专利名称：：含有羟基吡啶硫酮和醇的协同抗菌组合物的制作方法
技术领域：
：本发明通常涉及含有羟基吡啶硫酮的组合物，具体地说，涉及对格兰氏阴性细菌具有协同功效的此类组合物。生物杀伤剂对于工业，个人护理，医疗和其它产品和材料提供抗菌保护。通常，生物杀伤剂具有一种或多种缺陷，这些缺陷将限制它的商业实用性，例如对于它将杀灭的微生物类型而言抗菌功效的范围多少受到限制，或对哺乳动物具有毒性的危险，或其它对环境的不利影响。使用选择种类的醇作为抗菌剂，例如羟基吡啶硫酮锌的所谓的“增强剂”已被公开在美国专利4,006,218中。公开在该218专利中的醇选自一羟基脂族醇、环己基取代的链烷醇、特定结构的苯基链烷醇，以及特定结构的苯酚衍生物。在宽的使用浓度范围中表现出协同功效的羟基吡啶硫酮和其它醇的新的组合物为生物杀伤剂领域所极其需要，尤其是如果该组合物还对哺乳动物显示出低的毒性。本发明提供了一些这样的组合物。一方面，本发明涉及一种具有协同抗细菌和抗真菌功效的抗菌组合物，包含羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种选自苯基乙醇、苄醇、2-苯氧乙醇，和它们的混合物的芳香醇。另一方面，本发明涉及一种具有协同抗细菌和抗真菌功效的抗菌组合物，包含羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及3-苯基-1-丙醇。另一方面，本发明涉及一种使包含水或含水有机溶剂的组合物具有抗菌活性的方法，它包括向其中加入抗菌有效量的至少一种上述抗菌组合物。另一方面，本发明涉及一种涂覆底物以在底物上提供能有效抗菌的涂层的方法，它包括将底物与涂覆组合物接触，所述涂覆组合物包含至少一种上述抗菌组合物。另一方面，本发明涉及一种包含底物和在所述底物上的涂层的涂覆底物，所述涂层按如下制备(a)将底物与涂覆组合物接触，该涂覆组合物包含至少一种上述抗菌组合物，和(b)干燥所述底物上的所述涂覆组合物，以制备所述涂覆底物。另一方面，本发明涉及一种涂料，包括(a)一种包含水或一种选自乙烯基树脂、醇酸树脂、环氧树脂、丙烯酸树脂、聚氨酯树脂和聚酯树脂的树脂和它们的混合物的基本介质，(b)一种生物杀伤剂，包括抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种醇，所述生物杀伤剂在涂料的桶内(in-can)储藏期间以至少足以对微生物生长产生抑制的量存在。因此，在使用前的储藏期间，在涂料中抗菌组合物以至少足以起到“桶内杀菌剂”作用的量来使用。另外，当涂料在底物上干燥时，抗菌组合物可以足以对涂料产生抗菌功效的量使用，虽然应适当注意避免醇从底物上沥滤出，例如通过使用密封剂来定时调节醇从底物上的涂料中释放。另一方面，本发明涉及包含适宜载体和至少一种上述抗菌组合物的肥皂，香波或皮肤护理药物。另一方面，本发明涉及包含水或有机碱液，和至少一种上述抗菌组合物的金属加工液。本发明的另一方面涉及还另外包含一种选自腐蚀抑制剂，表面活性剂和它们的混合物的成分的上述金属加工液。另一方面，本发明涉及包含塑料或纺织或非织造纤维的组合物，它混合包含塑料或纤维和至少一种上述抗菌组合物。在阅读下面对本发明的详细描述后，这些和其它方面将变得显而易见。根据本发明目前已惊奇地发现羟基吡啶硫酮酸或其盐与本文描述的所选择的芳香醇的结合提供了对格兰氏阴性细菌的协同抗菌有效性。不希望被任何特定的理论束缚，根据格兰氏阴性细菌的独特的结构构型，即它具有外细胞膜，本发明人认为与本发明组合物相关的协同功效可归功于本发明抗菌组合物的进攻方式。通过阻止进入细胞膜和细胞内部，外细胞膜对某些抗菌素和生物杀伤剂具有抗性。根据本发明，本发明人已发现一些化合物，即特定的芳香醇通过促进透过细菌的外细胞膜，从而促进抗菌组合物的羟基吡啶硫酮成分进入细菌细胞而与羟基吡啶硫酮协同作用。接着羟基吡啶硫酮通过催化氢离子和钾离子通过微生物细胞膜的电中性交换来摧毁为微生物代谢提供能键的质子动力。用于本发明的特定的芳香醇对具有较低的毒性和对于用作化妆品，药物和香水中的保存剂的广泛认可提供了增加的益处。本发明通过与比主生物杀伤剂便宜的醇助生物杀伤剂结合而可使用减少量的羟基吡啶硫酮主生物杀伤剂，从而提供了一种制备便宜且拥有上述的对格兰氏阴性细菌具有协同抗菌有效性特点的抗菌组合物。