专利名称：用于骨质疏松症疗程的试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗和/或预防骨质疏松症疗程中的试剂盒。
更具体的是，本发明涉及一种治疗骨质疏松症的试剂盒，它是以序贯的方式把一种双磷酸盐和一种营养补充剂(或者一种安慰剂)给药。
EP-0100718描述了具有“双磷酸盐”结构的新化合物，其中用INN命名的[4-氯苯基]-硫代亚甲基双磷酸就是替鲁卓酸(tiludronicacid)。人们已经发现该化合物具有在骨质疏松症的治疗中非常有益的特性(J.Y.Reginster等，The Lancet，DEC.；23/30，1989)。
EP-0162510，BE902308和AU8541619描述了使用试剂盒对骨质疏松症的序贯疗法，其中的试剂盒含有一种激活骨细胞的化合物、一种磷酸盐和一种营养补充剂(或一种安慰剂)，在特定时间将它们连续给药。
EP-210728描述了一种用于治疗骨质疏松症的试剂盒，它包括在1到90天服用一种双磷酸盐-并在以后的50到120天服用一种营养补充剂(或者安慰剂)。
WO94/00129描述了一种治疗骨质疏松症的方法，它包括在1至30天的疗程中服用一种“高效”的磷酸盐，这种疗法可以在至少一天的休息期后接着进行。该国际申请给出了按照该发明能够使用的″高效″磷酸盐的表；在该专利中请中，提到替鲁卓酸盐(titudronate)是一种″低效″磷酸盐之一，它不适合于该发明。在该专利申请中，以最少最有效的剂量(或者LED)为准再分为“高效、中效和低效”磷酸盐，对″低效″磷酸盐来说LED是较高的；当时，据报道该磷酸盐的效力越低，给药的频率将会越多〔见第36页，第12-14〕。
与这些报道相反，现在已经发现在骨质疏松症的治疗中，把替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物间歇给药，可产生与连续给药相同的治疗效果，并具有消除副作用的优点，这种副作用是在用双磷酸盐连续治疗的几周后特别是在胃肠道部位所产生的。
更具体讲，意外地发现把替鲁卓酸或其一种盐和/或溶剂化物序贯给药7天且营养补充剂序贯服用21至24天能够使患有骨质疏松症患者的骨状况有一个显著的改进。
因此本发明的目的是提供一种用于治疗和/或者预防骨质疏松症的试剂盒，其是由替鲁卓酸或其盐和/或者溶剂化物和一种营养补充剂组成的，该试剂盒的特征在于它含有(a)7天剂量的替鲁卓酸或其药学上可接受的盐和/或者溶剂化物，以及(b)分成在(a)后21至24天期间的给药剂量的一种营养补充剂。
替鲁卓酸的药学上可接受的盐包括与生理上可相容的有机碱或者无机碱的盐；药学可接受替鲁卓酸盐是替鲁卓酸二钠(tiludronate)，替鲁卓酸二钠半水合物和替鲁卓酸二钠1水合物(EP-582515)，最后两个是更为理想的。
根据本发明的术语″营养补充剂″是指一种或多种物质，通常它们通过有规律的饮食被引入有机体，例如钙和维生素D；当通过正常的食物饮食没有摄入足够量的这些物质时，用替鲁卓酸或其一种盐和/或溶剂化物为主的疗法有不完全成功的风险。这就是替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物为主的疗法与所述的营养补充剂结合服用的原因，特别有益的营养补充剂是钙。
为了把本发明作为营养补充剂的钙给药，必须把它与药学上可接受的有机的或者无机酸盐化。这样的钙盐包括碳酸盐，氯化物，六水合氯化物，柠檬酸盐，甲酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡糖酸乳酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，氢化磷酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，乳酸磷酸盐，乙酰丙酸盐，油酸盐，一价或者三价磷酸盐，氧脯氨酸盐，硫酸盐；葡糖酸乳酸盐，碳酸盐和葡糖酸盐是特别优选的钙盐。
因而，当涉及到钙时，把相应于所需Ca++量的钙盐作为参照。
上述所提到的钙盐能够单独或互相混合给药。
本发明的试剂盒能够使患有骨质疏松症的患者经受这样一种疗程，该疗程主要是把替鲁卓酸或其一种盐或溶剂化物和一种营养补充剂以一种实际和安全的方式序贯给药。为了实际使用目的，考虑到治疗的长期性，替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物和营养补充剂的剂量将以组合物的形式口服给药。
根据发明的优选实施方案，该口服药物组合物是固体形式，例如是可嘴嚼的或者泡腾的任意可分片剂形式，或者胶囊或颗粒的形式。
