余物中加入丙酮并抽气滤出固体。
产率20.8克(69.5％理论值)熔点224-227℃Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐将N[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐用披钯炭(10％)氢化而制成。
产率15.8克(95.4％理论值)熔点194-195℃(分解)Rf值0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)以类似实施例VII的程序制备下列化合物(1)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二盐酸盐a)N-(1-苄基-4-哌啶基)-N-甲基-甘氨酸甲酯二盐酸盐用N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯二盐酸盐，多聚甲醛和氰硼氢化钠制得。b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二盐酸盐用N-[1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基甘氨酸甲酯二盐酸盐以披钯炭(10％)完全氢化而制得。实施例VIIIN-乙酰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯盐酸盐a)N-乙酰基-N-[1-苄基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯盐酸盐将25克(0.0716mol)N-(1-苄基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯盐酸盐，20毫升(0.143mol)三乙胺和8.1毫升(0.0859mol)乙酸酐等在300毫升甲醇中的溶液于室温下静置过夜后，真空浓缩。将剩余物溶解在水中并用2N氢氧化钠溶液将溶液调到pH8后，用乙酸乙酯充分地萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液脱水后，真空浓缩至干。剩余物在硅胶柱上用有3％甲醇的二氯甲烷洗提纯化。将洗提液浓缩，剩余物溶解在丙酮中，用含醚盐酸将该溶液酸化到pH6后，予以浓缩。剩余物用丙酮/醚结晶。
产率19克(74.7％理论值)，熔点138-140℃(分解)Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)N-乙酰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯盐酸盐以类似实施例Vc的程序用披钯炭(10％)氢化制得。
产率13.2克(93.2％理论值)，高吸湿性固体质谱M+＝228Rf值0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇9∶1)实施例IXN-乙酰基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯盐酸盐a)N-乙酰基-N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐用N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐和乙酸酐制备成。b)N-乙酰基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯盐酸盐用N-乙酰基-N-[1-苄基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯盐酸盐以披钯炭(10％)完全氢化制成。实施例X3-[4-[4-(1-苄基)哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐a)3-[4-(1-苄基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐用N-苄基-哌嗪和丙烯酸甲酯以类似实施例Va的程序制得。
产率14.7克(71.5％理论值)，质谱M+＝262Rf值0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二盐酸盐由3-[4-(1-苄基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐以类似实施例Vc的程序用披钯炭(10％)氢化制得。
产率10.5克(99％理论值)，质谱M+＝172Rf值0.13克(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)c)3-[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸甲酯于1.9克(0.01mol)N-苄基-4-哌啶酮(1.9毫升)和2.5克(0.01mol)3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二盐酸盐在200毫升甲醇的溶液中加入约4克的分子筛3A。然后加入1.2克(0.03mol)的氰硼氢化钠并将混合物置于室温下搅拌过夜。之后，抽气滤掉分子筛并将溶液真空浓缩至干。剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。将乙酸乙酯溶液脱水后，真空浓缩至干。剩余物于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇＝20∶1和二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1作为洗提剂进行纯化。
产率2克，油状物(57.7％理论值)Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)d)3-[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐由3-[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸甲酯和半浓盐酸依类似实施例1的程序制得。
产率2.2克(94.0％理论值)质谱M+＝331Rf值0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.1)实施例XI4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]乙酸a)(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯将6克(0.034mol)N-苄基-哌嗪(6毫升)，5.2克(0.034mol)溴乙酸甲酯(3.3毫升)和3.5克(0.034mol)三乙胺(4.8毫升)在100毫升甲醇中的溶液于室温下静置过夜。之后，将该溶液真空浓缩至干并将剩余物置于硅胶柱上纯化(洗提剂含2％甲醇的二氯甲烷)。
产率7克，油状物(82.8％理论值)，Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)哌嗪基乙酸甲酯二盐酸盐将7克(0.028mol)的(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯置于含有1毫升醚化盐酸的甲醇中，以披钯炭(10％)为催化剂在室温和50psi氢气压力下完全氢化。当氢气的吸取结束除去催化剂后，将混合物浓缩至干。
产率4.5克的非晶固体(100％理论值)，Rf值0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)c)4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-N-哌嗪基乙酸甲酯将4.5克(0.028mol)N-哌嗪基乙酸甲酯二盐酸盐和5.4克(0.028mol)N-苄基-4-哌啶酮(5.3毫升)在100毫升无水甲醇中的溶液用醚化盐酸酸化到pH6。于室温搅拌下，在该溶液内加入1.8克(0.028mol)的氰硼氢化钠和约4克的分子筛3A，并继续搅拌过夜。滤掉分子筛后，将溶液真空浓缩至干并将剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。将合并的有机相脱水后，真空浓缩至干。剩余物于硅胶柱上纯化(洗提剂二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝30∶1∶0.1)。
产率6.4克(81.2％理论值)，质谱M+＝331Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)d)4-[4-[(1-苄基)-哌啶基]哌嗪-1-基]乙酸于3.1克(0.0094mol)4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪基乙酸甲酯在30毫升四氢呋喃和35毫升水中的溶液中加入2克(0.047mol)的氢氧化锂并将混合物置于室温下搅拌6小时。之后，加入2.5克(0.047mol)的氯化铵并将溶液真空浓缩至干。用无水乙醇萃取剩余两次。将合并的乙醇萃取液真空蒸干。剩余物在硅胶柱上纯化(洗提剂二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.1)。
产率2克(67.4％理论值)，质谱M+＝317Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.2)实施例XIIN-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪a)1-苄基-4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，N-苄基-哌嗪和氰硼氢化钠以类似实施例XIc的程序制得。
产率4.8克(83.1％理论值)，Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪用1-苄基-4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪依类似实施例3的程序用披二氢氧化钯/炭进行氢化而制成。
产率3.0克(83.3％理论值)，Rf值0.13(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XIII[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]丙二酸a)[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]丙二酸乙酯将2.8克(0.0104mol)N[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪，1.8克(0.0104mol)丙二酸单乙酯钾盐，3.3克(0.0104mol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓盐，1.4克(0.0104mol)1-羟基-1-H-苯并三唑和1克(0.01mol)N-甲基吗啉等在100毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液于室温下静置过夜。之后，将该溶液真空浓缩至干并将剩余物置于硅胶柱上以色层法纯化(洗提剂二氯甲烷，含2％和4％的甲醇)。
产率1.5克(37.1％理论值)，Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]丙二酸于1.5克(0.039mol)的[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]丙二酸乙酯在50毫升甲醇中的溶液中加入5毫升的1N氢氧化钠溶液(0.042mol)并将混合物于室温下静置24小时。之后，加入5毫升的1N盐酸并将溶液真空浓缩至干。于剩余物中加入无水乙醇并将混合物真空浓缩，重复三次。之后，将剩余物与无水乙醇/二氯甲烷(1∶1)混合物一起搅拌，抽气滤掉未溶解的无机盐并将滤液真空浓缩至干。
产率1.2克，泡沫状物质(87.4％理论值)，Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)实施例XIV[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶a)N-苄基-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶由4-氨基-N-苄基-哌啶，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪，N，N′-羰基二咪唑和咪唑以类似实施例6的程序制备成。
产率5.7克(63.8％理论值)，
Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝9∶1∶0.1)b)[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]-哌啶用N-苄基-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶用披二氢氧化钯炭以类似实施例3的程序氢化制备成。
产率4.3克(92.6％理论值)，Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例XV4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯盐酸盐a)2-[2-(4-吡啶基)-乙基]丙二酸二乙酯盐酸盐将13.4克(0.583mol)钠溶解在180毫升无水酒精中，于这样形成的溶液中，分批加入204毫升(1.35mol)的丙二酸二乙酯，形成无色沉淀物。加热到30-40℃使沉淀物溶解并用无水乙醇稀释，搅拌下，在1.5小时期间逐滴加入63毫升(0.583mol)4-乙烯基吡啶的120毫升无水乙醇溶液。在添加结束时，将混合物于回流温度下加热3小时后，浓缩成小体积并用450毫升半浓盐酸进行稀释。用醚将其萃取两次以除去过量的丙二酸二乙酯，用碳酸氢钠使水相变成碱性后，用二氯甲烷充分地萃取。将合并的有机相脱水浓缩后。剩余物在硅胶柱上，用乙酸乙酯/环己烷＝1∶1作为洗提剂进行洗提纯化。将油状剩余物(78.6克＝50.8％理论值)溶解于丙酮中，用含醚盐酸将该溶液酸化至pH3.5后，浓缩。剩余物结晶过夜后，用丙酮/醚研制并抽气滤出。
产率65克(37％理论值)，Rf值0.80(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)2-[2-(4-吡啶基)-乙基]丙二酸二乙酯盐酸盐将64.5克(0.21mol)2-[2-(4-哌啶基)-乙基]丙二酸二乙酯盐酸盐置于400毫升无水乙醇中，于室温和50psi的氢气压力下，用二氧化铂作为催化剂进行完全氢化。抽气滤出催化剂后，将剩余溶液真空浓缩至干。将剩余物用丙酮结晶并抽滤。
产率62.8克(95.5％理论值)，高吸湿性晶体，于空气中潮解，Rf0.22(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-(4-哌啶基)-丁酸盐酸盐将62克(0.201mol)2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-丙二酸二乙酯盐酸盐在600毫升浓盐酸中的溶液置于回流温度下加热24小时后，真空浓缩至干。将甲苯加到剩余物中并将混合物浓缩。将该操作再重复三次。
产率44.3克仍含少量甲苯的无色晶体，Rf值0.19(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯盐酸盐于-10℃，搅拌下，将18毫升(0.242mol)亚硫酰氯慢慢地逐滴加到800毫升甲醇中。然后，于相同温度下，逐滴加入44.3克(0.201mol)4-(4-哌啶基)-丁酸盐酸盐在100毫升甲醇的溶液中，在室温下继续搅拌过夜后，将混合物真空浓缩至干。剩余物分配在50％浓度的碳酸钾溶液与醚之间。将水相用醚再萃取两次。将合并的醚萃取液脱水并浓缩。剩余物溶解在甲醇中，用醚化盐酸将该溶液酸化到pH6，再真空浓缩至干。剩余物用丙酮研析。最后，抽滤分离出晶体。
重量35.5克(88.7％理论值)熔点99-105℃(分解)实施例XVI4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基乙酸甲酯于10克(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的100毫升无水四氢呋喃溶液中搅拌下加入2.3克(0.05mol)氢化钠(50％浓度，油中)，并将所得混合物再搅拌2小时。然后于继续搅拌下，逐滴加入7.6克(0.05mol)溴乙酸甲酯(5毫升)，并继续搅拌过夜。之后，加入水破坏未反应的氢化钠。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的乙酸乙酯萃取液脱水后，真空浓缩至干。剩余物在硅胶柱上纯化(洗提剂含1％甲醇的二氯甲烷)。
产率4.9克(36.1％理论值)，质谱M+＝273Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)b)4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐于4.9克(0.018mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基乙酸甲酯的10毫升甲醇溶液中加入30毫升醚化盐酸并将混合物于室温下静置4小时。之后，真空浓缩至干，将乙醚加到剩余物中并抽滤出固体。
产率3.1克，无色固体(82.5％理论值)质谱M+＝173
Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实例XVIIα-溴-4-甲氧羰基甲氧基苯乙酮a)4-甲氧羰基甲氧基-苯乙酮于8克(0.06mol)4-羟基-苯乙酮在100毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液内加入9克(0.06mol)的溴乙酸甲酯(5.6毫升)和8克(0.06mol)碳酸钾。将混合物置于回流温度下加热5小时后，在室温下搅拌过夜。之后，将溶液真空浓缩至干，再将剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。将合并有机萃取液脱水并真空浓缩至干。剩余物用乙醚研制，抽滤并干燥。
产率8.6克非晶固体(70.3％理论值)，质谱M+＝208Rf值0.45(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)b)α-溴-4-甲氧羰基甲氧基-苯乙酮于2克(0.0096mol)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酮在40毫升乙醚和10毫升二噁烷中的溶液内，于室温搅拌下，逐滴加入0.0106mol溴代二噁烷(1.7克的溴和8毫升二噁烷制成)的二噁烷悬浮液。添加结束时，将混合物置于室温下再搅拌2小时，然后真空浓缩干。
产率1.3克的粗产物，Rf值0.60双点(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)以类似于实施例XVII的程序制备下面的化合物(1)4-(α-溴-乙酰基)-苯基乙酸甲酯用4-乙酰基-苯基乙酸甲酯和溴二噁烷制成。实施例XVIII3-甲氧羰甲氧基-苯胺a)3-甲氧羰甲氧基-硝基苯于9克(0.065mol)间-硝基酚/100毫升无水二甲基甲酰胺溶液中加入8.8克(0.065mol)的碳酸钾并将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。之后，加入10.9克(0.07mol)的溴乙酸甲酯(6.7毫升)并将混合物在80℃下加热5小时。之后，将该溶液真空浓缩至干并将剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。将合并有机相脱水并真空浓缩至干。剩余物用乙醚研制，吸滤除去并干燥。
产率9.2克(67.3％理论值)，
Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷)b)3-甲氧羰甲氧基-苯胺将9.2克(0.046mol)的3-甲氧羰甲氧基-硝基苯在甲醇中，在室温和50psi的氢气压力下用1.5克阮内镍充分地氢化。抽滤掉催化剂后，将溶液浓缩。
产率7.0克，油状物(88.7％理论值)，Rf值0.50(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)实施例XIX4-甲氧羰甲氧基-苯胺a)4-甲氧羰甲氧基-硝基苯用4-硝基酚，溴乙酸甲酯和碳酸铯以类似实施例XVIIIa的程序制备。
产率10.4克(91.2％理论值)，熔点86-88℃b)4-甲氧羰甲氧基-苯胺用4-甲氧羰甲氧基-硝基苯以类似实施例XVIIIb的程序用阮内镍进行氢化而制备。
产率9.5克，树脂(98.4％理论值)，Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XX3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯盐酸盐于15克(0.0991mol)3-(4-氨基苯基)-丙酸的100毫升甲醇溶液，在搅拌和用甲醇/冰冷却之下，逐滴加入12.96克(0.11mol)亚磺酰氯(7.93毫升)。添加结束时，将该混合物再搅拌30分钟，同时冷却，然后，在室温下搅拌过夜。之后，将其真空浓缩至干并将剩余物用甲醇/醚结晶。
产率16.8克(85.6％理论值)，熔点165-167℃实施例XXI4-(乙氧羰基-2-乙氧基)-哌啶-三氟乙酸盐a)4-(乙氧羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧羰基-哌啶于10克(0.0497mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的20毫升二噁烷溶液中加入0.3克(0.0027mol)叔丁醇钾，接着搅拌下逐滴加入13.5毫升(0.124mol)的丙烯酸乙酯，并将混合物置于回流温度下加热7小时。在将该混合物在室温下搅拌过夜后，真空浓缩至干并将剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机相脱水并真空浓缩至干。剩余物于硅胶柱上纯化(洗提液环己烷/乙酸乙酯＝10∶3)。
产率4.5克，油状物(30％理论值)，Rf值0.80(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-(乙氧羰基-2-乙氧基)哌啶-三氟乙酸盐将4.5克(0.015mol)的4(乙氧羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧羰基-哌啶置于30毫升二氯甲烷/20毫升三氟乙酸混合物中，于室温下静置4小时。之后，将该混合物真空浓缩至干而得4.5克的无色油状物。
Rf值0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXII4-氨基-1，2-亚苯二氧基-二乙酸二甲酯盐酸盐a)4-硝基-1，2-亚苯二氧基-二乙酸二甲酯将10克(0.0645mol)4-硝基苯并儿茶酚，12.8毫升(0.135mol)溴乙酸甲酯和18.7克(0.135mol)碳酸钾等在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液在80℃下加热5小时。于冷却后，将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间，分出有机相，将其脱水并真空浓缩。剩余物用乙醚研制后抽滤。
产率11.4克(59％理论值)，Rf值0.90(硅胶；二氯甲烷)b)4-氨基-1，2-亚苯二氧基-二乙酸二甲酯盐酸盐将11.4克(0.0381mol)4-硝基-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯置于160毫升甲醇和40毫升1N盐酸中在室温和50psi氢气压力下以披钯炭(10％)作为催化剂进行完全氢化。抽滤除去催化剂后，将残留溶液真空浓缩至干。剩余物用丙酮研制后，进行抽滤。
产率10.6克(93.9％理论值)，Rf值0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXIII3-(4-氨基-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐a)3-(4-硝基苯氧基)-丙酸乙酯将10克(0.0719mol)对硝基酚，2毫升Triton B和20毫升(0.1797mol)丙烯酸甲酯的混合物在回流温度下加热20小时后，减压浓缩至干。将剩余物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机相脱水后，减压浓缩至干。剩余物于硅胶柱上，用二氯甲烷作为洗提剂进行色层分离。剩余物用石油醚研制并抽滤。
熔点50-53℃Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷)b)3-(4-氨基苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐用3-(4-硝基苯氧基)-丙酸乙酸盐酸盐在乙醇溶剂中以类似实施例XXIIb的程序充分氢化而制得。
Rf值0.75(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXIV4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸a)4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸苄酯将10克(0.0438mol)4-羟基-苯甲酸苄酯，12毫升(0.1095mol)丙烯酸甲酯和2毫升Triton B的混合物在回流温度下加热20小时。将混合物减压浓缩后，将剩余物分配面水与乙酸乙酯之间。将有机相脱水，浓缩并将剩余物在硅胶柱上，用二氯甲烷作为洗提剂进行纯化。得到油状物。
Rf值0.85(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸用4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸苄酯以乙醇作为溶剂按类似实施例XXIIb的程序完全氢化而制得。
熔点141-143℃Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝(9∶1)实施例XXV4-[[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-苯胺a)4-[[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-叔丁氧羰基-苯胺用4-叔丁氧羰氨基-苯甲酸，(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪二盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐等按类似实施例XIIIa的程序制备。
