专利名称：抑制胃酸分泌化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹啉化合物的某些盐，它们能抑制外源或内源性刺激的胃酸分泌，因此可用于胃肠炎性疾病的预防和治疗。另一方面，本发明涉及用于治疗的本发明的盐，和涉及所述盐在制备具上述医疗作用的药物中的用途。
背景技术：
抑制胃酸分泌的取代的喹啉衍生物是本领域已知的，例如参见EP-A1-259,174和EP-A1-330,485，以及Pope，A.J.&Parsons，M.E.(1993)Trends in Pharmacololcal Sciences14，323-325。4-氨基-3-酰基喹啉衍生物公开于WO92/12969中。
化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉被描述于WO94/29274(
公开日1994年12月22日)。
本发明的描述本发明的盐目的在改善化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉在水中的溶解度，进而改善该化合物在体内的生物有效性。
因此本发明提供盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐形式的化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉。
本发明还包括本发明盐的外消旋体及光学异构体。因此，本发明再一方面是化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐的(+)-形式和(-)-形式。
本发明盐可按已知方法，例如一瑞典专利申请SE9302005-5(相应于国际公开申请WO94/29274)中所述方法制备。
本发明盐是有效的胃酸分泌抑制剂，通过抑制胃肠道H+，K+-ATP酶而发挥作用。在大多数情况下，本发明的盐可用于预防和治疗哺乳动物(包括人类)的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、食道炎和Zollinger-Ellison综合症。
此外，本发明盐可用于治疗期望抗胃分泌作用的其它胃肠道疾病，例如治疗胃瘤病人和急性上胃肠道出血病人。本发明盐还可用于加强护理的病人和手术前后防止酸吸出和应激性溃疡的病人。
本发明的另一方面是用于治疗的本发明盐，更具体地讲用于抑制胃酸分泌和/或用于治疗胃肠炎性疾病。
本发明的再一方面是药物组合物，它包含作为活性成份的本发明盐。就临床应用而言，本发明盐可以制剂成供口服、直肠、非肠道或其它形式给药的药物制剂，参见例如WO94/29274。
本发明盐还可用于与其它活成份一起的制剂，用于治疗或预防涉及由人胃粘膜的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的各种病症。所述其它活性成份可以是抗菌剂，优选·β-内酰胺抗生素类，如羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、噻孢霉素、氯头孢菌素或头孢克肟；·大环内酯类，如红霉素或Clarithromycin；·四环素类，如四环素或强力霉素；·氨基糖苷类，如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；·喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；
·其它类抗菌素，如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或·含有铋盐的制剂，例如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、硝酸氧铋或碱式没食子酸铋。
因此，本发明还包括本发明盐用于制备药物的用途，所述药物用于；(i)抑制胃酸分泌，(ii)治疗胃肠道炎性疾病，或(iii)治疗或预防有关由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染的各种病症。在(iii)的情况下，本发明盐适合于与至少一种抗菌素组合给药。
本发明还包括一种用于(i)抑制胃酸分泌，(ii)治疗胃肠道炎性疾病或(iii)治疗或预防包括由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染的各种病症的方法，该方法包括将有效量的本发明盐给予需要所述抑制的哺乳动物(包括人类)。在第(iii)种情况下，本发明盐与至少一种抗菌剂组合给药。
本发明的另一方面是一种药物制剂，用于(i)抑制胃酸分泌，(ii)治疗胃肠道炎性疾病或(iii)治疗或预防包括由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染。制剂中的活性成份是本发明的盐，在第(iii)种情况下，本发明盐与至少一种抗菌剂组合。
实施例实施例13-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的制备将3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲硫基乙氧基)喹啉(0.15g，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，冷却至-20℃，滴入71％m-CPBA(0.089g，0.36mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液。升温至室温，在室温下搅拌溶液15分钟。用饱和NaHCO3溶液洗反应混合物。有机层用Na2SO4干燥并蒸发。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作洗脱剂，色谱法分离得0.064g(41％)期望的产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.04(t，3H)，1.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.80(s，3H)，3.08(t，2H)，3.21(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(m，2H)，6.89(d，1H)，6.94-7.16(m，5H)，7.28(d，1H)，9.20(s，1H)，11.82(s，1H).
