喹唑啉衍生物和含有喹唑啉衍生物的药用组合物的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物和含有喹唑啉衍生物的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有喹唑啉衍生物作为活性组分的药用组合物、与血管生成和血管通透性增加相关的疾病状态的治疗方法、它们作为药物的用途及其用于在温血动物(如人类)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物生产中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合种种过程中和雌性生殖功能的几种组分中起重要作用。已经将不需要的或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi氏肉瘤和血管瘤在内的疾病状态相关(fan等，1995,TrensPharmacol.Sci.16∶57-66；Folman,1995,Nature Medicine 1∶27-31)。改变血管通透性被认为在正常和病理生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993,Endocrinology 133∶829-837；Senger等，1993,Cancer andMetastasis Reviews,12∶303-324)。已经鉴别出具有体外内皮细胞生产促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。与FGFs的生长因子活性相反，利用VEGF受体的限制表达，VEGF的生长因子活性相对对内皮细胞为特异性的。最近的证据表明，VEGF为正常和病理血管生成(Jakeman等，1993,Endocrinology,133:848-859；Kolch等1995,Breast CancerResearch and Treatment,36:139-155)和血管通透性(Connolly等，1989,J.Biol.Chem.264:20017-20024)两者的重要刺激物。通过用抗体结合VEGF拮抗VEGF作用可以导致抑制肿瘤生长(Kim等，1993,Nature362:841-844)。
在跨过细胞质膜的生物化学信号传导中，受体酪氨酸激酶(RTK)是重要的。这些跨膜分子特征性地由通过质膜中的区段连接到胞内酪氨酸激酶域的胞外配体结合域组成。该受体的配体的结合导致刺激受体相关酪氨酸激酶活性，后者导致该受体以及其它胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动导致种种细胞应答的信号级联。迄今为止，已经鉴别出至少19种由氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚家族。这些亚家族中的一个目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt4组成。这些相关RTKs中的两个-Flt和KDR已经表明高亲和性地结合VEGF(De Vries等，1992,Science 255:989-991；Terman等，1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,187:1579-1586)。已经将VEGF结合到异源细胞表达的这些受体与细胞蛋白和钙流出的酪氨酸磷酸化状况的变化相联系。
欧洲专利公告0326330号公开了一些喹啉、喹唑啉和噌啉植物杀真菌剂。这些植物杀真菌剂中的一些也表明具有杀昆虫和杀螨活性。然而，尚未有任何公开的化合物可以用于动物如人类的任何目的的公开内容或任何提示。特别是，该欧洲专利公告没有关于诸如VEGF的生长因子介导的血管生成和/或血管通透性增加的任何内容。
欧洲专利公告0566266号公开了具有抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性的苯胺基喹唑啉。EP0566266没有关于诸如VEGF的生长因子介导的血管生成和/或血管通透性增加的任何内容。此外，EP0566266的已经测试的化合物没有表现出抗VEGF受体酪氨酸激酶的显著活性。
本发明基于以下令人惊讶的发现某些喹唑啉抑制VEGF的作用，这在与血管生成和/或血管通透性增加相关的疾病状态的治疗中是有价值的性质，所述疾病状态包括诸如癌、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症和与视网膜血管增生有关的眼病。本发明的化合物具有良好的抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，同时具有某些抗EGF受体酪氨酸激酶的活性。此外，本发明的某些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力明显高于抗EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶的效力。因此，本发明已经测试的某些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，使得它们可以以足以抑制VEGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时证明对EGF受体酪氨酸激酶或FGF R1受体酪氨酸激酶没有显著活性。尽管我们不希望受理论考虑的束缚，但这类化合物例如在治疗与VEGF相关的肿瘤、特别是依赖于VEGF生长的那些肿瘤方面可能是有意义的。
本发明的其它化合物具有良好的抗VEGF和EGF受体酪氨酸激酶的活性。实际上，某些化合物的抗VEGF和EGF受体酪氨酸激酶的活性大致相等。据信，这些化合物可能在与VEGF和EGF均有关的肿瘤状态、特别是病人患有存在的肿瘤依赖于VEGF和EGF两者生长的疾病治疗方面是有意义的。
按照本发明的一个方面，提供式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐
(Ⅰ)[其中m为1-2的整数；R1代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每个代表氢或C1-3烷基)；R2代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8-、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下8个基团之一1)C1-5烷基R12(其中R12为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C1-5烷基，并且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4炕基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13为选自以下的基团吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C2-5链烯基R14(其中R14为具有一个或两个杂原子(选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5链炔基R15(其中R15为具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4炕氧羰基)；4)C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16(其中X2和X3可以相同或不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-、-CONR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C1-5烷基X4COR22(其中X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；6)C1-5烷基X5R27(其中X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR28CO-、-CONR29-、-SO2NR30-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R29、R30、R31和R32每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，或X5为羰基，而R27代表环戊基、环己基或具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；以及8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，条件是X1为-O-；并且此外R4可以选自以下5个个基团9)C1-5烷基X6C1-5烷基R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34CO-、-CONR35、-SO2NR36、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33代表环戊基、环己基或具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；10)R39(其中R39为选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团，该基团可以带有一个或两个选自氧、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)取代基；11)C1-5烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的基团C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个独立代表氢或C1-4烷基)；12)C1-5烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，条件是当R4为C1-5烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及13)C1-5烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个或可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；进一步的条件是当R4选自基团8)时，R1和/或R2为硝基，或至少一个R3为C1-3烷酰氧基；]。
最好m为2。
R1有利地为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
R1最好为氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更优选为氢、甲基或甲氧基，最优选为氢或甲氧基，但尤其是甲氧基。
R2最好为氢、氟、氨基或硝基，但尤其是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3代表羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。
在本发明的另一实施方案中，有利的是一个R3取代基为间羟基，而另一个选自卤基或甲基。
在本发明的另一实施方案中，带有(R3)m的苯基最好具有式Ⅱ
(Ⅱ)其中Ra代表氢、甲基、氟或氯，最好是氢或氟；Rb代表氢、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，尤其是氢、甲基或氯；Rc代表氢或羟基；Rd代表氢、氟或氯，尤其是氢或氟。
在本发明的一个特别的方面，带有(R3)m的苯基为3-羟基-4-甲基苯基、2-氟-5-羟苯基或4-氯-2-氟苯基、或4-溴-2-氟苯基，尤其是4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基，更尤其是4-氯-2-氟苯基。
有利地是X1代表-O-、-S-、-NR7CO-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1最好代表-O-、-S-、-NR7CO-或-NR10SO2-(其中R7和R10每个独立地代表氢或C1-2烷基)。
更优选X1代表-O-、-S-或-NR7CO-(其中R7代表氢或甲基)。
特别是X1代表-O-或-NHCO-或-S-，尤其是-O-或-S-，更尤其是-O-。
方便的是X2和X3可以相同或不同，每个代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-或-NR21-(其中R17和R21每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地是X2和X3可以相同或不同，每个代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好是X2和X3可以相同或不同，每个代表-O-、-S-或-NR21-(其中R21代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
在本发明的一个特殊方面，X3为-O-，而X2为-NR17CO-(其中R17代表氢或甲基)。
有利地是X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利地是X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR28CO-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R31和R32每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，或X5为羰基。