熔点270-276℃(分解)b)4-[[-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-苯胺用4-[[4-[4-(1-苄基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-叔丁氧羰基苯胺和50％浓度的三氟乙酸的二氯甲烷溶液按类似实施例2的程序而制备。为泡沫物。
Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXVI3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯胺a)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-硝基苯用4-[(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪盐酸盐，3-硝基苯甲酸，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓-四氟硼酸盐等按类似实施例XIIIa的程序制备。黄色泡沫物。
Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯胺用3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-硝基苯按实施例XXIIb的类似方式完全氢化而制得。泡沫体。
Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.5)实施例XXVII3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸a)3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸苄酯用3-羟基苯甲酸苄酯，丙烯酸乙酯和Triton B等以类似实施例8的程序制备。
Rf值0.90(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸用3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸苄酯以乙醇为溶剂按实施例XXIIb的程序完全氢化而制备。
熔点88-99℃实施例XXVIII3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸盐酸盐a)3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯用4-哌啶基-乙酸甲酯盐酸盐，丙烯酸叔丁酯和Triton B等以类似实施例8的程序制备。
Rf值0.75(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸盐酸盐用3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯和50％浓度的三氟乙酸/二氯甲烷以类似实施例2的程序制备。
Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXIX3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸a)3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸乙酯由[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪盐酸盐，丙烯酸乙酯和Triton B以类似实施例8的程序制备。
Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸由3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液以类似实施例XIIIb的程序制备。
Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXX[4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-丙酰基]氨基环己烷羧酸甲酯a)4-[反式-(N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)-氨基环己烷羧酸甲酯于2.5克(0.013mol)N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸和3.9毫升(0.028mol)三乙胺在100毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液内，在-50℃下搅拌加入1.8毫升(0.0145mol)的氯甲酸异丁酯，并在室温下继续搅拌一小时。之后，加入2.6克(0.013mol)的4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐并将混合物静置过夜。将混合物浓缩后，剩余物分配在水与乙酸乙酯之间，将有机相脱水并再浓缩至干。剩余物用乙醚/石油醚结晶。
产率3.47克(80％理论值)，熔点136-137℃Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-反式-(L-丙氨酰基)-氨基-环己烷羧酸甲酯三氟乙酸盐用3.4克(0.01mol)4-反式-(叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)-氨基-环己烷羧酸甲酯和50％浓度的三氟乙酸的二氯甲烷液按类似实施例2的程序制备。
产率6克的油状粗产物。
Rf值0.28(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-反式-[2S-(4-(1-苄基-哌嗪基))-丙酰基]氨基-环己烷羧酸甲酯将实施例XXXb的粗制剩余物(0.01mol)，14毫升(0.08mol)N-乙基-二异丙基胺和2.8克(0.01mol)的N-苄基-N，N-双-(2-氯乙基)-胺盐酸盐在40毫升乙醇中的溶液在回流温度下加热20小时。之后，将该溶液减压浓缩并将剩余物分配在水与乙酸乙酯之间。将脱水和浓缩后的剩余物在硅胶柱上，以含8％甲醇和0.8％浓氨水的二氯甲烷作为洗提剂用色层析法纯化。
产率2.1克，油状产物(52.1％理论值)，Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-丙酰基]氨基环己烷羧酸甲酯将2.05克(0.0053mol)4-反式-[2S-(4-(1-苄基-哌嗪基))-丙酰基]氨基-环己烷羧酸甲酯用披钯炭(10％)按实施例3进行充分氢化而制成。
产率1.4克(88.8％理论值)，油状产物，Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XXXI4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基-环己烷羧酸甲酯a)4-反式-(N-叔丁氧羰基-O-基-L-酪氨酰基)-氨基环己烷羧酸甲酯由N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸，4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯和三乙胺等按实施例XXXa制备。
熔点151-153℃Rf值0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-反式-(O-甲基-L-酪氨酰基)-氨基-环己烷羧酸甲酯、三氟乙酸盐由4-反式(N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-氨基-环己烷羧酸甲酯和50％浓度的三氟乙酸/二氯甲烷按实施例2制成。
Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-反式-[2S-(1-苄基-哌嗪-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]氨基环己烷羧酸甲酯由4-反式-[(O-甲基-L-酪氨酰基)-氨基]-环己烷羧酸甲酯三氟乙酸盐，N-乙基-二异丙基胺和N-苄基-N，N-二-(2-氯乙基)-胺盐酸盐等依实施例XXXc制成。
熔点Rf值d)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]氨基-环己烷羧酸甲酯由4-反式-[2S-(4-(1-苄基哌嗪基))-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-氨基]-环己烷羧酸甲酯以披钯炭(10％)按实施例3所述完全氢化而制成。
熔点Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例XXXIIN-[2S-(4-哌嗪基)-丙酰基]-4-哌啶氧基-乙酸甲酯a)N-(叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-叔丁氧基-L-丙氨酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐，氯甲酸异丁酯和三乙胺按实施例XXXa制成。b)N-(L-丙氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸盐由N-(叔丁氧羰基-L-丙氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯和三氟乙酸/二氯甲烷按实施例2制成。c)N-[2S-(4-(1-苄基-哌嗪基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-[(L-丙氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸盐，N-乙基-二异丙基胺和N-苄基-N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐等依实施例XXXc制成。d)N-[2S-(4-哌嗪基)丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[2S-(4-(1-苄基-哌嗪基))-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披钯炭(10％)按实施例3所述进行完全氢化而制成。实施例XXXIIIN-[2S-(4-哌嗪基)3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯a)N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐和氯甲酸异丁酯与三乙胺按实施例XXXa制成。b)N-(O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸盐由N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯和在二氯甲烷的50％浓度三氟乙酸按实施例2制成。c)N-[2S-(4-(1-苄基-哌嗪基))-3-(4-甲氧基苯基-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-(O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯、三氟乙酸酯，N-乙基-二异丙基胺和N-苄基-N，N-双-(2-氯乙基)-胺盐酸盐等依实施例XXXa制成。d)N-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披钯炭(10％)按实施例3进行完全氢化而制成。实施例XXXIV[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸a)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸甲酯于5克(16.3mmol)4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪盐酸盐和4.6毫升(32.7mmol)三乙胺在50毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中，在搅拌和用冰冷却下，逐滴加入2克(16.3mmol)的草酸甲酯氯化物。之后，将所得混合物在室温下再搅拌4小时。然后，将其减压蒸干并将剩余物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机相以硫酸钠脱水并减压蒸干。
产率5.8克，油状物(99.8％理论值)Rf值0.47(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸于5.8克(16.3mmol)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸甲酯的100毫升四氢呋喃溶液中加入49毫升1N氢氧化钠溶液并将混合物置于室温下搅拌3小时。然后加入49毫升1N盐酸并将混合物减压浓缩至干。在剩余物中加入无水乙醇并再将混合物浓缩至干。将剩余物于硅胶上，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2作为洗提剂而以色层法纯化。
产率3.0克(53.9％理论值)，
Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)质谱M+＝341实施例XXXV4-甲氧羰甲氧基-苯基乙酸a)4-甲氧羰甲氧基-苯基乙酸苄酯将8.4克(0.035mol)4-羟基苯乙酸苄酯和4.8克(0.035mol)干燥过的碳酸钾在100毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液在室温下搅拌45分钟后，慢慢加入5.3克(0.038mol)的溴乙酸甲酯，再将混合物置于80℃搅拌加热5小时。然后，继续在室温下搅拌过夜。滤出固体并将母液减压浓缩至干。剩余物在硅胶柱上用二氯甲烷作为洗提剂进行纯化。
产率7.9克，非晶固体(72.9％理论值)b)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酸将7.8克(0.025mol)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酸苄基酯置于150毫升甲醇中，在有8克披氢氧化钯炭存在下，在室温和50psi氢气压力下完全氢化。除去催化剂，将母液减压浓缩至干。得到4.7克(89.5％理论值)树脂状粗产物。实施例XXXVI1-碘-2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷a)2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷由2-(4-羟基苯基)-乙醇，碳酸钾和溴乙酸甲酯等按实施例XXXVa制备。b)1-碘-2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷于4.16克(19.6mmol)2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙醇，5.7克(21.6mmol)三苯膦和1.84克(29.3mmol)咪唑等在200毫升甲苯中的溶液内于室温搅拌下加入5.5克(21.6mmol)的碘后，继续在室温下搅拌一小时。有沉淀物析出，将其抽滤并除去。将母液减压浓缩至干并将剩余物与石油醚一起加热。抽滤掉沉淀出的氧化三苯基并将母液再浓缩至干。留下粗制油状物。
产率2.8克(55％理论值)。实施例XXXVIIN-苄基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-胺a)4-反式-苄氧羰氨基环己基异氰酸酯于3克(10.8mmol)4-反式苄氧羰氨基环己基羧酸和1.1克(10.8mmol)三乙胺在30毫升二噁烷中的溶液内加入2.9克(10.8mmol)的二苯基磷酰基叠氮化物，并将该混合物在回流温度下加热5小时。冷却后，减压浓缩至干。粗产物(3.1克)不再纯化即使用。b)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-苄氧羰基胺将3克(10.8mmol)粗制4-反式-苄氧羰氨基环己基异氰酸酯，3.3克(10.8mmol)[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪盐酸盐和1.1克(10.8mmol)三乙胺在10毫升二噁烷中的溶液在室温下静置60小时。之后，将其减压浓缩至干并将剩余物在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇9∶1作为洗提剂进行色层法纯化。
产率4.1克(69％理论值)，Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-胺将4.1克(7.5mmol)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-苄氧羰基胺在100毫升甲醇中以披钯炭(10％)充分地氢化。
产率3.3克非晶固体(100％理论值)，Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝9∶1∶0.1)d)N-苄基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-胺将3.3克(8.1mmol)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]-胺与0.9克(8.1mmol)苯甲醛在100毫升甲醇中，于50℃，50psi氢气压力下用阮内镍充分地氢化。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶4.5∶0 45作为洗提剂以色层法进行纯化。
产率2.1克(52.2％理论值)，Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)实施例XXXVIII2-(4-异氰基-苯氧基)乙酸丁酯将40克(0.154mmol)2-(4-氨基苯氧基)乙酸苄酯在450毫升甲苯中的溶液于0℃，冷却和搅拌下，慢慢加到240毫升(0.462mmol)1.93mol浓度光气在甲苯中的溶液。在添加结束时，中止冷却并将反应溶液置于油浴中回流加热。于3.5小时后，关掉油浴并将该溶液搅拌过夜，于该期间，慢慢地冷至室温。之后，将甲苯真空蒸馏掉。
产率43.7克的粗制油状物(100％理论值)实施例XXXIX2-(4-氨基苯氧基)乙酸苄酯a)2-(4-硝基苯氧基)乙酸苄酯将27.6克(0.2mol)的4-硝基酚溶解在300毫升的二甲基甲酰胺中，并在添加27.6克(0.2mol)经干燥的碳酸钾后，将混合物在室温下搅拌45分钟。之后，搅拌下逐滴加入50.4克(0.22mol＝34.9毫升)的溴乙酸苄酯，并将悬浮液在80℃(油浴温度)下加热5小时。然后，关掉油浴，并将悬浮液再搅拌15小时，于该期间，反应混合物慢慢冷至室温。抽滤掉未溶解的无机盐并将母液真空浓缩至干。将剩余物溶解在二氯甲烷中，并于用水洗涤两次后，以硫酸钠将溶液脱水，过滤并浓缩。将所得产物悬浮于乙醚中并抽滤。
产率55.4克(96.4％理论值)。b)2-(4-氨基苯氧基)乙酸苄酯将27.0克(0.094mmol)的2-(4-硝基苄氧基)乙酸苄酯溶解于1200毫升甲醇中，在有5克披铑炭存在下，用3巴氢气在室温下氢化。约2小时后，氢气的吸取结束，并抽滤掉催化剂后，将母液真空浓缩至干。将剩余物悬浮在约300毫升的二氯甲烷中，过滤后，将滤液浓缩至干。
产率19.9克，油状物(82.3％理论值)。实施例XLN-(1-苄基-3-吡咯烷基)-哌嗪二盐酸盐a)N-(1-苄基-3-吡咯烷基)-N-乙氧羰基-哌嗪盐酸盐于9.4克1-苄基-3-吡咯烷酮，8.8克哌嗪-N-羧酸乙酯和3.0毫升的冰醋酸在100毫升四氢呋喃中的溶液内分部分地加入14.5克的三乙酰氧基硼氢化钠。将该悬浮液在室温下搅拌16小时。然后，加入碳酸钠溶液并用乙酸乙酯萃取水相。将有机相以硫酸钠脱水。加入少量甲醇后，用含醚盐酸将pH调成3并减压蒸掉溶剂。用丙酮研制剩余物并抽滤。
产率15.4克(87％理论值)，Rf值0.56(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)N-(1-苄基-3-吡咯烷基)-哌嗪二盐酸盐将21.4克N-(1-苄基-3-吡咯烷基)-N-乙氧羰基-哌嗪盐酸盐在200毫升浓盐酸的溶液在压热器中130℃下加热8小时。以活性炭过滤溶液并减压蒸掉溶剂。剩余物用丙酮研制并抽滤。
产率16.5克(91％理论值)，Rf值0.58(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例XLI1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸a)1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸苄酯将2.2克4-哌啶羧酸苄酯，1.95克的4-溴丁酸乙酯和2.22克的三乙胺在25毫升氯仿中的溶液回流加热3小时。加入0.5毫升的4-溴丁酸乙酯后，将混合物再加热3小时。将反应溶液分配在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液之间。有机相用饱和氯化钠溶液萃取后，以硫酸钠脱水。减压蒸掉溶剂后，将剩余物以硅胶用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
产率2.7克(81％理论值)，油状物，Rf值0.14(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶2)b)1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸将2.7克1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸苄酯/40毫升乙醇溶液在有0.4克披钯炭存在下在室温，50psi氢气压力下氢化。之后，滤掉催化剂并减压蒸掉溶剂。剩余物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.2)色层分离。
产率1.7克(85％理论值)，Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水4∶1∶0.2)实施例XLII4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶a)4-[2-(苄氧羰基)-乙基]-哌啶将9.7克4-(2-羧基乙基)-哌啶盐酸盐(熔点240-250℃，用3-(4-吡啶基)-丙烯酸在冰醋酸内在有氧化铂存在下氢化后，用盐酸处理而制成)，30毫升苄醇，3克对-甲苯磺酸和50毫升甲苯的混合物用水分离器加热1.5小时。之后，将反应混合物减压浓缩。于剩余物中加入50毫升的冰水后，用叔丁甲醚萃取该混合物。将水相调节成碱性后，再用叔丁甲醚萃取。萃取液以氯化钠溶液洗涤，脱水后，减压蒸掉溶剂。
产率9.0克(73％理论值)，Rf值0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水95∶5∶1)b)4-[2-(苄氧羰基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶于9.0克4-[2-(苄氧羰基)-乙基]-哌啶和5.2克N-乙基-二异丙基胺在70毫升乙腈中的溶液内，在冰浴中搅拌下，逐滴加入6.35克溴乙酸乙酯的20毫升乙腈溶液。并将混合物在室温下搅拌18小时。之后，减压蒸掉溶剂后，剩余物快速分配在叔丁甲醚，冰水和10毫升2N氢氧化钠溶液之间。有机相经冰水与饱和氯化钠溶液依次洗涤后，脱水并减压蒸掉溶剂。
产率10.5克(83％理论值)，Rf值0.84(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水95∶5∶1)c)4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶将10克4-[2-(苄氧羰基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶于150毫升四氢呋喃的溶液在室温和50psi氢气压力下，在有1.3克披钯炭存在下氢化4小时。减压蒸掉溶剂后，剩余物用乙醚和少量丙酮结晶。
产率5.8克(79％理论值)，熔点65-67℃实施例XLIII4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(环己氧羰基)-甲基]-哌啶按实施例XLIIa至c进行制备。其中使用溴乙酸环己酯(沸点16毫巴下102-104℃，通过用溴乙酰氯与环己醇在吡啶/乙酸乙酯中，在有催化量的4-二甲氨基吡啶存在下反应制得)取代溴乙酸乙酯。
熔点85-88℃实施例XLIV反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-环己烷羧酸a)反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-环己烷羧酸乙酯将1.68克N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，1.0克反式-4-环己烷二羧酸一乙酯，1.93克2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和1.5克的三乙胺一起在40毫升无水二甲基甲酰胺中于室温下搅拌16小时。减压蒸发反应溶液后，将剩余物分配在0.5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，脱水后，减压蒸掉溶剂。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(20∶1∶0.1)色层分离。
产率2.1克(95％理论值)，Rf值0.87(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水4∶1∶0.2)b)反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-环己烷羧酸由反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-环己烷羧酸乙酯以氢氧化锂按实施例24进行水解而制得。