实施例23-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的拆分将3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉(9.3g，0.02mmol)和D-(-)酒石酸(3.45g，0.023mmol)的混合物于甲醇(180ml)中加热至回流。冷却该溶液至室温并搅拌60小时。滤出沉淀并用总量20ml甲醇洗，得6.1g酒石酸盐(滤液用于实施例3)。在甲醇中重结晶3次，分别得3.05g，1.30g和1.05g(最后一次)实施例3的酒石酸盐。该盐用饱和碳酸氢钠于二氯甲烷和水中中和，有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。用异丙醚研磨得0.7g纯(+)-对映体。
实施例33-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的拆分将实施例2中第一次结晶的滤液蒸发。用饱和碳酸氢钠溶液于二氯甲烷和水中和该盐。有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将残留固体(4.6g，0.011mmol)和L-(+)-酒石酸(1.68g，0.011mmol)溶于热甲醇(110ml)中。溶液冷却至室温并搅拌72小时。滤出沉淀，用总量11ml甲醇洗，得1.5g酒石酸盐。于甲醇中重结晶得1.05g酒石酸盐。该盐用饱和碳酸氢钠溶液于二氯甲烷和水中中和，有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，用异丙醚研磨，得0.7g纯的(-)-对映体盐。
用下列参数于250×4.6mm i.d.Chiralpak AD柱(Daciel，Japan)上分离对映体正己烷/2-丙醇/乙腈/二乙胺(82∶18∶2∶0.1)；温度+35℃；流速0.8ml/分。
保留时间实施例2，14.5分；实施例3，18.4分。
实施例2(1H-NMR，300MHz，DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.33-3.5(m，1H)，4.3(s，2H)，4.45-4.65(m，2H)6.85(d，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，9.15(s，1H)实施例3(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.2(m，3H)，3.35-3.5(m，1H)，4.3(s，2H)，4.45-4.6(m，2H)6.85(d，1H)，7.05-7.2(m，4H)，7.25(dd，1H)，7.35(d，1H)，9.15(s，1H)实施例43-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的盐酸盐的制备将3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉(10.2g，24.8mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中，加入氯化氢的异丙醇溶液，直至pH值小于3为止。蒸发溶液，用乙酸乙酯(100ml)处理残留物，过滤产物并用乙酸乙酯洗，得9.6g产物(86％)。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.03(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(s，3H)，2.87(s，3H)，3.12-3，25(m，3H)，4.08(m，1H)，4.68(m，2H)，6.90-7.39(m，7H)，9.34(s，1H)，13.35(s，1H).
实施例53-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的甲磺酸盐的制备将甲磺酸(0.145g，1.51mmol)加入3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉(0.62g，1.51mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，蒸发溶剂，并用乙酸乙酯研磨，得0.4g(52％)期望的产物。(1H-NMR，300MHz，CDCl3)1.05(t，3H)，1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.75(s，3H)，2.90(s，3H)，3.10-3.20(m，3H)3.85(m，1H)，4.70(m，2H)，6.95(d，1H)，7.10-7.45(m，6H)，9.90(s，1H)，13.35(s，1H)生物试验体外实验对离体兔体外胃腺酸分泌的抑制作用按Berglindh et al.(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414中所述方法进行测定。
生物有效性通过计算在大鼠或狗进行(i)十二指肠内(i.d.)或口服(P.O.)给药和ii静脉内(i.v.)给药后血流面积/血浆浓度(AUC)曲线之间的商，来分别评价生物有效性。
抑制酸分泌的效力抑制酸分泌的效力在静脉内、十二指肠内或口服给药的大鼠或狗中进行测定。
对雌性大鼠酸分泌的抑制作用采用Sprague-Dawly雌性大鼠，在胃和十二指肠上部安装瘘管，以便收集胃分泌物和给予试验物质。在实验前，手术后给予14天的恢复期。