最好是X5代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR32-(其中R32代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X5代表-O-或-NR32-(其中R32代表氢或C1-2烷基)。
有利地是X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34CO-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R37和R38每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好是X6代表-O-。
方便的是R4选自以下8个基团之一1)C1-5烷基R12(其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C2-5烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C3-5链烯基R46(其中R46为具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C3-5链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C4-5链烯基R47(其中R47为具有一个或两个杂原子(其中一个为N而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到C4-5链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C3-5链炔基R48(其中R48为具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C3-5链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C4-5链炔基R49(其中R49为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到C4-5链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如上文定义，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-4烷基X5R27(其中X5如上文定义，而R27代表环戊基、环己基或具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基，或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；和8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，条件是X1为-O-；另外R4可以便利地选自以下4个基团9)C2-4烷基X6C2-4烷基R33(其中X6如上文定义，而R33代表具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；10)C2-4烷基R40(其中R40为带有至少一个选自以下的取代基的哌嗪-1-基C2-3链烷酰基、C1-3烷氧羰基、C1-3羟烷基和CONR41R42(其中R41和R42独立地代表氢或C1-3烷基)；11)C2-4烷基R43(其中R43为可以带有一个或两个选自以下的取代基的吗啉基氧基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)，条件是当R4为C2-4烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9或-NR10SO2-；和12)C2-4烷基R44(其中R44为带有至少一个或两个任选选自以下的取代基的吗啉基氧基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；进一步的条件是当R4选自基团8)时，R1和/或R2为硝基或至少一个R3为C1-3链烷酰氧基。R4的另一个便利的基团(value)为C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是当R4为C2-3烷基X2甲基X3R16时，X1不能是-CH2-。
有利的是R4选自以下7个基团之一1)C1-4烷基R12(其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二唑烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R46丙-1-烯-3-基、1-R46丁-2-烯-4-基、1-R46丁-1-烯-3-基、1-R46戊-2-烯-4-基或2-R46戊-3-烯-5-基(其中R46为具有一个或两个杂原子(独立选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基、1-R47戊-2-烯-4-基或2-R47-戊-3-烯-5-基(其中R47为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；
3)1-R48丙-1-炔-3-基、1-R48丁-2-炔-4-基、1-R48丁-1-烯-3-基、1-R48戊-2-炔-4-基或2-R48戊-3-炔-5-基(其中R48为具有一个或两个杂原子(独立选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基、1-R49戊-2-炔-4-基或2-R49戊-3-炔-5-基(其中R49为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如上文定义，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如上文定义，而R27代表选自环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，该基团通过一个碳原子连接到X5上，该基团可以带有一个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基，或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；而另外R4可以有利地选自以下4个基团
8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定义，而R33代表具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基乙酰基、C1-2烷氧羰基、C1-2羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个独立代表羟基或C1-2烷基)；10)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及11)C2-3烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个和可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。
R4另一有利的基团为C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2甲基X3R16时，X1不能为-CH2-。
R4优选选自以下7个基团之一1)C1-3烷基R12(其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R46丁-2-烯-4-基(其中R46为具有一个或两个杂原子(独立选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基(其中R47为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)；3)1-R48丁-2-炔-4-基(其中R48为具有一个或两个杂原子(独立选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基(其中R49为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；
5)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二-甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基或2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙基、3-(异丙氧基羰基氨基)丙基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙基、3-(异丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如上文定义，而R27为选自环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，该基团通过一个碳原子连接到X5上，该基团可以带有一个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基，或R27为C1-2烷基，条件是当R27为C1-2烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；而另外R4可以优选选自以下3个基团8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定义，而R33代表具有一个或两个杂原子(独立地选自O、S和N，其中至少一个为N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到C2-3烷基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二-(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；9)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)；以及10)C2-3烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有至少一个和可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。
R4另外优选的基团为C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2甲基X3R16时，X1不能为-CH2-。
R4更优选选自以下5个基团之一1)C1-3烷基R12(其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基和哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基以及哌啶子基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基以及哌啶子基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基和C1-2烷氧基，其它可能的取代基为氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；和5)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；而另外R4可以更优选选自以下4个基团6)2-(3,3-二甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙基、3-(异丙氧基羰基氨基)丙基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙基、3-(异丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；7)C2-3烷基X5R27(其中R27为C1-2烷基，而X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，条件是X1不是-CH2-)；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定义，而R33代表选自以下的基团吗啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基)；和9)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
R4另外的更优选的基团为C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2甲基X3R16时，X1不能为-CH2-。
R4最优选选自以下5个基团之一1)C1-3烷基R12(其中R12为1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基或哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-2-基、1-甲基哌嗪-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、1,4-二甲基哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、4-甲基吗啉-2-基或4-甲基吗啉-3-基)或C2-3烷基R45(其中R45为吡咯烷-1-基或硫代吗啉基或1,1-二氧代硫代吗啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-(N-甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基、2-氨甲酰基吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50为2-氧代咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基或4-甲基哌嗪-1-基、哌啶子基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51为2-氧代咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基或4-甲基哌嗪-1-基、哌啶子基或3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；和