质谱(M+H)+＝424Rf值0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)实施例XLV1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基-1-羰基]-哌嗪三盐酸盐a)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-[[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]羰基]-哌嗪按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)-羰基]-哌嗪三盐酸盐将1.7克1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-[[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-羰基]-哌嗪在20毫升二噁烷、400毫升甲醇和50毫升醚化盐酸中的悬浮液在室温下搅拌一小时。加入水直到成为透明溶液为止。2小时后，减压蒸掉溶剂并将剩余物干燥。
产率1.8克(100％理论值)，熔点326-330℃质谱M+＝370
Rf值0.52(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)实施例XLVI[4-(氨基甲基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯a)[4-(氨基羰基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯将9.0克哌啶-4-羧酰胺，11.3克溴乙酸叔丁酯和10.4克碳酸钾在100毫升丙酮中的混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸掉溶剂并将剩余物溶于水中。用乙酸乙酯萃取水相，将有机相脱水并减压蒸掉溶剂。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
产率15.0克(88％理论值)，Rf值0.47(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)[4-(氨基甲基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯将2.42克[4-(氨基羰基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯的30毫升四氢呋喃溶液逐滴加到20毫升的1M二硼烷的四氢呋喃溶液中并将混合物回流加热4小时。加入10毫升1M二硼烷的四氢呋喃溶液并将混合物再回流5小时。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。将水相减压蒸发，剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.25)色层分离。
产率0.95克(42％理论值)，Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例XLVII[4-(羧甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯a)[4-(叔丁氧羰甲氧基)-1-哌啶基]乙酸甲酯于5.0克4-哌啶氧基乙酸叔丁酯和3.9毫升N-乙基-二异丙基胺在40毫升甲醇中的溶液内，在0℃下加入2.2毫升溴乙酸甲酯。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下再搅拌72小时。之后，减压蒸掉溶剂并将粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(16∶1∶0.1)色层分离。
产率4.19克(64％理论值)，Rf值0.75(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝9∶1∶0.1)b)[4-(羧甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯将2.52克[4-(叔丁氧羰甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯在10毫升三氟乙酸和10毫升二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌4小时。减压蒸掉溶剂。在剩余物中加入8.8毫升的1N盐酸，再将混合物蒸发。加入40毫升丙酮后，有沉淀物析出，将其抽滤并干燥。
产率1.55克(66％理论值)，Rf值0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例XLVIII1-(2-氨基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯a)1-[2-(二苄氨基)-乙基]-4-哌啶羧酸乙酯将4.6毫升4-哌啶羧酸乙酯，9.07克N-(2-氯乙基)-二苄基胺和10.3毫升N-乙基-二异丙基胺在20毫升甲醇中的溶液回流加热5小时。之后，减压蒸掉溶剂并将粗产物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(16∶1∶0.1)色层分离。
产率7.9克(69％理论值)，Rf值0.64(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)1-(2-氨基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯盐酸盐将7.9克1-[2-(二苄氨基)-乙基]-4-哌啶羧酸乙酯在100毫升乙醇和21毫升1N盐酸的溶液在50℃，3巴氢气压力下，在有1.0克披钯炭存在下进行氢化。滤掉催化剂并减压蒸掉溶剂。剩余物用丙酮研制后，抽滤。
产率3.5克(71％理论值)，熔点128-130℃Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例IL反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷羧酸a)反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸甲酯将15.7克反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸/150毫升醚化盐酸和1000毫升无水甲醇的溶液在室温下搅拌20小时。减压蒸掉溶剂，剩余物用醚研制后，抽滤。
产率19.6克(94％理论值)，熔点178-180℃b)反式-4-[N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷羧酸甲酯于10.4克反式4-(氨甲基)-环己烷羧酸甲酯和150克吡啶在100毫升四氢呋喃中的溶液内逐滴加入9.7克苯磺酰氯并将混合物置在室温下搅拌16小时。减压蒸发该溶液，将残留固体与水搅拌后，抽滤，重复数次。
产率8.1克(52％理论值)，Rf值0.64(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)c)反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷羧酸甲酯将3.11克反式-4-[N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷-羧酸甲酯，19.5克溴乙酸叔丁酯和4.0克碳酸钾在50毫升丙酮中的悬浮液回流加热4小时。然后，再加入1.95克的溴乙酸叔丁酯并将所得混合物再加热4小时。抽滤出固体并将滤液减压蒸发。剩余物分配在乙酸乙酯/水之间。将有机相脱水并蒸发。将粗产物于硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)色层分离。
产率3.9克(91％理论值)，熔点119-121℃Rf值0.32(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)d)反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷羧酸将2.13克反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)-氨甲基]-环己烷羧酸甲酯和0.63克氢氧化锂水合物在40毫升四氢呋喃和50毫升水中的溶液在室温下搅拌3小时。用1M盐酸中和该溶液后，蒸掉四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取水相，将有机相脱水并蒸发。将粗产物于硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(1∶2)色层分离。
产率1.55克(75％理论值)，熔点129-132℃Rf值0.59(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶2)实施例LN-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪用N-甲基-哌啶-4-酮和N-苄基哌嗪在甲醇中用氰硼氢化钠进行还原氨烷基化后，用氢气在有披钯炭存在下氢化除去苄基保护基而制成。
Rf值0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例LI[1-(2-羧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯a)(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯于42毫升1.5mol浓度的二异丙酰胺锂的环己烷溶液在75毫升无水四氢呋喃中的溶液内，在-70℃下逐滴加入8.9毫升的乙酸叔丁酯。将混合物置于-70℃下搅拌10分钟后，逐滴加入9.4毫升的N-苄基-哌啶-4-酮。于-70℃于30分钟后，移开冷却浴并继续搅拌到室温。将反应溶液倒在100毫升水中，用乙酸乙酯萃取水相数次。将合并有机相用饱和氯化钠溶液萃洗，以硫酸钠脱水并减压蒸掉溶剂。
产率16.1克(全量)粗产物，熔点56℃Rf值0.49(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)b)(4-羟基-哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯将1.6克(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯在20毫升甲醇的溶液用氢在有0.3克披钯炭存在下，于50℃和3巴氢气压力下进行氢化。之后滤掉催化剂并减压蒸发滤液。将粗产物以硅胶用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1至4∶1∶0.25)色层分离。
产率0.98克(88％理论值)，熔点97-99℃Rf值0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)c)[1-[2-(甲氧羰基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯用4-羟基-哌啶-4-基-乙酸叔丁酯按实施例8制得。
产率定量，Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)d)[1-[1-(2-羧基-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯用[1-(2-(甲氧羰基)-乙基)-4-羟基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯依实施例22制成。
产率定量，质谱M+＝287Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)最终产物的制备实施例1[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]环己烷羧酸二盐酸盐将0.22克(0.00058mol)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]环己烷羧酸甲酯在20毫升半浓盐酸中的溶液在室温下静置4小时后，真空浓缩至干。于剩余物中加入丙酮，再将该混合物浓缩至干。剩余物用丙酮研制，抽滤半干燥。
产率0.21克(82.7％理论值)，熔点286-288℃Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)按实施例1制备下列化合物(1)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-环己基]丙酸二盐酸盐用[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-环己基]丙酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点318-320℃质谱M+＝366Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(2)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二盐氨基]-环己烷羧酸二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙二盐氨基]-环己烷羧酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点256-258℃质谱M+＝380Rf值(0.07硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(3)[3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基-丙酸二盐酸盐用[3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点218-283℃质谱M+＝335Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(4)[4-[4-(4哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氯基]-哌啶基乙酸三盐酸盐用[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐制成。
质谱M+＝353Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(5)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸三盐酸盐。
用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三盐酸盐制成。
熔点282-284℃质谱M+＝367Rf值0.60(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝6∶4)(6)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点293-294℃(分解)Rf值0.57(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝6∶4)(7)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐制成。
油状物，质谱M+＝409Rf值0.70(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(8)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸三盐酸盐用N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三盐酸盐制成。(9)N-[[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-(哌啶基-4-基)-羰基]-β-丙氨酸二盐酸盐用N-[[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶基-4-基)-羰基]-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点272-274℃(分解)质谱M+＝395Rf值0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(10)N-[4-[[4(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-甘氨酸三盐酸盐用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-甘氨酸甲酯三盐酸盐制成。(11)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸三盐酸盐用N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯三盐酸盐制成。(12)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯二盐酸盐制成。(13)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点296-298℃(分解)Rf值0.45(反相板RP18；甲醇/5％浓度的氯化钠溶液＝6∶4)(14)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基-乙酸三盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱M+＝368Rf值0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(15)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基-乙酸三盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱M+＝352
Rf值0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(16)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基-乙酸四盐酸盐。
用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基乙酸甲酯四盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝354(17)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]氨基]-环己烷-羧酸三盐酸盐用[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]氨基]-环己烷羧酸甲酯三盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱M+＝352Rf值0.85(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(18)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸三盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯三盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝367Rf值0.63(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(19)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基]-乙酸三盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基]乙酸甲酯三盐酸盐制成。
熔点265-270℃(分解)质谱(M+H)+＝362Rf值0.075(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(20)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸二盐酸盐用[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸甲酯二盐酸盐制备。
熔点240-242℃(分解)质谱(M+H)+＝363
Rf值0.07(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(21)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯乙酸三盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯乙酸甲酯三盐酸盐制成。(22)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸二盐酸盐用[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯二盐酸盐制备。
熔点289-292℃(分解)质谱M+＝360Rf值0.80(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝6∶4)(23)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点263-265℃(分解)质谱M+＝362Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝6∶4)(24)N-[[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]甘氨酸三盐酸盐用N-[[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己基]甘氨酸甲酯三盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝368Rf值0.095(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(25)N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]肌氨酸三盐酸盐用N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己基]肌氨酸甲酯三盐酸盐制成。(26)N-乙酰基-N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己基]甘氨酸二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己基]甘氨酸甲酯二盐酸盐制成。(27)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-苯基]甘氨酸二盐酸盐用N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-苯基]甘氨酸甲酯二盐酸盐制成。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝362(28)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]肌氨酸二盐酸盐用N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]肌氨酸甲酯二盐酸盐制成。(29)N-乙酰基-N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸甲酯二盐酸盐制成。(30)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-氧基)丙酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-氧基)丙酸乙酯二盐酸盐制成。
熔点288-290℃(分解)质谱M+＝368Rf值0.65(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(31)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]-乙酸二盐酸盐用[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]-乙酸甲酯二盐酸盐制成。
熔点290-296℃(分解)质谱(M+H)+＝369Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(32)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧基)-乙酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧基)乙酸甲酯二盐酸盐制成。(33)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯二盐酸盐制成。
熔点276-278℃(分解)质谱(M+H)+＝382Rf值0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(34)N-苄基-N-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]-甘氨酸二盐酸盐用N-苄基-N-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]-甘氨酸甲酯二盐酸盐制成。(35)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]-乙酸二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-环己氧基]-乙酸叔丁酯制备。
熔点290-296℃(分解)质谱(M+H)+＝369Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(36)[3，4-[[4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-亚苯二氧基]二乙酸二盐酸盐用[3，4-[[4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]亚苯二氧基]二乙酸二甲酯二盐酸盐制得。
熔点70-80℃(分解)质谱(M-H)＝435(37)3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]丙酸二盐酸盐用3-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]丙酸乙酯二盐酸盐制成。
