专利名称：1－羟基－2－吡啶酮类化合物用于治疗皮肤感染的用途的制作方法
皮肤感染在很大程度上是由于致皮肤病细菌或真菌引起的。根据具体的病原体，皮肤感染采用抗细菌剂或抗真菌剂进行治疗。
在所有患者中，约70％的皮肤细菌感染是由葡萄球菌和链球菌引起的。皮肤细菌感染的另一个重要病原体是变形杆菌属。其他可以在需氧和厌氧条件下生长的细菌如肠球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌和克雷白氏杆菌属作为皮肤感染病原体的机会要小得多。
最近，酵母菌作为皮肤感染的病原体已受到了越来越多的重视，特别是对于免疫抑制的患者，在这些患者中，酵母菌在皮肤粘膜和全身的扩散可能会成为治疗性问题。
由于细菌通常没有明显的角蛋白酶活性(这是感染开始所必需的)，因此真菌感染通常是出现细菌继发性感染的起始点。
因此，本发明涉及同时适用于局部治疗皮肤真菌感染和细菌感染的物质。迄今为止，还无法得到作为单一制剂用于治疗皮肤感染的本发明的局部广谱抗感染剂。
在选择用于抗菌治疗的试剂时，必需特别考虑抗药性的发生。特别是在长期治疗的情况下，应通过伤口涂片测定病原体菌谱并检测所用组合物对病原体菌谱的影响。此外，还必需注意接触敏感性和无法耐受的反应。特别是已用于治疗皮肤感染多年的新霉素和庆大霉素，致敏的危险性非常高。
对于非常常见的皮肤葡萄球菌感染，常将红霉素和克林霉素与庆大霉素一起使用。这些药物可以局部使用(主要用来治疗痤疮)，也可以全身性给药。
但是，由于全身性给药已进行了许多年，对治疗具有抗性的抗庆大霉素以及抗红霉素和克林霉素菌株已大量产生，甚至对现代的回旋酶抑制剂如氧氟沙星也产生了抗药性。在追溯研究中，Th.Forssmann等(H+G,69卷，第12部分，1994,828-832页)分析了在预先用抗生素治疗的痤疮患者中痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌对抗生素的抗药性。
研究表明，对于丙酸杆菌，有36％出现了对红霉素的抗药性，有11％出现了对克林霉素的抗药性。对于表皮葡萄球菌，90％出现了对红霉素的抗药性，有40％出现了对克林霉素的抗药性。
肠球菌对庆大霉素抗药性数量的不断增加(在来自各中心的分离物中高达50％)使得有理由认为同样的菌株也会对许多其他物质、包括万古霉素产生抗药性(Martindale，第30版，1993，171,2)。
同样的问题也存在于对庆大霉素耐药的金黄色葡萄球菌中，该菌株通常对甲氧苯青霉素和氧氟沙星也不敏感(Martindale，第30版，1993,171,2，自己的研究)。
从文献中还可以了解到，在常规的抗生素中，交叉抗药性的发生率越来越高。因此，对于仅用红霉素预先进行治疗的患者，在20％的患者中也观察到了对克林霉素的抗药性。
由于上述原因，目前已不再将用于全身给药的抗生素也用于局部给药作为治疗标准。
在寻找局部应用的抗生素活性物质的新治疗标准时，惊奇地发现1-羟基-2-吡啶酮类物质不仅可以用作抗真菌剂广泛用于治疗，而且还非常适用于细菌性皮肤感染的局部治疗。
在最近的实验中证实，1-羟基-2-吡啶酮类化合物对皮肤感染中出现的细菌种类具有连续的抗菌谱，特别是对于抗生素抗性菌株也可以具有抗菌活性。在1-羟基-2-吡啶酮类化合物已知的抗真菌特性基础上，这对于成功地治疗皮肤感染是一个极为重要的发现，因为在用本发明的物质进行治疗时，不再需要进行细菌鉴定和随后的抗药性实验，从而使治疗费用大为降低。
因此，本发明涉及游离或盐形式的式Ⅰ的1-羟基-2-吡啶酮类化合物在生产用于局部治疗由真菌和细菌引起的皮肤感染的药物中的用途
其中R1、R2和R3彼此相同或不同，分别是氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，R4是含有6-9个碳原子的饱和烃基，或式Ⅱ的基团
其中X 是S或O，Y 是氢原子或最多2个卤原子如氯和/或溴，Z 是单键或二价基团O、S、-CR2-(R=H或(C1-C4)-烷基)或含有2-10个碳的其它二价基团，并且，可选择地，氧和/或硫原子以链的形式连接，其中-如果基团中含有2个或多个氧和/或硫原子的话-后者必须被至少两个碳原子彼此隔开，并且其中两个邻近的碳原子也可以通过双键彼此连接在一起并且碳原子的自由价键被H和/或(C1-C4)-烷基饱和，Ar 是含有最多两个环的芳环系统，所述环可被最多三个选自氟、氯、溴、甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代。