分泌试验前，动物禁食20小时，不禁水。通过胃管用自来水(37℃)反复洗胃，并且皮下给予6ml Ringer-Glucose。在3小时期间每小时1.2ml皮下灌注五肽促胃酸激素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kgh)，刺激胃酸分泌。在该期间，每30分钟收集一份胃分泌物。在开始刺激后60分钟静脉内或十二指肠内给予试验物质或载体，给予量为1.0ml/kg。胃液样品用0.1M NaOH滴定至pH7.0，根据滴定的体积和浓度计算酸分泌量。
进一步的计算基于4-5只大鼠的组平均反应。在给予试验物质或载体后的期间的酸分泌表示为反应分数，在给药前的该30分钟内的酸分泌设定为1.0。由试验化合物和载体引出的反应分数计算出百分抑制。由对数剂量反应曲线作图插入法得到ED50值，或者假设所有剂量反应曲线具有相似斜率由单剂量实验来估计ED50值。十二指肠内给药6μmol/kg之后，实施例4化合物给出85％的酸分泌抑制。
大鼠的生物有效性采用Sprague-Dawley成年大鼠，在实验前1-3天所有大鼠麻醉下进行左颈动脉插管。供静脉实验用的大鼠还在颈静脉插管[Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728]。所述插管在颈后部引出。
在所给剂量之后于多至5.5小时期间由颈动脉反复抽取血样品(0.1-0.4g)，冷冻样品供试验化合物分析用。
通过对数/线性不规则四边形规则测定血浓度的面积对时间的曲线AUC，并通过用在终期恒定的清除率除以最后测定的血浓度无限外推。十二指肠内或口服给药后的系统生物有效性(F％)按下式计算F(％)＝[AUC(P.O.或i.d.)/AUC(i.v.)]×100非麻醉狗的胃酸分泌抑制和生物有效性使用任何性别的Labrador狗或Hamer狗。装置十二指肠瘘管供给予试验化合物或载体，并装置胃瘘插管或Heidenhaim-pouch供收集胃分泌物。
在分泌试验前动物禁食18小时，但自由饮水。以产生大约80％个体最大分泌反应的剂量长达6.5小时的组胺二盐酸盐输注(12ml/h)来刺激胃酸分泌，连续30分钟一份地收集胃液。在组胺输注1或1.5小时后以0.5mg/kg体重的量口服、十二指肠或静脉内给予试验化合物或载体。在口服给药的情况下，应指出，试验化合物给予Heidenham-pouch狗的酸分泌主胃。
通过滴定至pH7.0测定胃液样品的酸性，并计算胃酸的分泌量。在给予试验化合物或载体之后收集期间的胃酸分泌量表示为反应分数，设给药前的胃酸分泌量的反应分数为1.0。由试验化合物和载体引出的反应分数计算百分抑制率。由对数剂量反应曲线作图插入法得到ED50值，或者假设所有试验化合物的剂量反应曲线的斜率相同来估计ED50值。所有结果基于给药后1.5-2小时期间的酸分泌量。
给药后，在多至4小时期间采取血液样品供分析血浆中试验化合物浓度。血浆在收集30分钟内分离并冷冻，随后进行分析。口服或十二指肠给药后的生物有效性(F％)按上述大鼠模型中所述方法计算。
权利要求
1.以盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐形式的化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉。
2.权利要求1的化合物，它是盐酸盐形式。
3.权利要求1的化合物，它是甲磺酸盐形式。
4.权利要求1的化合物，它是酒石酸盐形式。
5.以盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐形式的(+)-3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉。
6.以盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐形式的(-)-3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉。
7.用于治疗的权利要求1-6中任一权利要求的盐。
8.用于抑制胃酸分泌和/或用于治疗胃肠道炎性疾病的权利要求1-6中任一权利要求的盐。
9.一种药物制剂，它包含权利要求1-6中任一权利要求的盐作为活性成份。
10.权利要求1-6中任一权利要求的盐在抑制胃酸分泌的药物制造中的用途。
11.权利要求1-6中任一权利要求的盐在治疗胃肠道炎性疾病的药物制造中的用途。
12.权利要求1-6中任一权利要求的盐在治疗或预防涉及由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染的各种病症的药物制造中的用途，其中所述盐适于与至少一种抗菌剂组合给药。
13.一种抑制胃酸分泌的方法，包括将有效量的权利要求1-6中任一权利要求的盐给予需要所述抑制的包括人类在内的哺乳动物。
14.一种治疗胃肠道炎性疾病的方法，包括将有效量的权利要求1-6中任一权利要求的盐给予需要所述冶疗的哺乳动物，包括人类。
15.一种治疗或预防涉及由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染的各种病症的方法，包括将有效量的权利要求1-6中任一权利要求的盐给予需要所述治疗的包括人类的哺乳动物，其中所述盐与至少一种抗菌剂组合给药。
16.一种用于抑制胃酸分泌的药物制剂，其中活性成份是权利要求1-6中任一权利要求的盐。
17.一种用于治疗胃肠道炎性疾病的药物制剂，其中活性成份是权利要求1-6中任一权利要求的盐。
18.一种用于治疗或预防涉及由人胃粘膜的幽门螺杆菌感染的各种病症的药物制剂，其中所述活性成份是权利要求1-6中任一权利要求的盐及至少一种抗菌剂。
全文摘要
本发明涉及化合物3-丁酰基-4-(2-甲基苯氨基)-8-(2-甲亚磺酰基乙氧基)喹啉的某些盐，它们能抑制内源或外源性刺激的胃酸分泌，因此可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。
文档编号A61P31/04GK1169142SQ95196698
公开日1997年12月31日 申请日期1995年11月17日 优先权日1994年12月8日
发明者I·斯塔克 申请人:阿斯特拉公司