熔点190-192℃(分解)质谱(M+H)+＝377Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(38)3-[4[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯氧基]丙酸二盐酸盐用3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯氧基]丙酸乙酯二盐酸盐制备。
熔点277-280℃(分解)质谱(M+H)+＝362Rf值0.45(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(39)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯二盐酸盐制成。(40)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]乙酸二盐酸盐用[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]乙酸甲酯二盐酸盐制备。(41)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸二盐酸盐用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐制备。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝361Rf值0.52(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(42)N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸二盐酸盐用N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐制备。
非晶固体。
质谱M+＝360Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(43)3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸二盐酸盐用3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯二盐酸盐制备。
熔点262-264℃(分解)
质谱(M+H)+＝362Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(44)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]-哌啶基乙酸三盐酸盐用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]-哌啶基乙酸乙酯三盐酸盐制备。
质谱M+＝366Rf值0.19(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(45)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰基]哌啶基-乙酸二盐酸盐用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰基]哌啶基乙酸甲酯二盐酸盐制备。
非晶固体，质谱M+＝380Rf值0.13(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(46)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-哌啶基乙酸三盐酸盐用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐制备。
熔点229-233℃(分解)质谱(M+H)+＝367Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(47)[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基氨基]环己烷羧酸三盐酸盐用[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基氨基]环己烷羧酸甲酯三盐酸盐制备。
非晶物质。
质谱M+＝366Rf值0.70(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(48[反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰氨基]环己烷羧酸三盐酸盐用[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰氨基]-环己烷羧酸甲酯三盐酸盐制备。
非晶物质。
质谱M+＝472Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(49)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸三盐酸盐用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三盐酸盐制备。(50)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸三盐酸盐用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸乙酯制备。
质谱(M+H)+＝489Rf值0.68(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(51)[N-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-环己烷羧酸二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-环己烷羧酸甲酯二盐酸盐制备。(52)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰基]-4-哌啶氧基-乙酸二盐酸盐用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯二盐酸盐制备。(53)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]-苯氧基]-乙酸二盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]-苯氧基]-乙酸甲酯二盐酸盐制备。
熔点从148℃起(分解)质谱M+＝361Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(54)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]-苯氧基]-乙酸三盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]-苯氧基]-乙酸甲酯三盐酸盐制备。
熔点312-315℃(分解)质谱(M+H)+＝348Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(55)N-[4-[4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-4-羧酸用N-[4-[4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-4-羧酸甲酯与半浓盐酸反应而制备。(56)[4-[[[-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-氨甲基]-哌啶-1-基]-乙酸三盐酸盐用[4-[[[-4-1-(叔丁氧羰基)哌啶4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-氨甲基]-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯并将混合物在室温下搅拌2小时。剩余物用甲醇研制并抽滤。
熔点270℃烧结质谱(M+H)+＝368Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝3∶1∶0.2)(57)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰基氨基]-苯氧基]-乙酸盐酸盐(58)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸盐酸盐(59)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基-乙酸二盐酸盐(60)[4-[[2-[[4-甲氧基-苯基]-甲基]-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸盐酸盐(61)[4-[[4-(哌啶-4-基)-四氢喹喔啉-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸二盐酸盐(62)4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-2，5-二酮-1-基]-甲基羰基]-苯氧基]-乙酸盐酸盐(63)α-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基羰氨基]-α-(苯甲基)-乙酸剩余物是在硅胶上用甲醇/二噁烷/浓氨水(2∶1∶0.2)层析分离的。
熔点从210-220℃烧结质谱(M+H)+＝471Rf值0.32(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(64)α-(氨基羰甲基)-α-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基羰氨基]-乙酸二-三氟乙酸盐用α-(氨基羰甲基)-α-[反式-4-[[4-(1-叔丁氧羰基)-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基羰氨基]-乙酸和50％浓度的三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
质谱(M+H)+＝438Rf值0.08(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)实施例23-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-环己基]丙酸甲酯二盐酸盐于1.6克(0.0033mol)3-[4-反式-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-环己基]丙酸甲酯在10毫升甲醇的溶液中加入20毫升含醚盐酸并将混合物于室温下静置过夜。之后，真空浓缩至干，于剩余物中加入丙酮并再将混合物浓缩至干。将固体剩余物用丙酮研制后，抽滤并干燥。
熔点311-313℃质谱M+＝380Rf值0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例2制备下列化合物(1)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-环己基羧酸甲酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]环己基羧酸甲酯和含醚盐酸在甲醇中制备。
熔点254-256℃质谱M+＝394Rf值0.08(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝9∶1∶0.1)(2)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶丙酸甲酯三盐酸盐用3-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶丙酸甲酯和含醚盐酸在甲醇中制备。
熔点275-277℃质谱M+＝381Rf值0.08(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(3)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐用[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯和含醚盐酸在甲醇中制备。
熔点260-265℃(分解)质谱M+＝367Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/＝9∶1)(4)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三盐酸盐用N-叔丁氧羰基-N-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。用盐酸制备三盐酸盐。
熔点273-275℃(分解)质谱M+＝381(5)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点260-262℃(分解)(6)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三盐酸盐用N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(7)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯三盐酸盐用N-叔丁氧羰基-N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-(哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(8)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯三盐酸盐用4-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(9)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二盐酸盐用N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-甘氨酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(10)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点306-307℃(分解)Rf值0.15(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝6∶4)(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]苯氧基]-乙酸甲酯三盐酸盐用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点245-247℃质谱M+＝375Rf值0.095(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(12)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二盐酸盐用[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点250-252℃质谱M+＝376
Rf值0.095(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(13)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]苯乙酸甲酯三盐酸盐用4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯乙酸甲酯和含醚盐酸制备。(14)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯二盐酸盐用[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点292-295℃(分解)质谱M+＝374Rf值0.80(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液＝3∶2)(15)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
非晶固体。
质谱M+＝390Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(16)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸乙酯和含醚盐酸在甲醇中制备。
熔点288-290℃质谱M+＝409Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(17)[3，4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]亚苯二氧基]二乙酸二甲酯二盐酸盐用[3，4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-亚苯二氧基]二乙酸二甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点240-242℃质谱(M+H)+＝465(18)[3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯二盐酸盐用[3-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点245-250℃(分解)质谱M+＝404Rf值0.85(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(19)3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯盐酸盐用3-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点304-306℃(分解)质谱M+＝389Rf值0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(20)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯二盐酸盐用4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯和50浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(21)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]乙酸甲酯二盐酸盐用[4-反式-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(22)N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐用N-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯基]-β-丙氨酸乙酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
非晶固体。
质谱M+＝388(23)3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯二盐酸盐用3-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点290-296℃(分解)质谱M+＝389
Rf值0.1(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(24)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
非晶固体。
质谱M+＝380Rf值0.13(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(25)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰基]哌啶基乙酸甲酯二盐酸盐用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰基]哌啶基乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
发泡物，质谱M+＝394Rf值0.13(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(26)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
泡沫体，质谱M+＝394Rf值0.095(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(27)[4-反式-[2S-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯三盐酸盐用[4-反式-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
熔点262-266℃(分解)质谱M+＝380Rf值0.06(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(28)[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)-(3-(4-甲氧基苯基))]丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯三盐酸盐用4-反式-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)-(3-[4-甲氧基苯基))-丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
非晶固体。
质谱M+＝486Rf值0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(29)N-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三盐酸盐用N-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(30)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三盐酸盐用N-[[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。(31)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]环己烷羧酸甲酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]环己烷羧酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点325℃(分解)质谱M+＝380Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(32)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点280-282℃质谱M+＝396(33)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和含醚盐酸制备。(34)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯二盐酸盐用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点265-267℃(分解)质谱M+＝375Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(35)[4-[[-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯三盐酸盐用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚盐酸制备。
熔点182-188℃(分解)质谱(M+H)+＝362Rf值0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.1)(36)N-苄基-N-[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己基]甘氨酸三盐酸盐用N-苄基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-羰氨基环己基]甘氨酸和50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。油状物。
Rf值0.19(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(37)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯三盐酸盐用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯和含醚盐酸制备。
质谱M+＝375(38)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯二盐酸盐用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯和含醚盐酸制备。(39)N-苄基-N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯二盐酸盐用N-苄基-N-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯和含醚盐酸制备。(40)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]乙基]-哌啶-1-基]乙酸环己酯三盐酸盐反应是在二噁烷/含醚盐酸(3∶1)中进行的。抽滤沉淀物并干燥。
质谱M+＝448Rf值0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(41)[反式-4-[[-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]环己基羰氨基]乙酸甲酯二盐酸盐反应是在无水甲醇/二噁烷/含醚盐酸(1∶1∶1)混合物中进行的。于1.5小时后抽滤沉淀物并干燥。
熔点303-306℃(分解)质谱M+＝394Rf值0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(42)[4-[[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-甲氧基]哌啶-1-基]乙酸甲酯粗产物是在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.25)色层分离的。