5)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-，或X1为-SO-或-SO2-；而另外R4可以更优选选自以下3个基团6)C2-3烷基X5R27(其中R27为C1-2烷基，而X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，条件是X1不是-CH2-)；7)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如上文定义，而R33代表选自吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉基的基团)；和8)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
R4另外的最优选的基团为C2-3烷基X2甲基X3R16(其中X2和X3如上文定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2甲基X3R16时，X1不能为-CH2-。
基团R4-X1尤其优选的值为3-(甲基磺酰基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙氧基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-吗啉基丙基硫基、2-([N-甲氧基乙酰基-N-甲基]氨基)乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-硫代吗啉基乙氧基、3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基和2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基。
基团R4-X1尤其更优选的值为3-(甲基磺酰基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基和4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基。
在本发明的一个特别方面，提供式Ia的化合物及其盐 。
由于本发明化合物抗VEFG和EGF受体酪氨酸激酶大致相等的活性，本发明的优选化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二氧戊环-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉、(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉基丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基吗啉基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、7-(2-[N-叔-丁氧羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉基)乙氧基)喹唑啉以及它们的盐，尤其是其盐酸盐。
由于本发明化合物抗VEFG和EGF受体酪氨酸激酶大致相等的活性，本发明的更优选化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉基乙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉、(S)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉以及它们的盐，尤其是其盐酸盐。
由于本发明化合物抗VEFG和EGF受体酪氨酸激酶大致相等的活性，本发明的特别优选化合物包括4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基喹唑啉和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它们的盐，尤其是其盐酸盐。
由于本发明化合物抗VEFG和EGF受体酪氨酸激酶大致相等的活性，本发明的其它特别优选化合物包括4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌啶-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙硫基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-甲氧基乙酰基]氨基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉以及它们的盐，尤其是其盐酸盐。
由于本发明化合物抗VEFG和EGF受体酪氨酸激酶大致相等的活性，本发明的特别优选化合物包括(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉和(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它们的盐，尤其是其盐酸盐，其中更特别优选的是4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉及其盐，尤其是其盐酸盐。
在本发明的一个特别方面，优选的化合物为4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二-氧戊环-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉基乙氧基)喹唑啉及其盐，尤其是其盐酸盐。
为了避免疑问，应该理解当该说明书中由“上文定义的”限定基团时，所述基团包括第一次产生最广泛的定义以及该基团的每个或所有的优选定义。
在该说明书中，除非另外陈述，否则术语“烷基”包括直链也包括支链烷基，但提到诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是直链形式的具体实例。将类似的惯例用于其它一般术语上。除非另外陈述，否则术语“烷基”最好是指具有1-6个碳原子、最好为1-4个碳原子的链。除非另外陈述，否则本文所用的术语“烷氧基”包括“烷基”-O-基团，其中“烷基”如上文定义。除非另外陈述，否则本文所用的术语“芳基”是指C6-10芳基，如果需要，它可以携带一个或多个选自以下的取代基卤基、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基，(其中烷基和烷氧基如上文定义)。除非另外陈述，否则本文所用的“芳氧基”包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上文定义。本文所用的术语“磺酰氧基”是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文定义。除非另外陈述，否则本文所用的术语“链烷酰基”包括甲酰基和烷基C=O基团，其中“烷基”如上文定义，例如C2链烷酰基为乙酰基，是指CH3C=O,C1链烷酰基为甲酰基，是指CHO。在该说明书中，除非另外陈述，否则本文所用的术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但指诸如2-丁烯基之类的单个链烯基时，仅仅是直链形式的具体实例。除非另外陈述，否则术语“链烯基”最好是指具有2-5个碳原子、最好为3-5个碳原子的链。在该说明书中，除非另外陈述，否则术语“链炔基”包括直链和支链链炔基，但指诸如2-丁炔基之类的单个链炔基时，仅仅是直链形式的具体实例。除非另外陈述，否则术语“链炔基”最好是指具有2-5个碳原子、最好为3-5个碳原子的链。
在上文定义的式Ⅰ中，氢将存在于喹唑啉基团的2位和8位。
在本发明中，应该理解，式Ⅰ化合物或其盐可以表现出互变异构现象，在该说明书中所画的结构式可能仅代表其中一个可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，不仅仅限于所画结构式中采用的任何一种互变异构形式。
应该理解，式Ⅰ的某些化合物及其盐可以以溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，例如水化形式。应该理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的所有溶剂合物形式。
为了避免疑问，应该理解，当X1为例如式-NR7CO-的基团时，正是带有R7基团的氮原子连接到喹唑啉环，并且羰基(CO)基团连接到R4上；而当X1为例如式-CONR8的基团时，正是羰基连接到喹唑啉环上，而携带R8基团的氮原子连接到R4上。将类似的惯例用于诸如-NR10SO2-和-SO2NR9-之类的另外两个原子X1连接基团。当X1为-NR11-时，正是带有R11基团的氮原子连接到喹唑啉环和R4。将类似的惯例用于其它基团，因此当R4为例如式C1-5烷基X5R27，并且X5为基团-NR28CO-时，正是带有R28的氮原子连接到烷基链，而该烷基链连接到喹唑啉环上，并且羰基(CO)连接到R27上；而当X5为例如式-CONR29的基团时，正是羰基连接到烷基链上，该烷基链连接到喹唑啉环上，而带有R29基团的氮原子连接到R27。应该进一步理解，当X1代表-NR11-，并且R11为C1-3烷氧基C2-3烷基时，正是C2-3烷基部分连接到X1的氮原子上，将类似的惯例用于其它基团。
为了避免任何疑问，应该理解，在式Ⅰ化合物中，当R4为例如式C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16时，正是末端C1-5烷基部分连接到X1上，同样当R4为例如式C2-4烷基R14的基团时，正是C2-5链烯基部分连接到X1上，将类似的惯例用于其它基团。当R4为1-R33丙-1-烯-3-基时，正是第一个碳连接基团R33，而第三个碳连接到X1；同样，当R4为基团2-R33戊-3-烯-5-基时，正是第二个碳连接基团R33，而第五个碳连接到X1上，将类似的惯质例用于其它基团。
本发明涉及如上文定义的式Ⅰ化合物及其盐。用于药用组合物中的盐为药学上可接受的盐，但其它盐可以用于式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐的生产中。本发明的药学上可接受的盐例如包括上文定义的式Ⅰ化合物的酸加成盐，所述式Ⅰ化合物的碱性足以形成这类盐。这类酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或有机酸的盐，诸如与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，特别优选盐酸)或与硫酸或磷酸或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的盐。另外，当式Ⅰ的化合物有足够强的酸性时，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成药学上可接受的盐。与无机或有机碱的这类盐包括例如碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属(诸如钙盐或镁盐)、铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺的盐。
式Ⅰ化合物及其盐或本发明的其它化合物(如上文定义)可以通过已知可用于制备化学相关化合物的方法制备。这类方法包括例如欧洲专利申请公布号0520722、0566266、0602851和0635498中描述的方法。本发明的再一特征是提供这类方法，并如下文描述。必须的原料可以通过标准有机化学方法获得。这类原料的制备在所附的非限制性实施例中描述。替代的必需原料通过有机化学的普通技术人员技术范围内描述的类似方法获得。
因此，以下过程(a)-(g)和(i)-(v)组成本发明的再一特征。式Ⅰ化合物的合成(a)式Ⅰ化合物及其盐的制备方法为可以通过将式Ⅲ化合物
(Ⅲ)(其中R1、R2、X1和R4如上文定义，而L1为可取代部分)，与式Ⅳ化合物反应，由此获得式Ⅰ化合物及其盐
(Ⅳ)(式Ⅳ化合物中的R3和m如上文定义)。便利的可取代部分L1为例如卤基、烷氧基(最好为C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如为氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
最好在或者酸或者碱存在下完成该反应。这样的酸例如为无水无机酸，诸如氯化氢。这样的碱例如为有机胺碱，例如为吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；例如为碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这样一种碱例如为碱金属氢化物，例如氢化钠；或碱金属或碱土金属氨化物，例如氨化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠。最好在惰性溶剂或稀释剂存在下完成该反应，所述溶剂或稀释剂例如为烷醇或酯，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯；卤代溶剂，诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；醚，诸如四氢呋喃或1,4-二氧六环；芳烃溶剂，诸如甲苯或偶极非质子溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应方便地在例如10-150℃的温度范围内进行，最好为20-80℃。