为了制备片剂形式的固体组合物，把主要活性组分替鲁卓酸或者其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物用一种药物载体如明胶、淀粉、乳糖，硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、月桂基硫酸钠、crospovidone，纤维素衍生物等。该片剂能够用蔗糖或者任何其它适合物质包衣，例如获得着色，或者处理这些片剂以便使其具有长效的或者是延迟的作用这样它们可释放预定数量的活性组分。这种类型的优选组合物含与替鲁卓酸比较在1.5％至6％之间的月桂基硫酸钠(EP-A-336851)。
把活性组分与稀释剂混合并把所得到的混合物填入软或者硬胶囊中可得到胶囊制剂。
水可分散的粉末或者颗粒能够含有用分散或者湿润剂，或用悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮以及增甜剂或者矫味剂混合的活性组分。
该活性组分也能与任意一种或多种载体或者添加剂一起形成微胶囊。
按照本领域普通技术人员所熟知的制药技术制备含有钙盐并任意选择与其它成份种混合的口服组合物。该组合物最好是片剂，片剂可任意分为可分散的或泡腾片或者均匀的可嘴嚼的片。
最好在相同的包装中含有如上所述的28到31天疗程中所必需的替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物和营养补充剂；分别包含替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物和营养补充剂的药物组合物可任意被配制成不同的颜色或被编号，以便在长期的治疗中有利于这种类型药品的给药。
给药的替鲁卓酸及其盐和/或溶剂化物的每日剂量随着被治疗患者的特征如年龄、体重或疾病的严重程度的不同而变化；一般，替鲁卓酸的每日剂量在10至400mg之间，有利地在30至300mg，优选50，75,150,175或者200mg，例如每天50或200mg。
根据发明的优选的技术方案，以单水合或半水合二钠盐的形式服用替鲁卓酸是有益的。
这些剂量是针对替鲁卓酸的。当该酸以药学上可接受的盐和/或溶剂化物的形式服用时给药量对应于所需要的替鲁卓酸的剂量。
营养补充剂的每日剂量依赖于给药的物质类型和患者的饮食。如果营养补充剂是钙，用量可以在每天200至2000mg之间变化，有利地是每天500mg或者1000mg/天，用Ca++的mg表示。
为了获得所要求的治疗效果，上述疗程在长期治疗中应重复几次，时间为6个月至几年之间。
根据另一实施方案，本发明涉及治疗和/或预防骨质疏松症的方法，其由替鲁卓酸的或其盐和/或溶剂化物给药7天，随后21至24天为一周期服用一种营养补充剂如钙组成的。
这样，本发明还涉及一种治疗和/或者预防哺乳动物的骨质疏松症的方法，它是由按照下列计划给哺乳动物服用有效量的替鲁卓酸或者药学上可接受的盐和/或者溶剂化物和一种营养补充剂组成的(a)在7天的周期内服用每日剂量的替鲁卓酸或药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其后(b)在21至24天的周期内服用每日剂量的药学上可接受的钙盐；(c)重复(a)和(b)直到达到所要求的骨增加。
在上文所定义的试剂盒用于这种疗法中。
临床试验已经证实按照上述疗法间歇性地服用本发明的试剂盒中所包含的活性成分会产生与连续服用替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物相同的治疗效果。
而且，与使用双磷酸盐的常规治疗相比，该类型的饮食疗法有很好的耐受性并显著地减少了副作用。
给出下列实施例以便详细说明本发明。实施例1A.制备含有下列组分的片剂半水合替鲁卓酸二钠 58.6mg〔相应于50mg替鲁卓酸〕乳糖 10.06mg月桂基硫酸钠 1.125mgcrospovidone 3.75mg甲基羟丙基纤维素 1.3125mg硬脂酸镁 0.15mg用净化水进行制粒，净化水在下面制备步骤中除去。B.制备含有下列组分〔Ca++总量500mg〕的片剂葡糖酸乳酸钙2.94g碳酸钙 0.30g蔗糖0.85g氯化钠 0.02g糖化钠 0.02g聚乙二醇0.2g碳酸氢钠1g柠檬酸钠1.65g橘子油 0.02gC.把按照A和B中制得的片剂放入适合给药的包装中。实施例2A.制备含有下列组分的片剂半水合替鲁卓酸二钠234.5mg〔相应于200mg的替鲁卓酸〕乳糖 40.15mg月桂基硫酸钠 4.5mgcrospovidone 15mg甲基羟丙基纤维素 5.25mg硬脂酸镁 0.6mg用净化水进行制粒，然后在随后制备步骤中除去净化水。B.制备含有下列组分〔Ca++总量500mg〕的片剂碳酸钙 1.25g蔗糖0.85g氯化钠 0.02g糖化钠 0.02g聚乙二醇0.2g碳酸氢钠1g柠檬酸钠1.65g橘子油 0.02gC.把按照A和B中制得的片剂放入适合给药的包装中。
权利要求