质谱M+＝382Rf值0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(43)1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]乙基]-哌啶-4-羧酸乙酯三盐酸盐该反应是在无水二噁烷/无水乙醇/含醚盐酸(1∶1∶2)混合物中进行的。抽滤沉淀物并干燥。
熔点从288℃烧结质谱M+＝395Rf值0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(44)N-[[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基]-甲基]-N-(苯磺酰基)-氨基乙酸用N-[[反式-4-[[4-[1-(1-叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基]-甲基]-N-(苯磺酰基)-氨基乙酸叔丁酯与50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2∶1∶0.2)色层分离。
熔点从298℃起(分解)
质谱(M+H)+＝507Rf值0.22(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(45)1-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基羰氨基]-1-(苯甲基)乙酸甲酯二盐酸盐反应是在无水甲醇/二噁烷/含醚盐酸(1∶1∶1)混合物中进行。4小时后，抽滤沉淀物并干燥。
熔点290-300℃质谱M+＝484Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(46)[4-羟基-1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-4-基]-乙酸三盐酸盐用[1-[2-[[4-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯与50％浓度三氟乙酸在二氯甲烷中制备。该三盐酸盐是用1N盐酸制成的。
质谱(M+H)+＝383Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)实施例3[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]-环己烷羧酸甲酯将0.8克(0.0017mol)[4-反式-[3-[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯在20毫升甲醇中于室温和50psi氢气压力下以披二氢氧化钯炭为催化剂进行完全氢化。抽滤掉催化剂并将溶液浓缩成小体积。抽滤分离析出的晶体。
产率0.42克(65％理论值)，熔点173-178℃质谱M+＝380Rf值0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)按实施例3制备下列化合物(1)N-[[-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二盐酸盐以披钯炭(10％)进行氢化而制成。
熔点284-286℃(分解)Rf值0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披钯炭(10％)氢化而制备。
非晶形固体质谱M+＝382Rf值0.32(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(3)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基乙酸甲酯以披钯炭(10％)氢化而制备。
熔点250-253℃质谱M+＝366Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(4)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基乙酸甲酯四盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基乙酸甲酯以披钯炭(10％)氢化而制成。
熔点130-135℃(分解)质谱M+＝367Rf值0.065(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(5)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯三盐酸盐用[4-反式-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯、三盐酸盐以披钯炭(10％)氢化而制备成。
熔点275-277℃(分解)质谱M+＝366(6)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯三盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯、三盐酸盐以披钯炭氢化而制备。
熔点247-249℃质谱M+＝380(7)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二盐酸盐用4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯以披-二氢氧化钯-炭进行氢化制成。
熔点266-269℃质谱M+＝376Rf值0.65(反相板RP18；甲醇/5％浓度氯化钠溶液)。(8)1-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯二盐酸盐用N-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯以披钯炭(10％)作为催化剂而进行制备。
熔点295-296℃(分解)质谱M+＝409Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(9)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧甲基酯用[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧甲酯以披-二氢氧化钯-炭氢化而制备。(10)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯用[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯以披-二氢氧化钯-炭氢化而制备。(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸叔丁酯二盐酸盐用[4-[[4(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸叔丁酯以披钯炭(10％)在水中氢化而制备。
熔点288-290℃(分解)质谱(M+H)+＝419
Rf值0.08(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(12)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐用N-[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐以披钯炭(10％)氢化而制备。
熔点286-290℃质谱M+＝388(13)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸叔丁酯用N-[[2S-(4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸叔丁酯以披钯炭(10％)氢化而制备。(14)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己氧基]乙酸叔丁酯用[4-反式[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己氧基]-乙酸叔丁酯以披钯炭(10％)氢化而制备。
熔点139-141℃(分解)质谱M+＝424(15)N-[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基]-氨基环己基]甘氨酸三盐酸盐用N-苄基-N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基环己基]甘氨酸三盐酸盐以披钯(10％)氢化而制备。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝368Rf值0.095(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(16)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基]-环己基]丙酸叔丁酯用3-[4-反式[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基]-环己基]丙酸叔丁酯以披钯炭(10％)氢化而制备。
Rf值0.16(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(17)[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯将溶剂蒸掉后，粗产物在硅胶上色层分离。
质谱M+＝376Rf值0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(18)4-[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯将0.65克4-[4-[[4-(1-苄基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯在40毫升乙醇中的溶液在0.2克披钯活性炭存在下在室温和50psi压力下氢化。滤掉催化剂并减压蒸掉溶剂。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.2)色层分离。
产率0.31(59％理论值)，质谱M+＝394Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(19)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]乙酸乙酯依实施例3(17)制备。
熔点自240℃烧结质谱M+＝394Rf值0.39(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(20)3-[[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]丙酸甲酯盐酸盐该氢化反应是在甲醇中，加入1mol当量的1M盐酸而进行的。剩余物用少量乙酸乙酯/甲醇研制后，抽滤。
熔点自275℃烧结质谱M+＝394Rf值0.41(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(21)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(22[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯(23)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯(24)[4-[[2-[[4-甲氧基-苯基]-甲基]-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(25)[4-[[-4-(哌啶-4-基)-四氢喹喔啉-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(26)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-2，5-二酮-1-基]-甲基羰基]-苯氧基]乙酸甲酯(27)[4-[2-[[4-(吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]乙酸环己酯依实施例3(18)制备。
质谱M+＝434Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(28)[1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基]乙酸叔丁酯依实施例3(18)制备。
质谱M+＝438Rf值0.27(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例43-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-环己基丙酸环己酯二盐酸盐将氢氯酸气体弱流通过300毫克(0.7mmol)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]丙酸、二盐酸盐在20毫升环己醇中的悬浮液半小时。约5分钟后，得到透明溶液。将该溶液在室温下放置过夜，然后在回流温度下加热2小时。冷却后，将混合物倒在醚中，抽滤出沉淀物。
产率240毫克(67.4％理论值)，熔点324-326℃质谱M+＝448Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)依实施例4制备下列化合物(1)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]丙酸异丁酯二盐酸盐用3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]丙酸二盐酸盐和异丁醇制备。
熔点＞315℃质谱M+＝422Rf值0.47(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(2)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸异丁酯三盐酸盐用3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸二盐酸盐和异丁酯制备。(3)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸环己酯三盐酸盐用3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸二盐酸盐和环己醇制备。(4)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸异丁酯三盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸二盐酸盐和异丁醇制备。(5)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸环己酯三盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸二盐酸盐和环己醇制备。(6)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸异丙酯二盐酸盐由4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和异丙醇制备。
熔点296-298℃(分解)质谱(M+H)+＝405Rf值0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(7)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸异丁酯二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和异丁醇制备。
熔点308-310℃(分解)
质谱(M+H)+＝419Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(8)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸新戊酯二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和新戊醇制备。
熔点250-252℃(分解)质谱(M+H)+＝433Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(9)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸环戊酯二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和环戊醇制备。
熔点298-300℃(分解)质谱(M+H)+＝431Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(10)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸环庚酯二盐酸盐用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和环庚醇制备。
质谱(M+H)+＝459Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸丁酯二盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和1-丁醇制备。
熔点300-301℃(分解)质谱(M+H)+＝419Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(12)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸环己酯二盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和环己醇制备。
熔点291-293℃(分解)质谱(M+H)+＝445Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(13)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯二盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二盐酸盐和乙醇制备。
熔点288-290℃(分解)质谱(M+H)+＝391Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(14)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]乙酸甲酯二盐酸盐用[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和甲醇制备。(15)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶基氧基乙酸乙酯用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]4-哌啶氧基乙酸三盐酸盐和乙醇制备。
质谱(M+H)+＝517Rf值0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(16)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基-环己氧基]乙酸乙酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和乙醇制备。(17)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]乙酸异丙酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和异丙醇制备。(18)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-环己氧基]乙酸异丁酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和异丁醇制备。
熔点316-320℃(分解)质谱(M+H)+＝425Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(19)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-环己氧基]乙酸环己酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和环己醇制备。
熔点311-314℃(分解)质谱(M+H)+＝451Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(20)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-环己氧基]乙酸环戊酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和环戊醇制备。
熔点309-311℃(分解)质谱(M+H)+＝437Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(21)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-环己氧基]乙酸丁酯二盐酸盐用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基环己氧基]乙酸二盐酸盐和1-丁醇制备。实施例5N-叔丁氧羰基-N-[[4-[4(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯将4.2克(0.0068mol)粗N-叔丁氧羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯，1.8克(0.0068mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪和2.3毫升(0.0136mol)N-乙基-二异丙基胺等的混合物在140℃下加热4小时。冷却后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机相用碳酸氢钠溶液萃洗，脱水并浓缩。剩余物在硅胶柱上纯化(洗提剂含2.5％，3％和4％甲醇的二氯甲烷)。
产率1.3克无色泡沫体(33.6％理论值)，质谱M+＝581Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例5制备下列化合物(1)N-乙酰基-N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯用N-乙酰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯(依实施例III制备)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)]-哌啶基]-哌嗪制备。
产率500毫克(9.1％理论值)Rf值0.52(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯用N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯(依实施例III制备)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪制备。(3)N-叔丁氧羰基-N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯用N-叔丁氧羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]-甘氨酸甲酯(依实施例III制备)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪与N-乙基-二异丙基胺制备。(4)N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯用N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-甘氨酸甲酯(依实施例III制得)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪和N-乙基-二异丙基胺制备。(5)N-乙酰基-N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯用N-乙酰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-甘氨酸甲酯(依实施例III制备)，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪与N-乙基-二异丙基胺制备。(6)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)]丁酸甲酯用N-(4-硝基苯氧羰基)-4-(4-哌啶基]-丁酸甲酯和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪制备。
Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(7)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯用N-(4-硝基苯氧羰基)-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯(依实施例III制备)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪制备。油状物。
Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(8)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸乙酯用N-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶-4-基)羰基-]-β-丙氨酸乙酯(依实施例III制备)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪制备。
非晶物质。
Rf值0.39(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(9)[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨]苯氧基]乙酸甲酯用4-甲氧羰甲氧基-苯胺与氯甲酸对-硝基苯酯在三乙胺存在下反应而形成4-(4-硝基苯氧羰氨基)-苯氧基乙酸甲酯后，将该中间产物与N-[4-(1-苄基-哌啶基)]哌嗪在三乙胺存在下反应而制成。