可以由该方法获得游离碱形式的本发明化合物，或者可以获得以式H-L1的酸的盐形式的本发明化合物，其中L1具有上文限定的含义。当需要由该盐获得游离碱时，可以采用常规方法用上文定义的碱处理该盐。
(b)当式Ⅱa基团代表携带一个或多个羟基的苯基时，
(Ⅱa)(其中R3和m如上文定义)，式Ⅰ化合物及其盐可以通过将式Ⅴ化合物去保护而制备
(Ⅴ)(其中X1、m、R1、R2、R3和R4如上文定义，P代表酚羟基保护基团，p1为1-5的整数，等于受保护的羟基数，使得m-pl等于R3的未保护羟基取代基数)。酚羟基保护基团P的选择在有机化学家的标准知识范围内，例如包括在诸如“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Greene and R.G.M.Wuts，第2版，Wiley,1991)的标准教科书的范围内，包括醚(例如甲基醚、甲氧基甲基醚、烯丙基醚和苄基醚以及用多达2个的选自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的苄基醚)、甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚)酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲酯、苄酯和用多达两个选自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的苄酯)。这样一种酚羟基保护基团的去除可以用任何已知用于这样一种转变的方法完成，包括标准教科书中指出的反应条件，或用相关方法完成。反应条件最好使得产生羟基衍生物，而在起始化合物或产物化合物中的其它位点没有不想要的反应。例如，当保护基团P为乙酸酯时，最好在质子溶剂或共溶剂(诸如水或醇，例如甲醇或乙醇)存在下，通过用如上文定义的包括氨及其单或双烷基化衍生物的碱处理喹唑啉衍生物，可以便利地完成该转变。可以在如上文定义的另一种惰性溶剂或稀释剂存在下，于0-50℃、便利地于大约20℃完成这样一种反应。
(c)可以在如上文定义的碱存在下，通过式Ⅵ化合物
(Ⅵ)(其中m、X1、R1、R2和R3如上文定义)与式Ⅶ化合物反应，便利地完成其中取代基X1为-O-、-S-或-NR11-或-SO2-、-CONR8-或-SO2NR9的那些式Ⅰ化合物及其盐的生产，R4-L1(Ⅶ)(其中R4和L1如上文定义)；L1为可取代部分，例如卤基或磺酰氧基，诸如溴或甲磺酰氧基。
便利地是，L1为基团O-+P(P52)3(其中R52为丁基或苯基)，在这类情况下，式Ⅶ化合物便利地现场形成。最好在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，最好在10-150℃温室范围内，便利地于大约50℃，完成该反应。
(d)式Ⅰ化合物及其盐可以通过式Ⅷ
(Ⅷ)与式Ⅸ化合物反应来制备R4-X1-H(Ⅸ)(其中L1、R1、R2、R3、R4、m和X1全部如上文定义)。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，在10-150℃温度范围内，便利地于约100℃，便利地完成该反应。
(e)可以通过式Ⅹ化合物
(Ⅹ)(其中L1、X1、R1、R2、R3、R4和m如上文定义，R63为C1-5烷基)；与式Ⅺ化合物反应，R53-H(Ⅺ)(其中R53为上文定义的)产生式Ⅰ化合物来制备其中R4为C1-5烷基R53的式Ⅰ化合物及其盐[其中R53选自以下3个基团之一1)X7R27(其中R7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR54CO-、-NR55SO2-或-NR56-(其中R54、R55和R56每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R27如上文定义)；2)X8C1-5烷基X3R16(其中X8代表-O-、-S-、-SO2-、-NR57CO-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R57、R58和R59每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X3和R16如上文定义)；3)X9C1-5烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO2-、-NR60CO-、-NR61SO2-或-NR62-(其中R60、R61和R62每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33如上文定义)。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，在0-150℃温度范围内，便利地于大约50℃，便利地完成该反应。
可以通过式Ⅹ化合物(其中R63为C2-5烷基)与式Ⅺa化合物反应，R45-H(Ⅺa)(其中R45如上文定义)产生式Ⅰ化合物，来制备其中R4为C2-5烷基R45的式Ⅰ化合物(其中R45如上文定义)。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，在0-150℃温度范围内，便利地于大约50℃，便利地完成该反应。
(f)最好在如上文定义的碱存在下，通过式Ⅰ化合物(其中取代基R1为氨基)和烷化剂反应，可以生产其中取代基R1由-NR5R6表示的式Ⅰ化合物及其盐，这里R5和R6中的一个或两个为C1-3烷基。这类烷化剂为带有如上文定义的可取代部分的C1-3烷基部分，诸如C1-3烷基卤，例如C1-3烷基氯、溴或碘。最好在在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，在10-100℃温度范围内，便利地于环境温度下，完成该反应。
(g)可以通过还原相应的式Ⅰ化合物(其中在喹唑啉和/或苯胺环相应位置的取代基为硝基)，完成其中取代基R1、R2或R3中的一个或多个为氨基的式Ⅰ化合物及其盐的生产。可以如下文方法(i)所述，便利地完成还原。可以通过上文和下文方法(a-e)和(i-v)所述方法，采用选自式(Ⅰ-ⅩⅩⅦ)化合物的喹唑啉化合物(其中喹唑啉和/或苯胺环相应位置的取代基为硝基)，完成其中喹唑啉和/或苯胺环相应位置的取代基为硝基的式Ⅰ化合物及其盐的生产。中间体的合成(i)式Ⅲ化合物及其盐组成本发明的再一特征。其中L1为卤基的这类化合物例如可以通过卤化式Ⅻ化合物来制备
(Ⅻ)(其中R1、R2、R4和X1如上文定义)。
便利的卤化剂包括无机酰基卤，例如亚硫酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷(Ⅴ)酰氯和氯化磷(Ⅴ)。在诸如卤化溶剂(诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)或芳烃溶剂(诸如苯或甲苯)的惰性溶剂或稀释剂存在下，在10-150℃温度范围内，最好在40-100℃范围内，便利地完成卤化反应。
可以例如通过式ⅩⅢ化合物
(ⅩⅢ)(其中R1、R2和L1如上文定义)与如上文定义的式Ⅸ化合物反应，制备构成本发明再一特征的式ⅩⅢ化合物及其盐。可以在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，在10-150℃温度范围内，便利地于大约100℃，便利地完成该反应。
也可以通过环化式ⅩⅣ化合物
(ⅩⅣ)(其中R1、R2、R4和X1如上文定义，而A1为羟基、烷氧基(最好为C1-4烷氧基)或氨基)，由此形式Ⅻ化合物及其盐，来制备式Ⅻ化合物及其盐。可以通过式ⅩⅣ(其中A1为羟基或烷氧基)与甲酰胺或有效引起环化的等价物反应，由此获得式Ⅻ化合物及其盐(诸如[3-(二甲基氨基)-2-氮杂亚丙烯-2-基]二甲基铵氯化物)，来完成环化。在作为溶剂的甲酰胺存在下，或在诸如例如1,4-二氧六环之类的惰性溶剂或稀释剂存在下，便利地完成环化。于较高温度下，最好在80-200℃范围内便利地完成环化。通过用甲酸或足以引起环化的等价物环化式ⅩⅣ化合物(其中A1为氨基)，由此获得式Ⅻ化合物及其盐，也可以制备式Ⅻ化合物。足以引起环化的甲酸的等价物包括三C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。在催化量的无水酸(诸如磺酸，例如对甲苯磺酸)和惰性溶剂或稀释剂(例如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)、醚(诸如乙醚或四氢呋喃)或芳烃溶剂(诸如甲苯)存在下，便利地完成环化。在例如10-100℃、最好在20-50℃的温度范围内，便利地完成环化。
通过还原式ⅩⅤ化合物中的硝基，
(ⅩⅤ)(其中R1、R2、R4、X1或A1如上文定义)，产生如上文定义的式ⅩⅤ化合物，可以例如制备构成本发明再一特征的式ⅩⅣ化合物及其盐，可以用任何已知用于这样一种转变的方法，便利地完成该硝基的还原。例如通过在如上文定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在足以催化卤化反应的金属(诸如钯或铂)存在下，卤化硝基化合物的溶液，可以进行还原。再一还原剂为例如活化金属，诸如活化铁(例如通过用诸如盐酸的稀酸溶液洗铁粉产生的)。因此，例如通过在诸如水和醇(诸如甲醇或乙醇)的混合物的溶剂或稀释剂存在下，将该硝基混合物和活化金属加热至例如50-150℃的温度范围，便利地为大约70℃，可以完成还原。
通过式ⅩⅥ化合物
(ⅩⅥ)(其中R1、R2、L1和A1如上文定义)与如上文定义的式Ⅸ化合物反应，产生式ⅩⅤ化合物，可以例如制备构成本发明再一特征的式ⅩⅤ化合物及其盐。在下文方法(d)所述条件下便利地完成式ⅩⅥ和Ⅸ化合物的反应。
例如通过式ⅩⅦ化合物
(ⅩⅦ)(其中R1、R2、L1和A1如上文定义，条件是X1不是-CH2-)与如上文定义的式Ⅶ化合物反应，产生如上文定义的式ⅩⅤ化合物，也可以制备式ⅩⅤ化合物及其盐。在上文方法(c)所述条件下便利地完成式ⅩⅦ和Ⅶ化合物的反应。例如通过式ⅩⅧ化合物
(ⅩⅧ)(其中R1、R2和X1如上文定义，条件是X1不是-CH2-，而L2代表可取代的保护部分)与如上文定义的式Ⅶ化合物反应，由此获得其中L1由L2表示的式Ⅲ化合物，也可以制备式Ⅲ化合物及其盐。
可以方便地使用式ⅩⅧ化合物，其中L2代表需要时可以携带多达5个取代基、最好多达2个取代基的苯氧基，所述取代基选自卤基、硝基和氰基。可以在上文方法(c)所述的条件下方便地完成该反应。
例如通过将式ⅩⅨ化合物去保护，可以制备如上文定义的式ⅩⅧ化合物及其盐，
(ⅩⅨ)(其中R1、R2、P、X1和L2如上文定义，条件是X1不是-CH2-)。可以用文献中熟知的技术完成去保护，例如当P代表苄基基团时，可以通过卤化或通过用三氟乙酸处理完成去保护。
如果需要，可以将式Ⅲ的一种化合物转变为L1部分不同的式Ⅲ的另一种化合物。因此，例如通过水解式Ⅲ化合物(其中L1不是卤基)，产生如上文定义的式Ⅻ化合物，然后将卤化物引入由此获得的如上文定义的式Ⅻ化合物，产生其中L1代表卤素的式Ⅲ化合物，可以将L1不是卤基的、例如是可任选取代的苯氧基的式Ⅲ化合物转变为L1为卤基的式Ⅲ化合物。
(ⅱ)式Ⅴ化合物及其盐构成本发明再一特征，可以例如通过将如上文定义的式Ⅲ化合物与式ⅩⅩ化合物反应来制备
(ⅩⅩ)(其中R3、m、p1和P如上文定义)。该反应可以例如如上文方法(a)所述来完成。
式Ⅴ化合物及其盐也可以通过式ⅩⅪ化合物与如上文定义的式Ⅸ化合物反应来制备
(ⅩⅪ)(其中R1、R2、L1、R3、m、p1和P如上文定义)。该反应可以例如如以上方法(d)所述来完成。
式Ⅴ化合物及其盐也可以通过将式ⅩⅫ化合物
(ⅩⅫ)(其中R1、R2、R3、X1、P、p1和m如上文定义，条件是X1不是-CH2-)与如上文定义的式Ⅶ化合物反应来制备。该反应例如通过上文方法(c)所述来完成。
式ⅩⅪ化合物及其盐也可以通过将式ⅩⅩⅢ化合物
(ⅩⅩⅢ)(其中R1、R2和L1如上文定义，并且4位和7位的L1可以相同或不同)与如上文定义的式ⅩⅩ化合物反应来制备。该反应例如通过上文方法(a)所述来完成。
式ⅩⅫ化合物及其盐也可以通过如上文定义的式ⅩⅨ和ⅩⅩ化合物在上文(a)所述条件下反应，产生式ⅩⅩⅣ化合物
(ⅩⅩⅣ)(其中R1、R2、R3、P、X1、p1和m如上文定义，条件是X1不是-CH2-)，然后例如如以上(ⅰ)所述将式ⅩⅩⅣ化合物去保护。
(ⅲ)如上文定义的式Ⅵ化合物及其盐也可以用以上(ⅰ)中所述方法，将式ⅩⅩⅤ化合物去保护来制备
(ⅩⅩⅤ)(其中R1、R2、R3、P、X1和m如上文定义)。
可以通过在上文(a)中所述条件下，使式ⅩⅨ化合物和Ⅳ化合物反应，产生式ⅩⅩⅤ化合物及其盐，来制备式ⅩⅩⅤ化合物及其盐。
(ⅳ)如上文定义的式Ⅷ化合物及其盐可以通过将如上文定义的式ⅩⅩⅢ化合物和Ⅳ化合物反应来制备，该反应例如用以上(a)中所述方法来完成。
(ⅴ)如上文定义的式Ⅹ化合物及其盐可以通过例如将如上文定义的式Ⅵ化合物与式ⅩⅩⅥ化合物反应L1-R63-L1(ⅩⅩⅥ)(其中L1和R63如上文定义)，产生式Ⅹ化合物来制备。该反应可以例如用以上(c)中所述方法来完成。
式Ⅹ化合物及其盐也可以例如用以上(b)中所述方法将式ⅩⅩⅦ化合物去保护来制备，
(ⅩⅩⅦ)(其中L1、R63、X1、R1、R2、R3、P、m和p1如上文定义)。
在以上(c)中所述条件下，例如通过将如上文定义的式ⅩⅫ化合物和式ⅩⅩⅥ化合物反应，可以制备式ⅩⅩⅦ化合物及其盐。
当需要式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐时，可以采用常规方法，例如通过将所述化合物与例如酸、即具有药学上可接受的阴离子的酸反应，制备该盐。
本文定义的许多中间体，例如式Ⅲ、Ⅴ、Ⅻ、ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物是新的，这些化合物作为本发明的再一特征而提供。