如本文所采用，术语“协同抗菌有效性”指组合物显示出比当组合物各成分单独使用时产生的活性的加和更大的对格兰氏阴性细菌的抗菌活性。组合物对于格兰氏阴性细菌的生长显示出协同抗菌活性，并且还对宽范围的微生物，最显著的为细菌和真菌产生极好的抗菌活性。当该组合物用于，例如含水工业官能液组合物，如金属加工液，润滑液或免疫试验的诊断试剂中时，提供了抗菌活性以在使用这些液体时提供对微生物，例如细菌和真菌的生物杀伤保护。用于本方法和本发明的组合物中的羟基吡啶硫酮优选为羟基吡啶硫酮盐，例如羟基吡啶硫酮钠、羟基吡啶硫酮锌、羟基吡啶硫酮脱乙酰壳多糖、羟基吡啶硫酮二硫化镁、羟基吡啶硫酮铜等，但如果需要，可使用羟基吡啶硫酮酸。较优选的羟基吡啶硫酮盐包括羟基吡啶硫酮钠，羟基吡啶硫酮铜和羟基吡啶硫酮锌，最优选的为羟基吡啶硫酮钠。可用于本发明的羟基吡啶硫酮钠为熟知的商品，它通常如美国专利3,159,640的公开所描述的通过将2-氯吡啶-N-氧化物与NaSH和NaOH反应而制备。羟基吡啶硫酮锌可如美国专利2,809,971的公开所描述的通过将1-羟基-2-吡啶硫酮(即羟基吡啶硫酮酸)或其可溶盐与锌盐(如ZnSO4)反应以形成羟基吡啶硫酮锌沉淀而制备。在使用中，本发明的抗菌组合物优选含有醇与羟基吡啶硫酮的重量比为约1∶1至约10,000∶1之间，较优选为约1∶1至约1,250∶1之间。本发明的抗菌组合物适宜于多种用途，例如用于肥皂，香波，皮肤护理药物，金属加工液，涂料或掺入到塑料或纺织或非织造纤维之中或之上。本发明的抗菌组合物的一个重要的使用用途是在官能液，例如金属加工液中。这些官能液通常以含有抗菌组合物和官能液的其它成分的含水浓缩液的形式使用。在含水浓缩液中，提供了足够量的抗菌组合物，这样“加工”官能液含有生物杀伤剂有效量的抗菌组合物。为了满足这个要求，金属加工液的浓缩液例如优选含有总量达约15％(重量)或更多的抗菌组合物，从而在“加工”液中提供约1,500ppm或更多的抗菌组合物，该浓缩液与“加工”液体的稀释比例为约1∶10至约1∶100之间。作为说明，加工官能液可适宜含有约1,000ppm的醇和约250ppm的羟基吡啶硫酮。其它的官能液，例如化妆品通常被直接制成制剂(不需要浓缩液)，可含有高达5000ppm或更多的抗菌组合物。本发明的抗菌组合物还可用于涂料中，包括内墙和外墙家用涂料，工业和商业涂料。当本发明的抗菌组合物优选以占涂料重量的约0.01％(重量)至约10％(重量)的总量作为涂料储藏期间和使用前的桶内杀菌剂使用时，获得了尤其良好的效果。虽然抗菌组合物还适宜于与船舶漆结合使用，例如用于船壳上，但由于醇的较高水溶性，应小心避免醇成分从涂料中浸提。通过使用已知的密封技术以产生包含醇核和水不溶性壳的胶囊可适宜地控制浸提。此外，抗菌组合物在胶乳和醇酸类型的外用漆中提供了所需的效果。如本领域熟知，涂料组合物通常含有树脂，颜料和各种任选的添加剂，例如增稠剂，湿润剂等。树脂优选选自乙烯基树脂、醇酸树脂、环氧树脂、丙烯酸树脂、聚氨酯树脂和聚酯树脂和它们的混合物。树脂优选以占涂料或涂料基质重量约20％至约80％的量使用。此外，本发明的涂料组合物任选还含有对粘度，湿润能力和可分散性以及对冷冻和电解质的稳定性和发泡性质具有有利影响的任选的添加剂。如果船舶漆正在制造，该漆优选含有溶胀剂，使漆在它的海水环境中逐渐“脱落”，从而导致与海水环境的水介质接触的涂料表面的新暴露的生物杀伤剂的生物杀伤功效重新恢复。溶胀剂的实例为天然产生或合成粘土，例如高岭土，蒙脱土和膨润土，粘土云母(白云母)，和绿泥石(hectonite)等。除开粘土，其它的溶胀剂包括天然或合成的聚合物，例如可购得的POLYMERGEL，已被发现可用于本发明的组合物中来提供所需的“脱落”效果。可单独或混合使用溶胀剂。任选的添加剂的总量优选不大于涂料组合物总重量的20％(重量)，较优选为约1％至约5％(重量)之间。增稠剂的实例包括纤维素30衍生物，例如甲基、羟基乙基、羟基丙基和羧基甲基纤维素、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)，聚(丙烯酸)盐和丙烯酸/丙酰胺共聚物的盐。适宜的湿润剂和分散剂包括多磷酸钠、低分子量的聚(丙烯酸)盐、聚(乙磺酸)盐、聚(乙烯基膦酸)盐，聚(马来酸)盐和马来酸与乙烯，具有3-18个碳原子的1-烯烃和/或苯乙烯的共聚物的盐。