产率1.2克(37 3％理论值)，质谱M+＝466Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(10)N-[4-[4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯用哌啶-4-羧酸甲酯与氯甲酸对-硝基苯酯在三乙胺存在下反应而形成N-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯后，将该中间产物与(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪反应而制成。实施例6[3-[4-反式-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]丙酸甲酯在2克(0.0123mol)N，N′-羰基二咪唑和1.2克(0.0176mol)咪唑在150毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液中，在-5℃，搅拌下，逐滴加入2.5克(0.0093mol)3-[4-(反式-氨基环己基]丙酸甲酯在20毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液，并将所得混合物置于-5℃下搅拌一小时后，于室温下搅拌3小时。之后，逐滴加入3克(0.0135mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪在20毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液并将所得混合物于室温下搅拌过夜。然后，将其真空浓缩至干并将剩余物在硅胶柱上，用含2％和4％甲醇的二氯甲烷作为洗提液而进行纯化。
产率1.75克(32.3％理论值)，质谱M+＝480Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例6制备下列化合物(1)[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶基]-哌嗪、4-氨基哌啶基乙酸甲酯二盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑和咪唑而制备。
Rf值0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例7[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]环己基羧酸甲酯用[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]丙二酸、反式-4-氨基环己基羧酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐，1-羟基-1H-苯并三唑和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。
产率0.6克(35.9％理论值)，质谱(M+H)+＝495Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)依实施例7制备下列化合物(1)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪盐酸盐，4-[2-(乙氧羰乙基)氧基]-苯甲酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。油状物。
Rf值0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)3-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪盐酸盐，3-[2-(乙氧羰乙基)氧基]-苯甲酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。
油状物；Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(3)N-4-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪盐酸盐，3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐按实施例XIIIa制备。
熔点214-216℃(分解)Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(4)N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]丙二酰基]哌啶基乙酸甲酯用[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙二酸，4-哌啶基乙酸甲酯盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐按实施例XIIIa制备成。
油状物；Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(5)N-4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]亚乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯用3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙酸，4-哌啶基乙酸甲酯盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐按实施例XIIIa制备。
Rf值0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(6)[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]环己烷羧酸甲酯用[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]草酸，反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐按实施例XIIIa制备。
质谱M+＝480Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(7)N-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰基]-4-哌啶基氧基乙酸甲酯用[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]草酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐按实施例XIIIa制备。(8)[4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯用4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪盐酸盐，4-甲氧羰甲氧基苯乙酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。
油状物质谱M+＝475(9)N-[4-反式-3[3-[4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]氨基]环己烷羧酸甲酯用3-[4-[4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]丙酸二盐酸盐，4-反式-氨基环己基羧酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐，1-羟基-1H-苯并三唑和N-甲基吗啉按实施例XIIIa制备。
质谱(M+H)+＝471Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)(10)N-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三盐酸盐用4-[(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]-乙酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。
质谱M+＝472Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(11)N-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基乙酸甲酯三盐酸盐用4-[(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。
质谱M+＝456Rf值0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(12)N-[[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]乙酸甲酯四盐酸盐用4-[4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酸，哌嗪基乙酸甲酯二盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。(13)[4-反式-[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]环己烷羧酸乙酯三盐酸盐用4-[4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酸，4-反式氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等依实施例XIIIa制备。(14)N-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-(4-哌啶基)丙酸甲酯三盐酸盐用4-[4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酸，3-(4-哌啶基)丙酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺按实施例XIIIa制备。(15)[N-[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-[(4-哌啶-4-基)羰基]甘氨酸甲酯用[N-[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸，甘氨酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和1-羟基-1H-苯并三唑按实施例XIIIa反应制备。(16)4-[4-[[4-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯用N-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪，1-(3-乙氧羰基-丙基)-哌啶-4-基-羧酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。
质谱M+＝484Rf值0.21(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(17)[4-[2-[[4-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶-1-基]乙酸乙酯用N-(1-苄基哌啶-4-基)-哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(乙氧羰基)甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中依实施例XIIIa制备。将反应溶液减压蒸发并将剩余物分配在0.5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯间。有机相用饱和氯化钠溶液萃洗，脱水并减压蒸掉溶剂。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
质谱(M+H)+＝484Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(18)[4-[2-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸环己酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(环己氧羰基)-甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中依实施例XIIIa制备。将反应溶液减压蒸发并将剩余物分配在0.5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。有机相用饱和氯化钠溶液萃洗，脱水并减压蒸掉溶剂。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
质谱M+＝548Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(19)[反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]哌嗪]-1-基]羰基]环己基羰氨基]乙酸甲酯用反式-4-[[-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基]羰基]环己烷羧酸，甘氨酸甲酯盐酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中依实施例XIIIa制备。将反应溶液减压蒸发并将剩余物分配在0.5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯间。有机相用饱和氯化钠溶液萃洗，脱水并减压蒸掉溶剂。粗产物即用于后续反应。
质谱M+＝494Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(20)3-[[4-[[4-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]羰基]丙酸甲酯用1-(4-苄基哌啶-1-基)-4-(哌啶-4-基)-哌嗪三盐酸盐，丁二酸一甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水-二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。
质谱M+＝484Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(21)[4-[2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸环己酯用N-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(环己氧羰基)甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
质谱(M+H)+＝462Rf值0.14(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(22)[4-[2-[[4-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸环己酯用N-(1-苄基哌啶-4-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(环己氧羰基)甲基]-哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氢硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(16∶1∶0.1)色层分离。
质谱(M+H)+＝538Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(23)[4-[2-[[4-(1-苄基吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基]-羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸环己酯用N-(1-苄基吡咯烷-3-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(环己氧羰基)甲基]-哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(16∶1∶0.1)色层分离。
质谱M+＝524Rf值0.39(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(24)[4-[[[4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]甲氧基]哌啶-1-基]乙酸甲酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，[4-(羧甲氧基)-1-哌啶基]-乙酸甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(16∶1∶0.1)色层分离。
质谱M+＝482Rf值0.51(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(25)N-[[反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]环己基]甲基]-N-(苯磺酰基)氨基乙酸叔丁酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)氨甲基]-环己烷羧酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(20∶1∶0.1)色层分离。
质谱(M+H)+＝663Rf值0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝20∶1∶0.1)(26)α-[反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]环己基羰氨基]-α(-(苯甲基)乙酸甲酯用反式-4-[[-4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]环己烷羧酸，D，L-苯丙氨酸甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。将反应溶液减压蒸发并将剩余物分配在0.5N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。有机相用饱和氯化钠溶液萃洗，脱水后，减压蒸掉溶剂。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
质谱M+＝584Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(27)[1-[2-[[4-[1-苄基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]乙基]-4-羟基哌啶-4-基]乙酸叔丁酯用[1-(2-羧基乙基)-4-羟基-吡啶-4-基]乙酸叔丁酯，N-(1-苄基-哌啶-4-基)哌嗪，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和三乙胺等在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。粗产物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
质谱M+＝528Rf值0.27(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(28)α-(氨基羰甲基)-α(-[反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]环己基羰氨基]乙酸用反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]环己烷羧酸，就地硅烷基化的D，L-天冬酰胺(用D，L-天冬酰胺水合物与4.5当量的氯化三甲基硅烷和5当量的N-甲基吗啉在二甲基甲酰胺中反应而制成)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸盐和N-甲基吗啉在无水二甲基甲酰胺中按实施例XIIIa制备。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.2)色层分离。
质谱(M+H)+＝538Rf值0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)实施例83-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-哌嗪-1-基]-羰氨基]哌啶基丙酸甲酯在4.3克(0.011mol)4-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪基]羰氨基]哌啶在100毫升甲醇中的溶液中，在室温搅拌下加入1克(0.011mol)丙烯酸甲酯(1毫升)后，将混合物在室温下放置4小时。之后，真空浓缩至干并将剩余物置于硅胶柱上色层析法纯化(洗提液二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶0.5∶0.05)。
产率2.5克(47.8％理论值)质谱M+＝481
Rf值0.37(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)依实施例8制备下列化合物(1)[N-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯用3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]羰基]苯胺，丙烯酸乙酯和Triton B制备。油状物，Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二盐酸盐用4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基哌嗪-1-基)羰基]苯胺和丙烯酯乙酯及TritonB制备。
非晶固体Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例9[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯将1.3克(0.0048mol)α-溴-4-甲氧基羰甲氧基苯乙酮，1.3克(0.0048mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪和0.62克(0.0048mol)N-乙基二异丙基胺(0.82毫升)在50毫升二氯甲烷中的溶液在室温下静置隔夜。之后，将其真空浓缩至干并将剩余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并有机萃取液脱水并真空浓缩至干。剩余物在硅胶柱上纯化(洗提液含3％甲醇的二氯甲烷)。将含有所要物质的洗提液蒸干。将剩余物溶于少量甲醇中，用含醚盐酸将该溶液酸化到pH6后，蒸干。剩余物用丙酮研制，抽滤并干燥。
产率350毫克无色固体(15.3％理论值)，质谱M+＝475Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例9制备下列化合物(1)[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪-1-基]乙酰基]苯乙酸用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪和4-(α-溴乙酰基)苯乙酸甲酯制备。实施例10[3-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基乙酸甲酯在1.8克(0.011mol)1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)在50毫升无水四氢呋喃的溶液中，冷却至-5℃并搅拌下，逐滴加入2克(0.011mol)3-甲氧羰甲氧基苯胺在20毫升无水四氢呋喃的溶液。将该混合物置于-5℃下再搅拌半小时，接着在室温下搅拌一小时后，加入2.95克(0.011mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪在20毫升四氢呋喃的溶液并将混合物在回流温度下加热2.5小时。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜，再真空浓缩，并将剩余物分配在乙酸乙酯和水之间。分出有机相，脱水并浓缩。所得剩余物在硅胶柱上用含2.5％甲醇的二氯甲烷作为洗提液而进行纯化。
产率1.8克(34.2％理论值)质谱M+＝476Rf值0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例10制备下列化合物(1)[3-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基丙酸甲酯用3-[4-氨基苯基]丙酸甲酯盐酸盐，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，N-乙基二异丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。(2)[4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸叔丁酯用N-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪，4-叔丁氧羰甲氧基苯胺，1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)和三乙胺制备。
熔点295-298℃(分解)Rf值0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(3)[3，4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]亚苯二氧基]-二乙酸二甲酯用4-氨基-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯盐酸盐，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪，N-乙基-二异丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。