在基团“Z”中，碳链成员优选为CH2基团。如果CH2基团被C1-C4-烷基取代，CH3和C2H5是优选的取代基。基团“Z”的例子是-O-,-S-,-CH2-,-(CH2)m-(m=2-10),-C(CH3)2-,-CH2O-,-OCH2-,-CH2S-,-SCH2-,-SCH(C2H5)-,-CH=CH-CH2O-,-O-CH2-CH=CH-CH2O-,-OCH2-CH2O-,-OCH2-CH2CH2O-,-SCH2CH2CH2S-,-SCH2CH2CH2CH2O-,-SCH2CH2OCH2CH2O-,-SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2S-or-S-CH2-C(CH3)2-CH2-S-.
基团“S”是硫原子，基团“O”是氧原子。符号“Ar”指苯基或稠合的系统如萘基、四氢萘基和茚基，以及分离的系统，例如从联苯基、二苯基烷烃、二苯基醚和二苯基硫醚衍生的系统。
式Ⅰ中，烃基R4是烷基或环己基，所述环己基也可以通过亚甲基或亚乙基与吡啶酮环连接，或可以含有一个内甲基。R4还可以是芳族基团，但是，优选该芳族基团通过至少一个脂族碳原子与吡啶酮基团相连。
式Ⅰ化合物的重要例子是6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，6-(联苯基-4-氧甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，6-(4-苯基-苯氧基甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯苄氧基)苯氧基甲基]-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-1-羟基-3,4-二甲基-2-吡啶酮，6-[4-(2,4-二氯苄基)苯氧基甲基]-1-羟基-3,4-二甲基-2-吡啶酮，6-[4-(肉桂基氧基)苯氧基甲基]-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，1-羟基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基甲基]-2-吡啶酮，1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-吡啶酮，1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-吡啶酮，1-羟基-4-甲基-6-正己基、-6-异己基-、-6-正庚基-、-6-异庚基-2-吡啶酮，1-羟基-4-甲基-6-辛基-或-6-异辛基-2-吡啶酮，特别是1-羟基-4-甲基-6-环己基甲基-或-6-环己基乙基-2-吡啶酮，其中的各环己基还可以带有一个甲基，1-羟基-4-甲基-6-(2-二环[2,2,1]庚基)-2-吡啶酮，1-羟基-3,4-二甲基-6-苄基-或-6-二甲基-苄基-2-吡啶酮或1-羟基-4-甲基-6-(β-苯乙基)-2-吡啶酮。
术语“饱和的”是指不含脂族多重键、即不含烯键或炔键的基团。术语“局部”是指局部作用于皮肤。术语“真菌”是指所有在细胞壁中含有纤维素或壳多糖、在细胞核内含有染色体的不含叶绿素的细胞。具体地讲，真菌包括酵母、霉菌、皮肤真菌、头发真菌和芽生真菌。术语“细菌”是指具有异养或自养代谢的微生物，它具有无染色体的细胞核。细菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，特别是可以在人或动物的皮肤表面生长的微生物，例如葡萄球菌属、链球菌属、棒状杆菌属、丙酸杆菌属和变形杆菌属这些皮肤致病菌，以及其它在需氧和厌氧条件下生长的细菌如肠球菌、大肠杆菌、假单胞菌和克雷白氏杆菌属。术语“抗生素抗性”指微生物对活性化合物在治疗上可以达到的活性化合物的浓度不敏感的特性。
上述式Ⅰ化合物可以以游离的形式或盐的形式使用，优选以游离的形式使用。