1.一种按照饮食循环用于治疗或预防骨质疏松症的试剂盒，它包括服用的替鲁卓酸或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及营养补充剂，该试剂盒的特征在于它含有(a)7个日剂量的替鲁卓酸或其药学上可接受的盐和/或者溶剂化物，以及(b)在(a)后21至24天期间给予的分开剂量的一种营养补充剂。
2.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于替鲁卓酸的每日剂量为10到400mg。
3.根据权利要求2的试剂盒，其特征在于替鲁卓酸的每日剂量选自于50、75、100、125、150、175和200mg中。
4.根据权利要求2的试剂盒，其特征在于替鲁卓酸是其单水合或半水合的二钠盐。
5.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于营养补充剂是药学上可接受的钙盐形式的钙。
6.根据权利要求5的试剂盒，其特征在于营养补充剂的每日剂量以Ca++的mg数计为200到2000mg，优选500mg或1000mg的钙。
7.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于(a)和(b)的剂型是片剂。
8.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于它含有(a)7片含有50mg单水合或半水合的替鲁卓酸二钠形式的替鲁卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++计的500mg的药学上可接受的钙作营养补充剂。
9.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于它含有(a)7片含有50mg单水合或半水合的替鲁卓酸二钠形式的替鲁卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++计的1000mg的药学上可接受的钙作营养补充剂。
10.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于它含有(a)7片含有200mg单水合或半水合的替鲁卓酸二钠形式的替鲁卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++计的500mg的药学上可接受的钙作营养补充剂。
11.根据权利要求1的试剂盒，其特征在于它含有(a)7片含有200mg的单水合或半水合的替鲁卓酸二钠形式的替鲁卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++计的1000mg的药学上可接受的钙作营养补充剂。
12.一种治疗和/或预防哺乳动物骨质疏松症的方法，它包括把替鲁卓酸或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物给药7天，之后还剩余21到24天。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于在剩余期间内服用一种营养补充剂。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于该营养补充剂为钙。
15.一种治疗和/或预防哺乳动物骨质疏松症的方法，它包括把替鲁卓酸或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和一种营养补充剂按照下列计划给药(a)在7天的期间内服用每日剂量的替鲁卓酸或药学上可接受的盐和/或溶剂化物；其后(b)在21至24天的期间内服用每日剂量的药学上可接受的钙盐；(c)重复(a)和(b)直到达到所要求的骨增加。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于使用权利要求1到11中任何一个所定义的试剂盒。
17.根据权利要求15的方法，其特征在于替鲁卓酸的每日剂量为10到400mg。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于替鲁卓酸的每日剂量选自于50、75、100、125、150、175和200mg中。
19.根据权利要求12或15的方法，其特征在于替鲁卓酸是以单水合或半水合的替鲁卓酸二钠给药的。
20.根据权利要求15的方法，其特征在于在(b)期间服用每日剂量为200到2000mg的药学上可接受的钙盐。
全文摘要
本发明涉及一种治疗和/或预防骨质疏松症的试剂盒，它可用于一种治疗循环中，该治疗循环主要是把替鲁卓酸或其盐和/或溶剂化物和钙连续给药28到31天。
文档编号A61P43/00GK1168634SQ95196670
公开日1997年12月24日 申请日期1995年12月5日 优先权日1994年12月6日
发明者M·加萨德, O·格罗斯, J·吉拉德 申请人:萨诺费公司