油状物Rf值0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(4)3-[4-[[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯用3-(4-氨基苯氧基)丙酸乙酯盐酸盐，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。
熔点86-88℃Rf值0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(5)4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，4-氨基苯乙酸乙酯盐酸盐，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。(6)[4-反式-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)羰氨基环己基]乙酸甲酯用反式-4-氨基环己基乙酸甲酯盐酸盐，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。(7)[4-反式-[4-(4-(1-苄基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基环己氧基]乙酸叔丁酯反式-4-氨基环己基乙酸叔丁酯，4-(1-苄基)哌啶基]哌嗪二盐酸盐，N-乙基二异丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。
熔点110-120℃Rf值0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(8)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪盐酸盐，4-哌啶氧基乙酸甲酯盐酸盐，三乙胺和1，1-羰基二(1，2，4-三唑)制备。(9)N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪盐酸盐，N-4-氨基苯基-甘氨酸甲酯，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制备。(10)[4-[[[-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]氨甲基]哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯熔点131-133℃Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(11)1-[2-[[4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-基]-哌嗪-1-基]羰氨基]乙基]哌啶-4-羧酸乙酯质谱(M+H)+＝496Rf值0.32(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例11(R)-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸仲丁酯二盐酸盐将0.5克(13mmol)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸二盐酸盐和10毫升亚硫酰氯的悬浮液于室温下搅拌2小时后，在回流温度下再加热2小时。之后，减压下蒸馏除去过量的亚硫酰氯并将剩余物悬浮在40毫升二氯甲烷中。加入1毫升R-丁-2-醇并将混合物在回流温度下加热6小时。蒸掉溶剂后，将剩余物用丙酮研制，再抽滤。如此所得固体物质在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25作为洗提液以色层方法进行纯化。将蒸发后所得固体溶解在二氯甲烷中并用含醚盐酸转化成二盐酸盐，重新蒸发后，将剩余物用乙醚研制。
产率120克(21％理论值)熔点294-296℃(分解)质谱(M+H)+＝419Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)依实施例11制备下列化合物(1)[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸(S)-仲丁酯二盐酸盐用[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸二盐酸盐，亚硫酰氯和(S)-丁-2-醇等制备。
非晶固体。
质谱(M+H)+＝419Rf值0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)实施例124-[2-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基]苯氧基乙酸二盐酸盐于100毫克(0.22mmol)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸三盐酸盐在10毫升甲醇的溶液中加入8.5毫克(0.22mmol)的硼氢化钠并将混合物搅拌过夜。之后，加入2毫升的0.1N盐酸并将该溶液减压浓缩至干。剩余物分配在饱和氯化钠溶液与乙酸乙酯之间，有机相于用硫酸钠脱水后，浓缩至干。
质谱(M+H)+＝364实施例13[4-反式-[2S(4-(4-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯于0.7克(0.0026mol)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯，0.53克(0.0026mmol)N-叔丁氧羰基哌嗪-4-酮和0.9毫升(0.0029mol)异丙醇钛(IV)在20毫升无水乙醇中的溶液内，在室温搅拌下加入0.3克的氰硼氢化钠并将所得混合物继续搅拌过夜。之后，将该混合物减压浓缩至干并将剩余物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机相脱水，浓缩并将剩余物在硅胶上用含2％或4％甲醇的二氯甲烷作为洗提液进行色层纯化。
产率0.73克(58％理论值)Rf值0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依实施例13制备下列化合物(1)[4-反式-[2S-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯用[4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰氨基]环己烷羧酸甲酯与N-叔丁氧羰基哌啶-4-酮制备。
Rf值0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(2)N-[[2S-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[2S-(4-哌嗪基)丙酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯和N-叔丁氧羰基-哌啶-4-酮制备。(3)N-[[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸乙酯用N-[2S-(4-哌嗪基)-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸乙酯和N-叔丁氧羰基哌啶-4-酮制备。
Rf值0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例14[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯将等mol量的[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪和2-(4-甲氧羰甲氧苯基)乙基碘与2当量的N-乙基二异丙基胺等在二甲基甲酰胺中的溶液于室温下静置一天。之后，将该溶液减压缩浓至干并将剩余物于硅胶上用柱色层进行纯化。
Rf值0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例15N-苄基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]羰氨基环己基]甘氨酸将21克(4.2mmol)N-[4-反式-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基)]羰氨基环己基]苄胺和0.8克(8.4mmol)乙醛酸水合物在100毫升甲醇中的溶液以0.4克阮内镍在50℃和50psi氢气压力下完全氢化。在抽滤掉催化剂后，将滤液减压浓缩至干。剩余物在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水9∶1∶0.1作为洗提液进行柱色层法纯化。
产率450毫克(20.4％理论值)，Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)实施例16N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯，多聚甲醛和氰硼氢化钠按实施例VIIIa制备。
依实施例16制备下列化合物(1)N-苄基-N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基苯基]-甘氨酸甲酯用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基苯基]甘氨酸甲酯，苯甲醛和氰硼氢化钠按实施例VIIa制备。实施例17[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸将30克(0.0553mol)[4-[[4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸苄酯溶解在300毫升甲醇中用氢气在6克钯/炭(10％)存在下，于室温和5巴下氢化。在吸取1mol的氢后，将氢化反应短暂地中止以加入810毫升的水。然后继续氢化约1.5小时，直到已吸取理论量的氢气为止。之后，抽滤掉催化剂并将滤液真空浓缩至干。将剩余物悬浮于丙酮(约500毫升)中并抽滤。将产物悬浮于300毫升甲醇中并将悬浮液稍煮沸后，趁热抽滤。得到19.5克(97.3％)所要的产物，将该产物在真空干燥箱内90℃下干燥15小时以去除残留溶剂。
熔点313-315℃(分解)质谱M+＝362实施例183-[4-[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基-哌啶基]丙酸甲酯二盐酸盐将0.7克(0.0018mol)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基-哌啶基]丙酸甲酯盐酸盐，0.21毫升(0.0018mol)苄基溴和0.3毫升N-乙基-二异丙基胺在30毫升乙腈中的溶液在回流温度下加热2小时。将溶液真空浓缩至干并将剩余物溶解于30毫升甲醇中。于该溶液中加入1克的硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌48小时。之后，加入另一份0.6克的硼氢化钠并将混合物搅拌过夜。然后，将其真空浓缩至干并将剩余物分配在乙酸乙酯与水之间。分出乙酸乙酯相，脱水并浓缩。剩余物在硅胶柱上，用含5％甲醇的二氯甲烷作为洗提液进行纯化。将洗提液蒸发后，得到剩余物，将其溶于甲醇中，并用含醚盐酸将该溶液酸化。蒸发后，留下无色泡沫体。
产率0.3克(36.6％理论值)，质谱M+＝456Rf值0.37(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例19[4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧基甲酯将等mol份数的[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸，新戊酸氯甲酯，碘化钾和碳酸钾的混合物在二甲基甲酰胺中室温下搅拌2天。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并有机相脱水并真空浓缩至干。剩余物在硅胶柱上用色层法进行纯化。
依实施例19制备下列化合物(1)[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯用[4-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸和碳酸1-氯乙酸乙酯制备。实施例203-[4-反式-[[4-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]环己基]丙酸叔丁酯于0.45克(1mmol)3-[4-反式-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]环己基]丙酸在6毫升甲苯的溶液中，在80℃搅拌下，逐滴加入0.8克(4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛，并将混合物于80℃下加热一小时。之后加入另一份0.8毫升的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛并将混合物再在80℃下加热一小时。之后，将其减压浓缩至干，剩下的固体在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.5作为洗提液以色层法进行纯化。
产率0.5克(49.5％理论值)Rf值0.50克(氧化矽凝胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例21[4-[[4-(4-(1-苄基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸苄酯将57.4克(0.172mol)1-(4-(1-苄基)-哌啶基)-哌嗪x2HCl溶于500毫升饱和碳酸钠溶液中，用各为200毫升的二氯甲烷萃取该混合物五次。将合并有机相以硫酸钠脱水后，浓缩。将剩余物溶解在200毫升二噁烷中后，在室温，激烈搅拌下，将所得溶液逐滴加到44克(0.155mol)2-(4-异氰酸基-苯氧基)-乙酸苄酯在100毫升二噁烷中的溶液中。添加结束时，将反应溶液在60℃(油浴温度)下搅拌3小时，接着在室温搅拌过夜。之后，真空蒸掉溶剂并将剩余物与乙醚搅拌。抽滤出未溶物并干燥之。
产率72.0克(854％理论值)，
质谱M+＝542依实施例21制备下列化合物(1)[4-[[4-(1苄基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯使用相应的乙酯取代2-(4-异氰酸基-苯氧基)-乙酸苄酯。粗产物在硅胶上色层分离。
质谱(M+H)+＝467Rf值0.48(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例22[4-[[4-(1-苄基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸在300毫克[4-[[4-(1-苄基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯在10毫升四氢呋喃和2.5毫升1M氢氧化钠溶液中的乳液内加入甲醇，其量是要使它形成透明溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时后，加入2.5毫升的1M盐酸，再减压蒸掉溶剂。剩余物用无水乙醇/二氯甲烷混合物研制后，过滤。将滤液蒸发并将剩余物干燥。
产率280毫克(99％理论值)，质谱(M+H)+＝439Rf值0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)依实施例22制备下列化合物(1)[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸将剩余物用无水甲醇/二氯甲烷混合物进行研制。
质谱(M+H)+＝349Rf值0.11(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(2)[4-[[4-(1-甲基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸将剩余物用无水甲醇/二氯甲烷混合物进行研制。
质谱(M+H)+＝363Rf值0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(3)[4-[2-[[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌嗪-1-]-乙酸将反应溶液用1M盐酸酸化后，减压蒸掉溶剂。剩余物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.25)色层分离。
质谱M+＝456Rf值0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(4)[4-[2-[[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸质谱(M+H)+＝381Rf值0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(5)[4-[2-[[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸用乙醚萃取反应溶液并将水相蒸干。剩余物用无水乙醇/二氯甲烷研制，将悬浮液过滤并将滤液在旋转蒸发器上蒸发。剩余物用乙醚研制后，并抽滤。
质谱M+＝442Rf值0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(6)[4-[2-[[4-(吡咯烷基-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶-1-基]-乙酸用乙醚萃取反应溶液后，将水相蒸干。剩余物用无水乙醇/二氯甲烷研制后，过滤悬浮液并将滤液在旋转蒸发器上蒸干。剩余物用乙醚研制后，抽滤。
质谱(M+H)+＝353Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(7)[4-[2-[[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸反应溶液用水稀释后，用乙醚萃取，再将水相蒸干。剩余物用无水乙醇/二氯甲烷研制后抽滤。
质谱M+＝366Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)(8)[4-[[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-甲氧基]-哌啶-1-基]-乙酸质谱M+＝369Rf值0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)实施例23[4-[[4-(1-甲基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯于700毫克[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯在30毫升乙醇中的悬浮内加入320毫克的37％浓度甲醛水和270毫克的氰硼氢化钠。用含醚盐酸将该混合物酸化后，在室温下搅拌一小时。蒸掉溶剂并将剩余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)色层分离。
产率250毫克(34％理论值)，质谱M+＝390Rf值0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)依实施例23制得下列化合物(1)[4-[2-[[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸环己酯质谱M+＝448Rf值0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例243-[[4-[[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸将120毫克3-[[4-[[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸乙酯和42毫克氢氧化锂水合物在4毫升四氢呋喃和5毫升水的混合物中的溶液内在室温下搅拌4小时。之后，用1N盐酸将其中和并减压蒸掉溶剂。剩余物于硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(4∶1∶0.2)色层分离。
产率70毫克(52％理论值)，质谱(M+H)+＝471Rf值0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.2)依实施例24制得下列化合物(1)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸三盐酸盐用1M盐酸将反应溶液酸化后，减压蒸掉溶剂。剩余物用丙酮研制数次后，干燥。
质谱(M+H)+＝367Rf值0.06(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(2)4-[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-丁酸三盐酸盐用1M盐酸将反应溶液酸化后，减压蒸掉溶剂。剩余物用丙酮研制数次后，干燥。
质谱(M+H)+＝367Rf值0.46(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝1∶3∶0.2)(3)[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-环己基羰氨基]-乙酸熔点260-270℃(烧结)质谱M+＝380Rf值0.08(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)(4)3-[[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸质谱(M+H)+＝381Rf值0.05(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨＝3∶1∶0.2)(5)1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-乙基]-哌啶-4-羧酸熔点239-244℃(分解)质谱M+＝367Rf值0.33(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.2)实施例25干安瓿，每毫升含2.5毫克活性化合物组成活性化合物2.5毫克甘露糖醇 50.0毫克注射用水，加到1.0毫升制备将活性化合物和甘露糖醇溶于水中。充填安瓿后，将溶液冷冻干燥。用注射水溶解即可得备用溶液。实施例26干安瓿，每2毫升含35毫克活性化合物组成活性化合物35.0毫克甘露糖醇 100.0毫克注射水，加到 2.0毫升制备将活性化合物和甘露糖醇溶于水中。充填安瓿后将溶液冷冻干燥。用注射水溶解即可得备用溶液。实施例27片剂，含50毫克活性化合物组成(1)活性化合物 50.0毫克(2)乳糖98.0毫克(3)玉米淀粉50.0毫克(4)聚乙烯基吡咯烷酮15.0毫克(5)硬脂酸镁2.0毫克215.0毫克制备将(1)，(2)和(3)混合后，混合物与(4)的水溶液一起制粒。将(5)与干颗粒混合。用该混合物压制成两侧面有刻面且于一侧面上有分界沟痕的双面片剂。片剂直径9毫米。实施例28片剂，含350毫克活性化合物组成(1)活性化合物 350.0毫克(2)乳糖136.0毫克(3)玉米淀粉80.0毫克(4)聚乙烯基吡咯烷酮30.0毫克(5)硬脂酸镁4.0毫克600.0毫克制备将(1)，(2)和(3)混合后，用该混合物与(4)的水溶液一起制粒。将(5)与干颗粒混合。用所得混合物压制两侧面上有刻面且于一侧面上有分沟痕的双面片剂。片剂直径12毫米。实施例29胶囊剂，含50毫克活性化合物组成(1)活性化合物 50.0毫克(2)干玉米淀粉 58.0毫克(3)乳糖粉 50.0毫克(4)硬脂酸镁2.0毫克160.0毫克制备将(1)与(3)研制。将该制后的混合物加到(2)和(4)的混合物中进行激烈混合。
在胶囊充填机上用该粉末混合物充填3号尺寸的硬质明胶胶囊。实施例30胶囊，含350毫克活性化合物组成(1)活性化合物 350.0毫克(2)干玉米淀粉 46.0毫克(3)乳糖粉 30.0毫克(4)硬脂酸镁4.0毫克430.0毫克制备将(1)与(3)研制。将研制后的混合物加到(2)和(4)的混合物中进行激烈混合。
在胶囊充填机上用该粉末混合物充填0号尺寸的硬质明胶胶囊。
权利要求
1.一种通式(I)哌嗪衍生物，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐，