需要鉴定有效抑制与VEGF受体(诸如Flt和/或KDR)有关的酪氨酸激酶活性、并抑制血管生成和/或血管通透性增加的化合物，这是本发明的主题。可以例如采用以下提出的一种或多种方法评价这些性质(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验该分析测定测试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。可以通过全基因合成(Edwards M,Intemational Biotechnology Lab 5(3),19-25,1987)或通过克隆，获得编码VEGF或表皮生长因子(EGF)受体胞质域的DNA。然后，这些DNA在合适的表达系统中表达，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的VEGF和EGF受体胞质域，发现表现出固有的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt(Genbank登记号X51602)的情况下，从cDNA中分离出Shibuya等(Oncogene,1990,5:519-524)描述的编码大部分胞质域、由甲硫氨酸783开始并包括终止密码子的1.7kb DNA片段，并将其克隆入杆状病毒易位载体(例如pAcYMl(参见The Baculovirus ExpressionSystem:a Laboratory Guide,L.A.King和R.D.Possee,Chapman和Hall,1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen Corporation))。将该重组构成物与病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共转染入昆虫细胞(例如草地贪夜蛾(Spodoptera furgiperda)21(Sf21))，制备重组杆状病毒。(可以在例如Sambrook等(1989，分子克隆-实验室手册，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press)和O’Reilly等(1992,BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual,W.H.Freeman and Co，纽约)的标准教科书中发现装配重组DNA分子和制备及使用重组杆状病毒的方法的细节)。关于用于该分析中的其它酪氨酸激酶，可以以相似方法克隆并表达由甲硫氨酸806(KDR,Genbank登记号L04947)和甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank登记号X00588)开始的胞质域片段。
关于cFlt酪氨酸激酶活性的表达，用噬斑纯cFlt重组病毒以3的感染复数感染SF21细胞，并于48小时后收获。收获的细胞用冰冷的磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4、138mM氯化钠、2.7mM氯化钾)清洗，然后采用每106细胞1ml HNTG/PMSF，再悬浮于冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH 7.5、150mM氯化钠、10％v/v甘油、1％v/v Tritonx100、1.5mM氯化镁、1mM乙二醇-双(β氨乙基醚)N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、1mM PMSF(苯甲磺酰氟)中；仅在使用前加入PMSF，新鲜制备甲醇中的100mM溶液)中。于4℃将悬浮液以13,000rpm离心10分钟，取出上清液，并分装贮存于-70℃。通过用酶稀释液(100mM Hepes pH7.4、0.2mM原钒酸钠、0.1％v/vTritonx100、0.2mM二硫苏糖醇)稀释，在该分析中测定每一批新的原液酶的效价。对于典型的一批，将原液酶用酶稀释液以1∶2000稀释，每个分析孔使用50μl稀酶。
由含有酪氨酸的随机共聚物，例如Poly(Glu,Ala,Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)，制备底物溶液的原液，以1mg/ml PBS原液贮存于-20℃，包板式(plate coating)以1∶500稀释。
在分析前一天，将稀释的底物溶液分加到测定板(Numc maxisorp96孔免疫板)所有孔中，将其密封并于4℃静置过夜。
分析当天，弃去底物溶液，用PBST(含有0.05％v/v吐温20的PBS)清洗测定板的孔1次，用50mM Hepes pH7.4清洗1次。
测试化合物用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释，将25μl稀释化合物转移至清洗的测定板的孔中。“总”对照板孔中含有10％DMSO，而不是化合物。将25微升40mM含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的氯化镁(Ⅱ)加入所有测试孔中，只是“空白”对照孔含有无ATP的氯化镁(Ⅱ)。为启动所述反应，将50μl新鲜稀释的酶加入每个孔中，将板于室温下温育20分钟。然后弃去液体，所述孔用PBST清洗2次。将以1∶6000用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)稀释的100微升小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate BiotechnologyInc.产品05-321)加入每孔，将板于室温下温育1小时，然后弃去液体，用PBST清洗孔2次。加入以1∶500用含0.5％w/v BSA的PBST稀释的辣根过氧化物酶(HRP)连接的羊抗鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)，将板于室温下温育1小时，然后弃去液体，并用PBST清洗孔2次。每孔加入100微升2,2’-连氮基-双(3-乙基苯并三唑-6-磺酸)(ABTS)溶液，该溶液采用50mg ABST片(Boehringer 1204 521)在50ml新鲜制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用每100ml蒸馏水1份具有过硼酸钠(PCSB)胶囊的磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(Sigma P4922)新鲜制备)新鲜制备。然后将板于室温下温育20-60分钟，直至采用读板分光光度计于405nm下测定“总”对照孔的光密度值为大约1.0为止。“空白”和“总”(无化合物)对照值用来测定给出50％酶活性抑制的测试化合物的稀释范围。(b)体外HUVEC增殖测定该测定确定测试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB131(Gobco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，在96孔板中，以1000细胞/孔的浓度在MCDB131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中平板接种(platedout)(于第2-8代)最少4小时后，给它们加入合适的生长因子(即VEGF3ng/ml,EGF3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)，并进行混合。然后于37℃,7.5％CO2中温育4天。第4天，培养物用1μCi/孔氚标记胸苷(Amersham产品TRA61)施加脉冲，并温育4小时。采用96孔板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β平板计数器测定氚的掺入。将以cpm表示的细胞中的放射性掺入用来确定化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制。(c)体内大鼠子宫水肿测定该试验测定化合物降低大鼠子宫重量急性增加的能力，所述急性增加发生于雌激素刺激后前4-6小时。长期以来，已知这种子宫重量的早期增加是由子宫血管通透性增加产生的水肿引起的，最近Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology,1993,133∶829-837)证明与子宫中VEGF mRNA表达增加的密切的瞬时关系。我们已经发现，在先用中和针对VEGF的单克隆抗体处理大鼠，明显降低子宫重量的急性增加，证实重量的增加实际上由VEGF介导。
用单次皮下剂量给予溶剂中的雌二醇苯甲酸酯(2.5μg/大鼠)或仅用溶剂，处理20-22日龄的几组大鼠。单一的溶剂用作未刺激对照。在给予雌激素苯甲酸酯之前的不同时间，口服测试化合物。给予雌二醇苯甲酸酯后5小时，人道地处死大鼠，解剖出其子宫，吸干并称重。采用Stndent T检验，比较用测试化合物和雌二醇苯甲酸酯以及单用雌二醇苯甲酸酯处理的组中子宫重量的增加。当p＜0.05时，认为抑制雌二醇苯甲酸酯的作用是显著的。
按照本发明的再一方面，提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体。
该组合物可以为适用于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊；适用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌注)的形式，例如作为无菌溶液、悬液或乳液；适用于局部给药的形式，例如作为软膏或霜剂；或适用于直肠给药的形式，例如作为栓剂。一般而言，以上组合物可以以常规方式，采用常规赋形剂制备。
本发明的组合物最好以单位剂量形式出现。该化合物通常给予温血动物的单位剂量为每平方米动物机体面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg。设想了例如1-100mg/kg、最好为1-50mg/kg的单位剂量，这通常提供治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊的单位剂量形式通常含有例如1-250mg的活性组分。
按照本发明的再一方面，提供如上文定义的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，用于治疗性处理人类和动物机体的方法。
我们已经发现，本发明的的化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因此对于其抗血管生成作用和/或其引起血管通透性降低的能力有意义。
本发明的再一特征是用作药物的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，合适的是用作在温血动物(诸如人)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
因此，按照本发明的再一方面，提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在生产药物方面的用途，其中所述药物用来在诸如人的温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用。
按照本发明的再一方面，提供在需要这种治疗的温血动物(诸如人)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，包括给予所述动物有效量的如上文定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，特定疾病状态的治疗性治疗或预防性治疗所需的剂量大小必须根据治疗的患者、给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。最好使用1-50mg/kg的日剂量。然而，目剂量必须根据治疗的患者、特定给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任一具体病人的医师确定最佳剂量。
上文定义的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗可以用作唯一的疗法，或除本发明的化合物外，还可以包括一种或多种其它物质和/或疗法。可以通过同时、顺序或分开给予治疗的单个成份，达到这种联合治疗。在医学肿瘤学领域中，通常使用不同形式的治疗组合，以治疗每个癌症病人。在医学肿瘤学中，除如上文定义的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗外，这种联合治疗的其它部分可以是手术、放疗或化疗。这种化疗可以包括主要三类治疗剂(ⅰ)通过不同于以上定义的机制起作用的其它抗血管生成剂(例如linomide、整联蛋白αβ3功能的抑制剂、制管张素、丙亚胺、酞胺哌啶酮)；(ⅱ)细胞抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、droloxifene、iodoxyfene)、孕激素(例如去氢甲孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、letrazole、伏罗唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟利坦、尼鲁米特、bicalutamide、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸性瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如芬甾酮)、抗侵袭剂(例如象marimastat的金属蛋白酶抑制剂和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这类生长因子包括例如血小板源生长因子和肝细胞生长因子，这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(ⅲ)用于医学肿瘤学中的抗增生剂/抗肿瘤剂及其组合物，诸如抗代谢剂(例如抗叶酸盐，如甲氨蝶呤；氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶；嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗体(例如anthracyclines，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素和去甲氧柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱；和taxoid，如紫杉醇、taxotere)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和鬼臼噻吩苷、安吖啶依泊替堪)。