为了增加对冷冻和电解质的稳定性，可向涂料组合物中加入各种二醇单体，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇或它们的聚合物，或乙氧基化化合物。例如环氧乙烷与长链烷醇、胺、醇酸苯酚、聚(丙二醇)或聚(丁二醇)的反应产物，或它们的混合物等。可通过加入溶剂，例如乙二醇、丁基乙二醇、乙酸乙基乙二醇酯、乙酸乙基二甘醇酯、乙酸丁基二甘醇酯、苯或烷基化芳香烃来降低涂料组合物的最低成膜温度(白点)。作为消泡剂，适宜的实例为聚(丙二醇)和聚硅氧烷。任选的其它生物杀伤剂可另外掺入到本发明的涂料制剂中。可用的任选的溶剂包括甲基异丁基酮(本文称为“MIBK”)、二甲苯、乙苯、甲醇和它们的混合物。本发明的涂料组合物可用作天然或合成物质的涂料，例如木材，纸，金属，织物和塑料。它尤其适宜作为外墙涂料，极其适宜用作船舶漆。本发明的组合物可以液体或可涂布的固体形式作为消毒剂和杀菌剂单独或与惰性载体例如水、液态烃、乙醇、异丙醇等结合用于本文描述的任何一种用途中。它们可以常规方法使用来防治各种底物中的细菌和真菌，并且可以常规的方法，例如喷雾，浸渍，浸润浸渍等以抗菌量施用到细菌或真菌生物体或它们的底物上。本发明将通过下面实施例来进一步说明。除非另有说明，“份数”和“％”分别为“重量份”和“重量百分比”。虽然在上面已根据具体实施方案对本发明进行了描述，很显然在不背离本文描述的发明本质时，可进行许多变化，修改和变异。因此，它将包括所有这些落入所附权利要求书的实质和宽范围中的变化，修改和变异。实施例1羟基吡啶硫酮加上醇的MIC试验使用Dougherty等描述的“棋盘”MIC(“最小抑制浓度”)方法的改型来评价羟基吡啶硫酮钠与其它化合物的相互作用。这个方法使得大量的不同比例的生物杀伤剂的混合物的效果易于被测定。在微升盘中将羟基吡啶硫酮在胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中的储液用TSB稀释，并将试验化合物稀释在装有TSB的试管中。将试验化合物的每一稀释液的等分试样加入到含有羟基吡啶硫酮稀释液和作为对照的未加药的TSB的孔中，用未混合的羟基吡啶硫酮或试验化合物的行来确定纯羟基吡啶硫酮或试验化合物的MIC。将等体积的含有悬浮在TSB中的106细菌/ml或105真菌孢子/ml的试验培养物加入到各个孔中，将盘在28℃下温育。确定产生生长抑制的最低浓度(MIC)。确定分数抑制浓度(FIC)，即在混合物中生物杀伤剂的MIC与纯物质的MIC的比值，计算各混合物的FIC的和(“FIC指数”)。各种类型的相互作用根据指数大小来分类如果＜1，具有协同作用；如果＝1，具有加和作用；如果＞1，具有拮抗作用。含有变化比例的羟基吡啶硫酮和芳香醇的混合物协同地抑制格兰氏阴性细菌(即绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))和真菌(即黑曲霉(Aspergillusniger))的生长，其被分别示于下面的表1和2的数据所证实。″39641/20.52″20641/30.51</table></tables>a对绿脓杆菌NCIMB菌株6749测定最小抑制浓度(MIC)。将NPT和细菌细胞的接种物加入pH调为5.8的胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中。将试验化合物溶于TSB，并将所得溶液调至pH5.8，过滤灭菌。在TSB中稀释混合物(pH5.8)并在28℃下温育4-5天。b分数抑制浓度指数如果＝1，具有加和作用；如果＜1，具有协同作用；如果＞1，具有拮抗作用表2羟基吡啶硫酮钠(NPT)混合物的协同抗真菌作用混合物的MIC(ppm)a试验化合物试验化合物NPT比率(TC/NPT)FIC指数b无032--苯氧基乙醇50000--″250021250/10.63″12501678/10.75″6251639/10.63″3131620/10.56″156820/10.28″78810/10.27″39162/10.513-苯基-1-丙醇25000--″12508156/10.75″6251639/10.75″3131620/10.63″1561610/10.56″78420/10.16″39410/10.13无016--</table></tables></tables>的MWF中分离出的七种细菌和两种真菌(假单胞菌(PseudomonasrubescensNCIMB12202)，施氏假单胞菌(Pseudomonasstutzerisp.)，荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)NCIMB12201，绿脓杆菌NCIMB6749，食油假单胞菌(Pseudomonasoleovorans)NCIMB6576，粪产碱杆菌，弗氏柠檬酸细菌NCIMB12203，镰孢属数种和头孢属数种)的悬浮液引发。将液体在旋转摇床上连续搅拌，对胰蛋白酶大豆琼脂上存活的细菌和每升添加100mg硫酸庆大霉素的胰蛋白酶大豆琼脂上存活的真菌进定期取样。两周后，相对于未处理的对照组，在羟基吡啶硫酮-PPA液体中观察到显著的对细菌和真菌生长的抑制，它由示于下表3的数据所示用羟基吡啶硫酮钠(NPT)和3-苯基-1-丙醇(PPA)处理金属加工液浓缩液的5％水乳液。权利要求1.一种对格兰氏阴性细菌具有协同抗菌活性的抗菌组合物，包含羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或其混合物，和一种选自苯基乙醇、苄醇，和2-苯氧基乙醇的芳香醇，乙醇、异丙醇、正丁醇和它们的混合物。2.权利要求1的组合物，其特征在于所述芳香醇与所述羟基吡啶硫酮盐或羟基吡啶硫酮酸的重量比为约1∶1至约10,000∶1。3.一种使包含水或含水有机溶剂的组合物具有抗菌活性的方法，其特征在于向其中加入抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或其混合物，以及一种醇。4.权利要求3的方法，其特征在于所述醇为芳香醇，且其中所述醇与所述羟基吡啶硫酮盐或羟基吡啶硫酮酸的重量比为约1∶1至约10,000∶1。5.权利要求3的方法，其特征在于所述醇为芳香醇，且所述醇与所述羟基吡啶硫酮盐或羟基吡啶硫酮酸的重量比为约1∶1至约1,250∶1。6.一种涂覆底物以在底物上产生能有效抗菌的涂层的方法，其特征在于将底物与涂覆组合物接触，该涂覆组合物包括羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或其混合物，和一种醇。7.一种包含底物和在所述底物上的涂层的涂覆底物，所述涂层的特征在于按如下制备(a)将底物与涂覆组合物接触，该涂覆组合物包括羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或其混合物，和一种醇，以在所述底物上产生涂层，和(b)干燥所述底物上的所述涂覆组合物，以制备所述涂覆底物。8.一种涂料，其特征在于含有(a)一种包含水或一种选自乙烯基树脂、醇酸树脂、环氧树脂、丙烯酸树脂、聚氨酯树脂和聚酯树脂的树脂和它们的混合物的基本介质，(b)一种包含抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种醇的生物杀伤剂，所述生物杀伤剂以至少足以对涂料的桶内储藏期间的微生物生长产生抑制的量存在。9.一种肥皂，香波或皮肤护理药物，其特征在于含有适宜的载体和抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种醇。10.一种金属加工液，其特征在于含有水或一种有机碱液以及抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种醇。11.一种包含塑料或纺织或非织造纤维的组合物，其特征在于混合含有一种塑料或纤维以及抗菌有效量的羟基吡啶硫酮酸或羟基吡啶硫酮盐，或它们的混合物，以及一种醇。全文摘要本文公开了一种对格兰氏阴性细菌具有协同抗菌功效的抗菌组合物，包含抗菌有效量的羟基吡啶硫酮盐或羟基吡啶硫酮酸，以及一种醇，优选为芳香醇。还公开了一种使包含水或有机溶剂的组合物具有抗菌活性的方法，包括向其中加入抗菌有效量的上述抗菌组合物。文档编号A61K8/00GK1168653SQ95196619公开日1997年12月24日申请日期1995年11月24日优先权日1994年12月5日发明者J·D·小尼尔森申请人:奥林公司