如果使用有机碱，优选采用低挥发性的碱，例如低分子量的链烷醇胺如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲氨基-丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇、三异丙醇胺。其它低挥发性碱的例子是，例如乙二胺、己二氨、吗啉、哌啶、哌嗪、环己基胺、三丁基胺、十二烷胺、N,N-二甲基十二烷胺、十八烷胺、9-十八碳烯胺、苄胺、二苄基胺、N-乙基苄基胺、二甲基十八烷胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪、4-甲基环己基胺、N-羟乙基吗啉。也可以使用季铵氢氧化物的盐如三甲基苄基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵或四乙基氢氧化铵，此外，还可以使用胍及其衍生物、特别是其烷基化产物。但是，也可以使用例如低分子量烷胺如甲胺、乙胺或三乙胺作为成盐试剂。本发明所用的化合物适宜的盐还包括与无机阳离子形成的盐，例如碱金属盐，特别是钠盐、钾或铵盐；碱土金属盐如镁盐或钙盐；以及与二价或三价阳离子形成的盐，例如锌、铝或锆盐。
制剂中所用的式Ⅰ活性化合物可以根据，例如US 2540218中所述的方法制备。
对于所述化合物的本发明的用途，适宜的制剂是液体至半固体药物制剂，特别是溶液剂、霜剂、软膏和凝胶制剂，优选采用凝胶制剂，因为其活性化合物的释放较快。这些制剂的生产可以根据本身已知的方式通过加入本发明所用的活性化合物来完成。对于上述1-羟基-2-吡啶酮类化合物，本发明的制剂可以含有一种化合物或两种或多种化合物的组合。
在本发明的制剂中，活性化合物的掺入量通常在约0.1-约5％之间，优选0.5-1％。
使用本发明的药物局部治疗皮肤感染时，可以达到非常好的治愈效果。本发明的组合物还可用于治疗痤疮、酒糟鼻(一种病因仍不清楚的疾病)和红癣，一种由极小棒杆菌引起的皮肤假性霉菌病。
实施例1本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮 0.50％羟乙基纤维素 1.50％聚乙二醇-7甘油椰油酸酯(glycerylcocoate) 5.00％1,2-丙二醇 10.00％异丙醇 20.00％去离子水63.00％实施例2本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮 1.00％聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆934P) 0.70％氢氧化钠 0.20％二辛基磺基琥珀酸酯钠盐 0.05％二辛基十二烷醇 7.50％异丙醇 25.00％去离子水65.55％实施例3
本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮0.50％聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆940) 0.50％氢氧化钠0.20％聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯3.50％肉豆蔻酸异丙酯 10.00％乙醇 20.00％去离子水 65.30％实施例4本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮1.00％羟丙基纤维素1.00％1,2-丙二醇 2.50％乙醇 20.00％去离子水 75.50％实施例5本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮1.00％异丙醇 25.00％聚乙二醇400 5.00％去离子水 69.00％实施例6本发明的制剂具有如下组成1-羟基-4-甲基-6-(三甲基-戊基)-2-(1H)-吡啶酮 1.00％2-辛基十二烷醇 5.00％液体石蜡5.00％鲸蜡醇 5.00％硬脂醇 5.00％肉豆蔻醇5.00％聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单硬脂酸酯3.00％脱水山梨醇单硬脂酸酯2.00％去离子水 69.00％实施例7活性试验测定1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮对皮肤致病性革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌的抗菌活性。