如上所述，本发明中定义的化合物在其抗血管生成和/或血管通透性降低作用方面是有意义的。本发明的这类化合物预计可用于多种疾病状态，包括癌、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症和与视网膜血管增生有关的眼病。特别是，预计本发明的这类化合物有利地减慢例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。更特别是，预计本发明的这类化合物抑制与VEGF相关的原发性和复发性实体瘤，尤其是明显依赖于VEGF生长和扩散的那些肿瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐除了在治疗药物中的用途外，也可以用作体外和体内试验系统研制和标准化的药理学工具，作为寻找新治疗剂的一部分，其中所述试验系统用来评价在实验室动物(诸如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂的作用。
应该理解，本说明书中任何地方使用的术语“醚”时，这是指乙醚。
现在在非限制性实施例中说明本发明(其中除非另外陈述)[(ⅰ)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在通过过滤除去诸如干燥剂的残余固体后，进行处理步骤；(ⅱ)在18-25℃的周围温度下和诸如氩气的惰性气体中进行操作；(ⅲ)柱色谱(通过快速方法)和中压液相色谱(MPLC)在得自E.Merck,Darmstadt,Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反向硅胶上进行；
(ⅳ)给出得率仅仅为了说明，不必是可得到的最大量；(ⅴ)熔点未校正，采用Mettler SP62自动熔点测定器、油浴装置或Koffer热板装置进行测定。
(ⅵ)式Ⅰ最终产品的结构用核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质子磁共振化学位移值以Δ标度测定，峰的多重性如下表示s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四峰；(ⅶ)中间产物一般不完全鉴定，通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评价纯度；(ⅷ)使用以下缩写DMF N,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜THF四氢呋喃TFA三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮]实施例1将碳酸钾(2.2g,16mmol)加入DMG中的4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.51g,4mmol)溶液中，将混合物搅拌15分钟。然后滴加2-溴乙基甲基醚(667g,4.8mmol)。混合物于周围温度下搅拌1小时，然后于60℃加热17小时，最后让其冷却。通过过滤除去不溶性物质，滤垫用DMF洗涤。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并通过蒸发除去溶剂。通过柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后93/7)洗脱。用乙醚研磨纯化的产物，产生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.34g,84％)白粉。m.p.180-183℃1H NMR谱(CDCl3)2.16(s,3H)；2.34(s,3H)；3.47(s,3H)；3.87(t,2H)；3.99(s,3H)；4.31(t,2H)；6.98(s,1H)；7.21(d,1H)；7.24(d,1H)；7.42(d,1H)；7.50(s,1H)；8.64(s,1H)MS-ESI:420[MNa]+元素分析 实测值 C 63.1 H 6.1 N 10.4C21H23N3O5计算值 C 63.5 H 5.8 N 10.6％如下制备原料搅拌二氧六环(100ml)中的2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，第20卷，146-149,10g,0.04mol)和Gold’s试剂(7.4g,0.05mol)的混合物，并将其回流加热24小时。将乙酸钠(3.02g,0.037mol)和乙酸(1.65ml,0.029mol)加入反应混合物中，将其再加热3小时。蒸发该混合物，将水加入残余物中，滤出固体，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。从乙酸中再结晶，产生7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g,84％)。
搅拌7-苄氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82g,0.01mol)、亚硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物，将其加热回流1小时。蒸发混合物，将残余物吸收于甲苯中，蒸发至干燥，产生7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.45g)。
将乙酸酐(1.9ml,20.3mmol)于周围温度下加入2-甲基-5-硝基苯酚(2.5g,16.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(24.5ml)的混合物中。将混合物搅拌40分钟，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取滤液。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至产生2-乙酸基-4-硝基甲苯(3.1g,100％)。将该材料(3.1g,15.9mmol)和10％钯炭催化剂(0.12g)的乙酸乙酯中的混合物于周围温度和氢气氛围下搅拌2小时。过滤除去催化剂，将滤液蒸发，产生3-乙酸基-4-甲基苯胺(2.45g,94％)。
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2.18g,7.25mmol)、3-乙酸基-4-甲基苯胺(1.32g,8mmol)和2-丙醇(50ml)的混合物搅拌并加热回流1小时。将混合物冷却至周围温度。通过过滤收集沉淀，用2-丙醇和乙醚洗涤，产生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉。将4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉(2.68g,5.75mmol)、10％钯炭催化剂(0.27g)在甲醇(50ml)、DMF(12ml)和三氯甲烷(50ml)的混合物于周围温度、氢气氛围下搅拌30分钟。过滤除去催化剂，并蒸发滤液。残留的固体用乙醚研磨，过滤收集并于50℃真空干燥，产生4-(3-乙酸基-4-甲基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.1g,100％)。实施例2将2-(2-溴乙基)-1,3-二氧六环(258mg,1.4mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(329mg,1.02mmol)和碳酸钾(264mg,2mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。将混合物于100℃加热3小时，让其冷却。通过蒸发除去挥发物，残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机相，并将其通过相相分离纸。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(71mg,17％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.1(m,2H)；3.8(m,2H)；3.95(m,5H)；4.25(t,2H)；5.05(t,1H)；7.18(s,1H)；7.3(m,1H)；7.55(m,2H)；7.8(s,1H)；8.35(s,1H)；9.5(s,1H)MS-ESI:420[MH]+元素分析实测值 C 57.4 H 4.7 N 9.1C20H19N3O4ClF计算值 C 57.2 H 5.6 N 10.0％如下制备原料将2-丙醇(40ml)中的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,4mmol)(如上述关于实施例1中的原料所述制备)和4-氯-2-氟苯胺(444μl,4mmol)的溶液回流1.5小时。冷却后，通过过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.13g,64％)。m.p.239-242℃1H NMR谱(DMSOd6)4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.39-7.52(m,9H)；8.1(s,1H)；8.75(s,1H)MS-ESI:410[MH]+元素分析实测值 C 59.2 H 4.3 N 9.4C22H17N3O2ClF 1HCl 计算值 C 59.2 H 4.1 N 9.41％将盐酸7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(892mg,2mmol)在TFA(10ml)中的溶液回流50分钟。冷却后，将混合物在冰上倾注。通过过滤收集沉淀，将其溶于甲醇(10ml)中，并用氨水碱化至pH11。通过蒸发浓缩后，过滤收集固体产物，用水洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉黄色固体(460mg,72％)。m.p.141-143℃1H NMR谱(DMSOd6)3.95(s,3H)；7.05(s,1H)；7.35(d,1H)；7.54-7.59(m,2H)；7.78(s,1H)；8.29(s,1H)MS-ESI:320-322[MH]+实施例3将盐酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(200mg,1.2mmol)加入4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(403mg,1.26mol)(按实施例2中原料所述制备)和碳酸钾(650mg,4.7mmol)在DMF(4ml)中的混合物中。将混合物加热至100℃，再在4小时内定期分步加入盐酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(总共800mg)，同时将反应混合物保持在100℃。让反应物冷却，蒸发除去挥发物。残余物在二氯甲烷和水之间分配，将其分离，将有机相通过相分离纸。柱色谱用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(50mg,10％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.1(m,4H)；3.1(m,2H)；3.55-3.7(m,4H)；4.05(s,3H)；4.6(t,2H)；7.4(m,2H)；7.58(d,1H)；7.65(dt,1H)；8.5(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:417[MH]-元素分析 实测值 C 60.2 H 5.4 N 12.3C21H22N4O2ClF 计算值 C 60.5 H 5.3 N 13.4％实施例4将1-(3-氯丙基)吡咯烷(230mg,0.96mmol)加入DMF(8ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(295mg,0.92mmol)(按实施例2中原料所述制备)和碳酸钾(130mg,0.94mmol)中。将混合物于100℃加热90分钟，并让其冷却。蒸发除去挥发物，残余物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，将有机相通过相分离纸，并减压除去溶剂。将残余物溶于丙酮中，加入乙醚中的盐酸(2ml 1M溶液，2mmol)。将混合物于周围温度下搅拌30分钟，通过过滤收集产生的沉淀并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)苄氧基)喹唑啉水合物(320mg,67％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.8-2.0(m,6H)；3-3.6(m,6H)；4.05(s,3H)；4.3(t,2H)；7.4(m,2H)；7.55(d,1H)；7.6(m,1H)；8.4(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析实测值 C 51.0 H 5.9 N 10.6C22H24N4O2C1F1.8H2O1.5HCl 计算值 C 51.0 H 5.7 N 10.8％如下制备原料将吡咯烷(3g,42mmol)加入甲苯(20ml)中的1-溴-3-氯丙烷(3.2g,20mmol)溶液中。