其中Ra为3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亚甲亚氨基或4-六亚甲亚氨基，上述亚烷亚氨基环中的氢原子于各情况中可被C1-5烷基或芳基-C1-3-烷基替代，其中于各例中的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基，N，N-二-(C1 -3-烷基)-氨基羰基，乙烯基或乙炔基等，或若上述取代基不是在邻接氮原子的α-碳原子上时，则可被下列取代基取代羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能够在活体内(in vivo)被分解掉的取代基取代，Rb和Rc，可相同或不同，是氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1- 5-烷基，或Rb和Rc与其间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，于此，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一或两个亚甲基于各情况中可另外被羰基替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO，-A1-CO-，-CO-A1-，-SO2-A2-，A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CONR1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-NR1-A2-CO-，-CO-A2-NR1-CO-，-CO-A2-O-，或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，环己基-C1-3-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代基取代，或另外，若它不是在相对于氮原子的α-位置上时，则被R1O基取代，且A2为正-C1-4-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代基取代，Y2为亚苯基，亚环己基或亚吡啶基，3-亚哌啶基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中于各基中邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，此时，4-亚哌啶基另外可在4-位置上被R1O取代基取代，但其限制条件为在与Y1或Y3的键合中不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为1，4-酮基亚哌嗪基，其中在相对于羰基的α-位置上可被C1-5-烷基取代，其中该烷基必要时可另外被R1O基任意取代的苯基，或被C1-3-烷基羰基或羧基取代；或为NR1-B-或-O-B基，其中，与Y1基的键合是经由-NR1-基的氮原子或-O-B-基的氧原子而进行的，其中R1是上文中所定义的且B为亚苯基，亚环己基，亚哌啶基或亚吡啶基，这里，亚哌啶基与-NR1-基或与氧原子的键合在各例中是经由3-或4-位置进行的且其中邻接氮原子的亚甲基另外可被羰基所替代，Y3为-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR)2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2皆如上文中所定义，A3为正-C1-3-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基取代且R2为氢原子，C1-5烷基，芳基-C1-3-烷基，芳基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺酰基，芳基-C1-3-烷基磺酰基或芳磺酰基，或甲酰基，必要时它可被C1-4-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，且-A2-CO-基和Y2基的键合是经由A2基进行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的键合是经由-NR2基进行的而-O-A3-CO-基和Y2基的键合是经由氧原子进行的，但其中，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氮原子连结，且E为羟基；具1至6个碳原子的烷氧基；苯烷氧基，其中的烷氧基部分可含1至3个碳原子；具有3至9个碳原子的环烷氧基，其中具有5至8个碳原子的环烷基部分可另外被一或两个各具有1至3个碳原子的烷基取代；具有5至8个碳原子的环烷氧基，其中在环烷基部分中的3-或4-位上的亚甲基是被氧原子或亚氨基所替代，该亚氨基必要时可被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等取代，其中各情况下的烷基和烷氧基可含有1至3个碳原子，或必要时被具有2至6个碳原子的烷酰基取代，且该环烷基部分可另外被一或两个各具有1至3个碳原子的烷基取代；为环烯氧基，其中的环烯基部分可含4至7个碳原子；为烯氧基，苯烯氧基，炔氧基或苯炔氧基，但其限制条件为接到氧原子的化学键不是从具有一双键或三键的碳原子开始，且其中的烯基和炔基部分各含3至5个碳原子；为环烷基代烷氧基，其中的环烷基部分可含3至8个碳原子且其烷氧基部分可含1至3个碳原子；具有总计8至10个碳原子的双环烷氧基，它在双环基部分可另外被一或两个各含1至3个碳原子的烷基取代；为1，3-二氢-3-氧基-1-异苯并呋喃氧基或为R5-CO-O-(R3CR4)O-基；其中，R3为氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基或苯基，R4为氢原子或C1-6-烷基，且R5为C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-环烷基或C5-7-环烷氧基，或E为天然产生的氨基酸或其酯的α-氨基，于上述诸基定义中所提及的“芳基”，“苯基”或“亚苯基”等名词要理解其含意，特别是指，必要时被一，二或三个选自下列中的取代基取代的苯基或亚苯基；氟，氯，溴或碘原子，烷基，三氟甲基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，羟羰烷氧基，烷氧羰烷氧基，氨羰基，烷氨羰基或二烷氨羰基等，其中的取代基可相同或不同且上述烷基和烷氧基部分各含1至3个碳原子，“天然产生的α胺基酸的酯”要理解为是指其C1-6-烷基，C2-6-烯基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等的酯，例如，甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，叔丁酯，烯丙酯，苯酯或苄酯等，且“可在活体内(in vivo)分解掉的基”要理解为是指总共具有1至6个碳原子的烷酰基，或苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，苄氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基。
2.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐，其中Ra为3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亚甲亚氨基或4-六亚甲亚氨基，上述亚烷亚氨基环中的氢原子于各情况下可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，其中于各情况下的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，或若上述取代基不是在邻接氮原子的α-碳原子上时，可被下列取代基取代羟基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能够在活体内(in vivo)被分解掉的取代基，例如，C1-4-烷氧羰基或苄氧羰基取代，Rb和Rc，可相同或不同，为氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc和其间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，这里，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一或两个亚甲基于各情况中可另外以羰基替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-3-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，必要时被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基取代，或另外，若它不是在相对于氯原子的α-位置上时，则可被R1O基取代，其中的苯基可被羟基，C1-3-烷氧基或苄氧基等取代A2为正-C1-4-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基取代，Y2为亚苯基，亚环己基或亚吡啶基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中在各情况下邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，这里，4-亚哌啶基另外可在4-位置上被R1O基取代，但其限制条件为在和Y1或Y3的键合中不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为-NR1-B-基，这里，与Y1基的键合是经由-NR1-基的氮原子而进行，其中R1是上文中所定义的且B为亚苯基，亚环己基，亚哌啶基或亚吡啶基，这里，亚哌啶基与-NR1-基的键合于各情况下是经由4-位置而进行的且其中邻接氮原子的亚甲基另外可被羰基所替代，Y3为-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO-，NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2都如上文中所定义，A3为正-C1-3-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基取代且R2为氢原子，C1-5-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺酰基，苯基-C1-3-烷基磺酰基或苯磺酰基，或甲酰基，它必要时可被C1-4-烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基取代，且-A2-CO-基和Y2基的键合是经由A2基而进行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的键合是经由-NR2基而进行的而-O-A3-CO-基和Y2基的键合是经由氧原子而进行的，但这里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氮原子连结，且E为羟基或C1-6-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-环烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中，R3为氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基或苯基，R4为氢原子或C1-6-烷基，且R5为C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-环烷基或C5-7-环烷氧基，或E为天然产生的氨基酸及其C1-6-烷基酯和苄基酯的α-氨基，
3.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐，其中Ra为3-吡咯烷基或4-哌啶基，上述亚烷亚氨基环中的氢原子于各情况中可以C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，或被能够在活体内被分解掉的取代基，例如C1-4-烷氧羰基或苄氧羰基替代，Rb和Rc，可相同或不同，为氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc与其间的亚乙基桥一起形成一邻-亚苯基，这里，在上述通式I的1，4-亚哌嗪基中的一或两个亚甲基于各情况下可另外被羰基替代，Y1为-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1为氢原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-2-烷基，A1为正-C1-5-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基或苯基-C1-2-烷基取代，或若它不是在相对于氮原子的α-位置上时，则被R1O基取代，这里，苯基可被羟基或甲氧基取代，且A2为正C1-3-亚烷基，Y2为1，4-亚环己基或1，4-亚苯基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，其中于各情况下邻接氮原子的亚甲基可被羰基所替代，4-亚哌啶基，它可在4-位置上被R1O基取代，但其限制条件为在和Y1或Y3的键合中不形成N，O-或O，O-乙缩醛且没有N，O或N，N键；或为-NR1-B-基，它和Y1基的键合是经由-NR1-基的氮原子而进行，其中R1为上文所定义且B为1，3-亚苯基，1，4-亚苯基，1，4-亚环己基或4-亚哌啶基，这里，亚哌啶基和-NR1-基的键合于各情况下是经由4-位置而进行的，Y3为-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-等基，其中R1和A2为上面所定义，A3为正-C1-3-亚烷基，必要时可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-2-烷基所取代且R2为氢原子，C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-3-烷酰基，C1-5-烷基磺酰基或苯磺酰基，且-A2-CO-基和Y2基的键合基经由A2基而进行的，-NR2-A3-CO基和Y2基的键合是经由-NR2基而进行的而-O-A3-CO-基和Y2基的键合是经由氧原子进行的，但这里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氯原子连结，且E为羟基，C1-5-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-环烷氧基或为R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3为氢原子或C1-3-烷基或C5-7-环烷基，R4为氢原子且R5为C1-5-烷基或C1-3-烷氧基，或E为天然生的氨基酸及其C1-6-烷基酯或苄酯的α-氨基，
4.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互变异构物，其立体异构物，包括其混合物，及其盐，其中Ra为3-吡咯烷基或4-哌啶基，这里，上述亚烷亚氨基环的氢原子分别可被C1-3-烷基或苄基或叔丁氧羰基所替代，Rb和Rc各为氢原子，Y1为亚乙基，必要时它可被羟基取代，或是-CO-，-CO-CO-，A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NH-A2-，-CO-CH2-O-或-CO-CH2-NH-基，其中A1为C1-2-亚烷基，必要时它可被甲基或甲氧苄基取代，且A1为C1-2-亚烷基，Y2为1，4-亚环己基，1，4-亚苯基，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，4-羟基-1，4-亚哌啶基，但其中和Y1或Y3的键合中没有N，O-或O，O-乙缩醛且没有形成N，O或N，N键；或为-NH-B基，它和Y1基的键合是经由-NH-基的氮原子而进行的，且B为1，3-亚苯基，1，4-亚苯基，1，4-亚环己基或4-亚哌啶基，其中亚哌啶基与-NH-基的键合在各例中是经由4-位置而进行的，Y3为-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NH-A3-CO-基，其中A2为上文中所定义，A3为C1-2-亚烷基，必要时它可被甲基或苯基取代，且R2为氢原子或甲基，苄基，乙酰基或苯磺酰基，且-A2-CO-基和Y2基的键合是经由A2基进行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的键合是经由NR2基进行的而-O-A3-CO-基和Y2基的键合是经由氧原子进行的，但这里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO基不和Y2基的氮原子连结，且E为羟基，C1-5-烷氧基，苄氧基或C5-7-环烷氧基或E为天然氨基酸及其C1-6-烷基酯或苄酯的α-氨基，
5.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互变异构物，其立体异构物，包括其的混合物，及其盐，其中Ra为4-哌啶基，Rb和Rc各为氢原子，Y1为CO-，-COCH2-，-COCH2CH2-或-CO-CH2-O-基，Y2为1，4-亚苯基，4-亚哌啶基，1，4-亚哌嗪基或-NH-B-基，其与Y1基的键合是经由-NH-基的氮原子而进行的，且B为1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，Y3为-CO-，-CH2CO-，-CH2CH2CO-，-CH2CH2CH2-CO-，-O-CH2-CO-，或-CO-NH-CH2CH2-CO-基，且E为羟基，C1-5-烷氧基或C5-7-环烷氧基，
6.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物是(a)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]环己烷羧酸，(b)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]环己烷]丙酸，(c)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸，(d)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸，(e)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸，(f)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸，(g)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]苯氧基]-乙酸，(h)[4-[2-[[4-(哌啶基-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶基-1-基]-乙酸，及其C1-5-烷基酯和C5-6-环烷基酯，其互变异构物，其立体异构物及其盐。
7.根据权利要求1的通式I的哌嗪衍生物，它是[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸，及其丁酯，异丁酯，环戊酯或环己酯，其互变异构物，立体异构物和其盐。
8.一种根据权利要求1至7中至少一项的化合物和无机或有机的酸或碱所形成的生理可耐受盐。
9.一种药物，它含有权利要求1至7中至少一项所述化合物或根据权利要求8所述生理可耐受盐以及，适当地，一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
10.根据权利要求1至8中至少一项所述化合物，它用于制备适用于克服或预防其中会发生较小或较大细胞聚集体或其中涉及细胞/基质相互作用等的疾病的药物。
11.一种制备权利要求9所述药物的方法，其特征在于根据权利要求1至8中至少一项所述化合物是通过非化学途径掺加到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
12.一种制备权利要求1至8所述通式I化合物的方法，其特征在于a.制备式I中Y1为-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基且Y1基的羰基是和Y2基的氧或氮原子键合的化合物时将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应
式(II)中Ra至Rc都为权利要求1～7中所定义且Y1′为-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基，或其反应性衍生物；H-Y2′-Y3-E′(III)式(III)中Y3是权利要求1至7中所定义，Y2′具有权利要求1至7中对Y2所述定义，但其限制条件为该氢原子是键合到Y2基的碱性氮原子或氧原子上，且E′具有权利要求1至7项中对E所述意义，但除了R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，或b.制备通式I中，Ra，R2和E中至少有一个基必须含有一反应性氢原子，但其限制条件为E具有权利要求1至7项中对E所述意义，但除R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基的化合物将通式(IV)化合物转化成通式I中Ra，R2或E中至少有一个必须含有反应性氢原子，但其限制条件为E具有权利要求1至7中对E所述意义，但不含R5-CO-O-(R3CR4)-O-基的化合物，
其中Ra至Rc及Y1至Y3都如权利要求1至7中所定义者且E″为羟基或与邻接的Y3基的羰基一起形成一种可经过水解，用酸或碱处理，热解或氢解而除去可分解掉的保护基而转化成羧基的基；但其中Ra，R2或E″中至少有一个基必须含有可被分解掉的基；c.制备通式I中E为权利要求1至7中所定义，但不包括羟基，且Y2为亚苯基，亚环己基，3-亚哌啶基或4-亚哌啶基，经由Y3基的氧原子或NR2基键合到Y3，且A3为必要时被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1 3-烷基等取代的亚乙基的化合物用通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应，
式(V)中Ra至Rc及Y1都如权利要求1至7中所定义Y2′为亚苯基，亚环己基，3-亚哌啶基或4-亚哌啶基且X为羟基或HNR2基，其中R2为氢原子或C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基或芳基，A3′-CO-E ，(VI)式(VI)中E为权利要求1至7中所定义，但这里不包括羟基，且A3′为必要时可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基取代的乙烯基；或d.用通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应
式(VII)中Ra至Rb都如权利要求1至7中所定义；Z1-Y1-Y2-Y3-E，(VIII)式(VIII)中Y1，Y2，Y3和E都如权利要求1至7中所定义且Z1为离核性离去基；或Z1与-NR1-B-基的R1基一起形成一碳-氮键，或e.制备通式I中E为权利要求1至7中所定义但不包含羟基的化合物用通式IX化合物与通式(X)醇或与甲酰胺乙缩醛反应，或与通式(XI)化合物反应，
式(IX)中Ra至Rc及Y1至Y3都如权利要求1至7中所定义；HO-Rd，(X)Z2-Re， ，(XI)式(X)和(XI)中Rd为具有1至7个碳原子的烷基，其烷基部分具有1至3个碳原子的苯烷基；具有3至9个碳原子的环烷基，其中的环烷基部分具有5至8个碳原子，并另外可被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；具5至8个碳原子的环烷基，其中在环烷基部分中在3-或4-位置的亚甲基是被氧原子或亚氨基所替代，该亚氨基必要时可被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基取代，其中各情况下的烷基或烷氧基部分可含1至3个碳原子，或必要时可被具有2至6个碳原子的烷酰基取代，且该环烷基部分可另外被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；环烯基，其环烯基部分具有4至7个碳原子；烯基，苯烯基，炔基或苯炔基，但其限制条件为接到氧原子的键都不是从具有双键或三键的碳原子开始的，且其中烯基和炔基部分各具有3至5个碳原子；环烷基代烷基，其中的环烷基部分可具有3至8个碳原子且其烷基部分可具有1至3个碳原子；双环烷基，它具有总计8至10个碳原子且可在其双环烷基部分另外被一或两个各具1至3个碳原子的烷基取代；或为1，3-二氢-3-氧基-1-异苯并呋喃氧基等，Re具有上文对Rd所述意义且另外为-R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3至R5为如权利要求1至7中所定义，且Z2为一离去基，或f.制备通式I中A1为被羟基取代的正-C1-5-烷基的化合物将通式(X)化合物还原
其中Ra至Rc，E，Y2和Y3都如权利要求1至7中所定义且A1′为正-C1-5-烷基，其中有一亚甲基为羰基所替代；或g.将通式(XI)的酮用通式(XII)的胺进行还原性烷基化Ra′-H ，(XI)式(XI)中Ra′具有权利要求1至7中对Ra所述的定义，但其限制条件为其中一环亚甲基被一羰基所替代，
式(XII)中Rb，Rc，E和Y1至Y3都如权利要求1至7中所定义；或h.制备通式I中R2为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基的化合物将通式(XIII)化合物用通式(XIV)化合物进行烷基化，
其中Ra至Rc，E，Y1和Y2是如权利要求1至7中所定义且Y3′为-CH2CH(NH2)-CO-或-NH-A3-CO-基，其中A3为如权利要求1至7中所定义；Z3-Rf，(XIV)式(XIV)中Rf为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基且Z3为离核性离去基，或另外，Z3与其邻接碳原子上的氢原子一起是羰基的氧原子；或i.制备通式I中，Ra基的亚氨基的氢原子被正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所替代或被可在活体内分解掉的基，例如，C1-6-烷酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基等所替代的化合物将通式(XV)化合物与通式(XVI)化合物反应
式XV中Rb，Rc，E，Y1和Y3都如权利要求1至7中所定义且Ra″具有权利要求1至7中对Ra所述的意义，但这里，其亚胺基是不被取代的，Rg-Z4，(XVI)式XV1中Rg为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基，或可在活体内分解掉的基，如，C1-6-烷酰基，苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基且Z4为离核性离去基，或另外，若Rg为正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基时，Z4，和邻接碳原子上的氢原子一起，为一氧原子；或k.制备通式I中Ra为4-哌啶基的化合物将通式(XVII)化合物还原
其中E，Rb，Rc和Y1至Y3都如权利要求1至7中所定义且Ra为N-苄基-吡啶鎓基；或1.制备通式I中Y3为-NR2-CH2-CO-基，其中R2为氢原子或C1 -5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基的化合物将通式(XVIII)化合物用乙醛酸或其水合物进行还原性的烷基化，
其中Ra至Rc，Y1和Y2都如权利要求1至7中所定义，且Rh为氢原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基；且必要时，将如此所得通式I化合物分离成其立体异构物及/或将如此所得通式I化合物转化成其盐，特别者，对于医药用途，转化成其生理可耐受的盐。
全文摘要
本发明是有关通式(Ⅰ)的哌嗪衍生物,其互变异构物,其立体异构物,包括其混合物,和其盐,特别是其与无机或有机酸或碱的生理可耐受的盐;它具有有用的药学性质,优选为聚集-抑制作用;以及有关含该化合物的药物,其用途及其制备方法。式中R
文档编号A61K31/495GK1183770SQ95196854
公开日1998年6月3日 申请日期1995年12月19日 优先权日1994年12月23日
发明者赫尔穆特·皮珀, 沃尔克哈德·奥斯特尔, 弗兰克·希姆尔斯巴赫, 冈特·林茨, 布赖恩·古斯, 约翰尼斯·韦森伯格 申请人:卡尔·托马博士公司