通过琼脂稀释试验在Mueller-Hinton琼脂中测定最低抑制浓度(MIC)。首先将化合物以10％的浓度溶于二甲亚砜，然后用琼脂以相同的梯度进行倍比稀释，从而使最终的有效浓度在128μg/ml至1μg/ml之间。将待测试菌株的隔夜培养物用液体培养基稀释并用作接种物。将细菌悬浮液(1×105cuf/ml)涂抹在含有活性化合物的琼脂板表面。除金黄色葡萄球菌的甲氧苯青霉素抗药性菌株(MRSA)和表皮葡萄球菌的甲氧苯青霉素抗药性菌株(MRSE)外，在37℃下24小时后计算出MIC值(MRSA和MRSE:30℃下48小时)。
将不再能观察到生长的最低浓度指定为MIC。
所研究的抗生素抗性细菌可以利用已知的方法，从已发现抗生素抗性的患者或医院中分离。对于上述其它菌种，本领域技术人员可以很容易地根据其种名和属名分离得到或从菌种保藏中心得到。结果
1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮对需氧菌的体外抗菌活性
n=研究的菌株数；括弧内的数值是测定了所述MIC的试验菌株。
1-羟基-4-甲基-6-环己基-2-(1H)-吡啶酮对厌氧菌的体外抗菌活性。
(试验用Wilkins-Chalgren琼脂(Oxoid)在琼脂稀释试验中完成)。
在非常窄的1-羟基-2-吡啶酮浓度范围内，所有试验菌株的生长均受到了抑制。对于对使用抗生素如甲氧苯青霉素、氧氟沙星和万古霉素的治疗具有抗药性的菌株也是如此。
权利要求
1．式Ⅰ的1-羟基-2-吡啶酮类化合物在生产用于局部治疗由真菌和细菌引起的皮肤感染的药物中的用途
其中R1、R2和R3彼此相同或不同，分别是氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，R4是含有6-9个碳原子的饱和烃基，或式Ⅱ的基团
其中X 是S或O，Y 是氢原子或最多2个卤原子如氯和/或溴，Z 是单键或二价基团O、S、-CR2-(R=H或(C1-C4)-烷基)或含有2-10个碳的其它二价基团，并且，可选择地，氧和/或硫原子以链的形式连接，其中-如果基团中含有2个或多个氧和/或硫原子的话-后者必须被至少两个碳原子彼此隔开，并且其中两个邻近的碳原子也可以通过双键彼此连接在一起并且碳原子的自由价键被H和/或(C1-C4)-烷基饱和，Ar 是含有最多两个环的芳环系统，所述环可被最多三个选自氟、氯、溴、甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代。
2．权利要求1的用途，其中，所用的式Ⅰ化合物中Ar是从联苯基、二苯基烷烃或二苯基醚衍生的二环系统。
3．权利要求1或2的用途，其中，式Ⅰ化合物在R4位置含有环己基。
4．权利要求1-3中一项或多项所述的用途，其中，式Ⅰ化合物在R4位置含有结构式为-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3的辛基。
5．权利要求1所述的用途，其中，所用的化合物为1-羟基-4-甲基-6-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基甲基]-2(1H)-吡啶酮、1-羟基-4-甲基-6-环己基-2(1H)-吡啶酮或1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮。
6．权利要求1-5中一项或多项所述的用途，用于局部治疗由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性微生物，特别是可以在人或动物的皮肤表面生长的微生物引起的皮肤感染。
7．权利要求6所述的用途，用于局部治疗由选自葡萄球菌属、链球菌属、变形杆菌属、棒状杆菌属和丙酸杆菌属的一种或多种皮肤致病菌所引起的或由其它在需氧或厌氧条件下生长的细菌如大肠杆菌、肠球菌、假单胞菌和克雷白氏杆菌属所引起的皮肤感染。
8．权利要求1-7中一项或多项所述的用途，其中，所治疗的细菌性皮肤感染是由抗生素抗性细菌所引起的。
9．权利要求1-8中一项或多项所述的用途，其中，所治疗的是痤疮、酒糟鼻或红癣。
10．权利要求1-5中一项或多项所述的式Ⅰ化合物在生产用于治疗由抗生素抗性细菌所引起的细菌性皮肤感染的药物中的用途。
11．权利要求10所述的用途，其中，所治疗的是痤疮、酒糟鼻或红癣。
全文摘要
式Ⅰ的化合物适于生产用于局部治疗由真菌和细菌引起的皮肤感染的药物。
文档编号C07D213/00GK1231610SQ97198265
公开日1999年10月13日 申请日期1997年9月16日 优先权日1996年9月27日
发明者M·博恩, K·T·克拉米尔, A·马库斯 申请人:赫彻斯特股份公司