混合物于周围温度搅拌过夜，然后于60℃加热4小时。使混合物冷却，并过滤除去沉淀。通过蒸发除去大部分甲苯，产生一种油。1H NMR表明该油为甲苯和1-(3-氯丙基)吡咯烷的1∶1mol∶mol混合物。使用该物质不用进一步纯化。1H NMR谱(CDCl3)1.75(m,4H)；2.0(q,2H)；2.35(s,3H，甲苯)；2.45-2.6(m,6H)；3.6(t,2H)；7.15-7.3(m,5H，甲苯)实施例5于0℃、氩气下，将二氯甲烷(1ml)中的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(90mg,0.75mmol)加入二氯甲烷(6ml)中的三丁基膦(320mg,1.58mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200mg,0.63mmol)(按实施例2中原料所述方法制备)中。向产生的混合物中分次加入1,1’-(氮杂二羰基)二哌啶(400mg,1.6mmol)。将混合物温至周围温度，并在氩气下搅拌2小时。加入乙醚(5ml)，过滤除去沉淀的固体。蒸发除去滤液中的挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱。将产生的部分纯化的产物溶于丙酮中，加入氯化氢的醚溶液(0.6ml1M溶液，0.6mmol)。通过过滤收集产生的沉淀产物并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(128mg,44％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.25(s,3H)；3.45(dd,2H)；3.6(dd,2H)；3.8(t,2H)；4.0(s,3H)；4.3(t,2H)；7.4(s,1 H)；7.45(dd,1 H)；7.55-7.7(m,2H)；8.3(s,1H)；8.75(s,1H)；11.5(br s,1H)MS-ESI:422[MH]+元素分析 实测值 C 52.3 H 4.7 N 9.1C20H21N3O4C1F1HCl 计算值 C 52.4 H 4.8 N 9.2％实施例6将DMF(1ml)中的2-(溴乙基)1,3-二氧戊环(190mg,1.1mmol)溶液加入DMF(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(258mg,0.81mmol)(按实施例2中原料所述方法制备)和碳酸钾(200mg,1.5mmol)中。向产生的混合物中分次加入1,1’-(氮杂二羰基)二哌啶(400mg,1.6mmol)。将混合物于100℃加热4小时，然后让其冷却。蒸发除去挥发物，残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，使其通过相分离纸，并通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1,3-二氧戊环-2-基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,38％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.8-4.1(m,7H)；4.15(d,2H)；5.30(t,1H)；7.22(s,1H)；7.30(m,1H)；7.55(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.55(s,1H)。也含有0.3甲醇。MS-ESI:406[MH]+元素分析 实测值 C 55.1 H 4.5 N 9.5C19H17N3O4ClF0.3H2O 计算值 C 55.1 H 4.5 N 10.0％0.3甲醇实施例7将6,7-二甲氧基-5-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.75g,7.0mmol)和亚硫酰氯(25ml)和DMF(3滴)的混合物加热回流2小时。蒸发除去过量的亚硫酰氯，将残余物于甲苯共沸。将2-丙醇(40ml)中的3-羟基-4-甲基苯胺(0.94g,7.6mmol)加入残余物中，将混合物加热回流2小时。使混合物冷却，过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤并干燥，产生盐酸6,7-二甲氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯胺基)-5-硝基喹唑啉(2.02g,81％)。m.p.206-208℃1H NMR谱(DMSOd6)3.90(s,3H)；4.05(s,1H)；6.50(d,1H)；6.65(s,1H)；6.97(d,1H)；7.57(s,1H)；8.15s,1H)MS-ESI:357[MH]+元素分析 实测值 C 52.0 H 4.3 N 13.9C17H16N4O51HCl计算值 C 52.0 H 4.3 N 14.3％如下制备原料
将4,5-二甲氧基氨茴酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物搅拌，并于190℃加热5小时。使混合物冷却至大约80℃，加入水(50ml)。混合物于周围温度贮存大约3小时。分离沉淀，用水洗涤并干燥，产生6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g)。
将发烟硝酸(47ml)加入水(40ml)中的6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(10g,48mmol)中。将反应混合物于120℃加热1小时，然后让其冷却并用水稀释。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤并干燥，产生6,7-二甲氧基-5-硝基-3,4-二-氢喹唑啉-4-酮(3.9g,32％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.87(s,3H)；4.05(s,1H)；7.42(s,1H)；8,13(s,1H)MS-ESI:251[MH]+实施例8将钠(148mg,6.4mmol)加入2-甲氧基乙醇(10ml)中，将混合物搅拌15分钟，产生完全的溶液，蒸发除去挥发物。将残余物溶于DMSO(5ml)中，加入盐酸7-氯-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-硝基喹唑啉(500mg,1.3mmol)。将混合物于周围温度搅拌18小时，然后用乙酸(1ml)在水(20ml)中的溶液稀释。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤、干燥并通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脱。从二氯甲烷/异己烷中再结晶纯化的产物，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉(304mg,60％)黄色固体。1H NMR谱(DMSOd6)3.15(s,3H)；3.60(m,2H)；4.31(m,2H)；7.24(m,1H)；7.4-7.5(m,3H)；8.42(s,1H)；9.03(s,1H)MS-ESI:393[MH]+元素分析 实测值 C 51.8 H 3.7 N 14.1C17H14N4O4ClF 计算值 C 52.0 H 3.6 N 14.3％如下制备原料将亚硫酰氯(300ml)中的7-氯-6-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(40g,0.18mol)(J.Org.Chem.1975,40,356)、磷酰氯(50ml)和DMF(1ml)的混合物加热回流4小时。让反应混合物冷却，通过蒸发并用甲苯共沸除去挥发物。残余物用碳酸氢钠水溶液碱化，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并通过相分离纸过滤。蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚/异己烷研磨，产生4,7-二氯-6-硝基喹唑啉(35.2g,81％)淡黄色固体。
将2-丙醇(600ml)中的4,7-二氯-6-硝基喹唑啉(24.4g,0.1mol)、4-氯-2-氟苯胺和氯化氢的醚溶液(100ml 1M溶液)的混合物回流加热1.5小时。让混合物冷却，并用丙酮稀释。过滤收集固体产物，用丙酮洗涤并干燥，产生盐酸7-氯-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-硝基喹唑啉(35.0,90％)黄色粉末。MS-ESI:353[MH]+实施例9将三苯膦(410mg,1.5mmol)和1-甲基-3-吡咯烷醇(0.128ml,1.5mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按实施例2关于原料所述制备)溶液中。滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.246ml,1.5mmol)，反应混合物于周围温度搅拌1小时。再加入三苯膦(61mg,0.23mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(37μl,0.23mmol)，将混合物于周围温度搅拌15分钟。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(80/20/0.5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，过滤除去不溶物。将2-丙醇(0.5ml 5M溶液)中的氯化氢溶液加入滤液中，蒸发除去挥发物。残余物用2-丙醇和乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉水合物(149mg,40％).1H NMR谱(DMSOd6,CF3COOD)2.13-2.83(m,2H)；2.92(s,3H)；2.99(s,3H)；3.20-3.32(m,1H)；3.44-3.59(m,1H)；3.72-3.81(m,1H)；3.96-4.14(m,2H)；4.01(s,3H)；5.35-5.43(m,1H)；7.42-7.47(m,2H)；7.58-7.63(m,2H)；8.21(s.1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:403[MH]+元素分析 实测值 C 48.8 H 5.2 N 11.0C20H20N4O2ClF1H2O2HCl计算值 C 48.7 H 4.9 N 11.4％实施例10在氩气下，将4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按实施例2关于原料所述制备)和三苯膦(512mg,1.9mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-吗啉基-2-丁炔-1-醇(182mg,1.1mmol)(J.Am.Chem.Soc.1957,79,6184)的搅拌溶液中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.307ml,1.9mmol)，将反应混合物于周围温度搅拌30分钟。再加入4-吗啉基-2-丁炔-1-醇(60mg,0.39mmol)、三苯膦(102mg,0.39mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(61μl,0.39mmol)，将混合物于周围温度再搅拌15分钟。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/37/3，然后60/35/5和55/37/8)。将产生的纯化油溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入氯化氢的醚溶液(1ml 2.9M溶液)。蒸发除去挥发物，将固体残余物悬浮于乙醚中，并通过过滤收集。产物从2-丙醇/甲醇/乙醚中再结晶，通过过滤收集，用2-丙醇和乙醚洗涤并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉水合物(75mg,18％)。m.p.175-178℃1H NMR谱(DMSOd6,CF3COOD)3.10(m,2H)；3.46(m,2H)；3.72(m,2H)；3.99(m,2H)；4.03(s,3H)；4.29(s,2H)；5.28(s,2H).7.47(dd,2H)；7.62(s,1H)；7.62(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.29(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:457[MH]+元素分析 实测值 C 50.8 H4.9 N 10.3C23H22N4O3ClF1H2O2HCl 计算值 C 50.4 H4.7 N 10.2％实施例11在氩气下，将四(三苯膦)钯(0)(23mg,0.02mmo1)，然后将THF(2ml)中的三异丙基甲硅烷基硫醇钠(102mg,0.48mmol)(Tetrahedron,Lett.1994,35,3221)溶液加入THF(2ml)和苯(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(180mg,0.4mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物回流加热2小时，然后让其冷却。滴加DMF(1ml)中的2-溴乙基甲基醚(83mg,0.6mmol)，然后滴加THF中的氟化四丁基铵溶液(0.5ml 1M溶液，0.5mmol)，将反应混合物于周围温度搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去挥发物。残余物通过在中性氧化铝上的柱色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脱。纯化产物用乙醚研磨，通过过滤收集，并将其溶于二氯甲烷(4ml)中。加入氯化氢醚溶液(0.4ml 3M溶液)，溶液用乙醚稀释，通过过滤收集产生的沉淀并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉(80mg,46％)。1H NMR谱(DMSOd6,CF3COOD)3.33(t,2H)；3.34(s,3H)；,3.71(t,2H)；4.07(s,3H)；7.48(dd,1H)；7.64(t,1H)；7.69(dd,1H)；7.73(s,1H)；8.10(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:394[MH]+元素分析 实测值 C 50.1 H 4.3 N 9.8 S 7.3C18H17N3O2C1FS 计算值 C 50.2 H 4.2 N 9.8 S 7.4％1HCl如下制备原料在氩气下于0℃，将三氟甲磺酸酐(0.55ml,3.3mmol)加入二氯甲烷(2.2ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(959mg,3mmol)(按实施例2关于原料所述制备)的搅拌悬浮液中。将反应混合物于0℃搅拌1小时，让其温至周围温度，再搅拌1.5小时。蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用稀盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发除去溶剂。残余物用乙醚/石油醚研磨，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(270mg,60％)浅褐色固体。1H NMR谱(DMSOd6)4.07(s,3H)；7.39(dd,1H)；7.57-7.62(m,2H)；7.92(s,1H)；8.21(s,1H)；8.49(s,1H)MS-ESI:452[MH]+实施例12在氮气下，将二氯甲烷(1ml)中的4-(2-羟乙基)硫代吗啉(114mg,0.78mmol)(J.Am.Chem.Soc.1934,56,1720)加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,0.70mmoL)(实施例2关于原料所述制备)和三丁基膦(0.51ml,2.08mmol)的搅拌溶液中，然后加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.08mmol)。将混合物搅拌3.5小时，使再静置18小时。加入乙醚(8ml)，过滤除去沉淀，蒸发除去滤液中的溶剂。将残余物溶于丙酮中，加入氯化氢的醚溶液(2.5ml1M溶液)。过滤收集沉淀的产物，并通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉基乙氧基)喹唑啉(70mg,22％)淡黄色固体。m.p.181-182℃1H NMR谱(DMSOd6)3.56(t,2H)；3.92(s,3H)；4.59(t,2H)；7.31(dd,1H)；7.35(s,1H)；7.46(d,1H)；7.53(dd,1H)；8.33(s,1H)；8.68(s,1H)；11.7(brs,1H)MS-ESI:449[MH]+元素分析 实测值 C 56.4 H 5.1 N 12.3C21H22N4O2ClFS计算值 C 56.2 H 4.9 N 12.5％实施例13将二氯甲烷(10ml)中(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(2.29g,18mmol)加入二氯甲烷(200ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(4.0g,12.5mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和三苯膦(9.81g,37.5mmol)的搅拌混合物中。滴加偶氮二甲酸二乙酯(5.87ml,37mmol)，将反应混合物于周围温度搅拌18小时。蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(从100/0至85/15/0.1的梯度)洗脱。纯化产物用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，产生(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉(2.78g,52％)。[α]D+11.7°1H NMR谱(DMSOd6)1.08(m,1H)；1.50(m,1H)；1.64(m,1H)；1.80(m,3H)；2.07(m,1H)；2.16(s,3H)；2.62(d,1H)；2.81(d,1H)；3.92(s,3H)；4.02(d,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:431[MH]-元素分析实测值 C 60.7 H 5.4 N 13.3C22H24N4O2ClF计算值 C 61.3 H 5.6 N 13.0％如下制备原料将(R)-3-哌啶甲酸乙酯(5.7g,365mmol)(按J.Org,Chem,1991,(56),1168中所述用L(+)-酒石酸处理拆分3-哌啶甲酸乙酯制备)溶于38.5％甲醛水溶液(45ml)和甲酸(90ml)中，将混合物回流加热18小时。让混合物冷却，并滴加至冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中。加入氢氧化钠将混合物调至pH12，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂，产生(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(4.51g,73％)无色油。MS-ESI:172[MH]+将乙醚(20ml)中的(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(5.69g,33mmol)溶液滴加到乙醚(85ml)中的氢化铝锂(36.6ml在THF中的1M溶液，36.6mmol)的搅拌溶液中，冷却该搅拌溶液以维持20℃的反应温度。将混合物于周围温度搅拌1.5小时，然后加入水(1.4ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.4ml)，然后加入水(4.3ml)。过滤除去不溶物并且蒸发除去滤液中的挥发物，产生(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(4.02g,94％)无色油。1H NMR谱(DMSOd6)1.06(q,1H)；1.51-1.94(m,5H)；2.04(s,3H)；2.34(br s,1H)；2.62(m,1H)；2.78(d,1H)；3.49(m,1H)；3.59(m,1H)MS-ESI:130[MH]+实施例14采用类似于实施例13中的方法，用4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319mg,1mmol)(按实施例2关于原料所述制备)、三苯膦(785mg,3mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.457ml,3mmol)处理(S)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(185g,1.1mmol)(按实施例13关于原料所述制备，但用D(-)-酒石酸拆分)，处理和纯化后产生(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉(187mg,44％)。实施例15将实施例13和实施例14最后的化合物混合，其混合比例为任何相对比例，例如产生外消旋混合物的比例。
另外，可如下制备外消旋物将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(560mg,2,2mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(240mg,0.75mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、1-甲基-3-哌啶甲醇(115mg,0.89mmol)和三丁基膦(440mg,2.2mmol)的混合物中。将混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，过滤除去产生的沉淀。蒸发除去滤液中的挥发物，将残余物溶于丙酮中，加入氯化氢的醚溶液(1.5ml 1M溶液，1.5mmol)。过滤收集沉淀的产物，并通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(75/8/1)洗脱。纯化的固体产物用乙醚研磨，并通过过滤收集和干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉(105mg,33％)。m.p.211-212℃1H NMR谱(DMSOd6)1.08(m,1H)；1.50(m,1H)；1.78(m,4H)；2.08(m,1H)；2.16(m,3H)；2.62(m,1H)；2.82(m,1H)；.95(s,3H)；4.00(d,2H)；7.18(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.79(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析 实测值 C 59.9 H 5.5 N 12.9C22H24N4O2ClF0.5H2O 计算值 C 60.0 H 5.7 N 12.7％实施例16在氮气下，将3-(甲磺酰基)丙-1-醇(0.6g,4.3mmol)分次加入二氯甲烷(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g,4.7mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和三丁基膦(4.0ml,16mmol)的搅拌溶液中，然后分次加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.2g,16mmol)。将混合物搅拌18小时，过滤收集产生的沉淀并干燥，产生粗产物(1.36g)。蒸发除去滤液中的溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(从100/0至90/10的梯度)洗脱。半纯化的产物用丙酮研磨，过滤收集固体产物并干燥，产生另一粗产物(0.53g)。按上述通过柱色谱再纯化研磨的滤液，产生又一粗产物(0.23g)。合并粗产物，并溶于丙酮/甲醇/二氯甲烷中，加入氯化氢醚溶液(6ml 1M溶液)。过滤收集沉淀产物，从甲醇/二氯甲烷/己烷中再结晶，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉(640mg,29％)。m.p.＞250℃1H NMR谱(DMSOd6)2.25(q,2H)；3.02(s,3H)；3.36(t,2H)；4.00(s,3H)；4.30(t,2H)；7.35(s,1H)；7.42(d,1H)；7.60(t,1H)；7.65(d,1H)；8.25(s,1H)；8.78(s,1H)；11.5(br s,1H)MS-ESI:440[MH]+元素分析实测值 C 47.8 H 4.2 N 8.8 S 6.7C19H19N3O4ClFS1HCl 计算值 C 47.4 H 4.2 N 9.0 S 6.8％如下制备原料将二氯甲烷(500ml)中的3-(甲硫基)丙-1-醇(5.3g,50mmol)加入水(150ml)中的OXONE(E.I.du Pont Nemours&Co.,Inc的商标)(30g)溶液中，将混合物于周围温度搅拌24小时。过滤除去沉淀的固体，并蒸发除去滤液中的甲醇。含水残余物用氯化钠饱和，用二氯甲烷(4×25m1)萃取。然后将含水残余物用氯化铵饱和，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。将萃取液合并、干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂，产生3-(甲磺酰基)丙-1-醇(610mg,9％)油。1HNMR谱(CDCl3)2.10(m,2H)；2.96(s,3H)；3.20(t,2H)；3.80(t,2H)MS-ESI:139[MH]+实施例17将偶氮二甲酸二乙酯(5.91rnl,37mmol)滴加到二氯甲烷(300ml)中的(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(3.97g,28mmol)、4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(3.0g,9mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和三苯膦(9.84g,38mmol)的搅拌混合物中。将反应混合物于周围温度搅拌18小时。蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(从80/20至70/30的梯度)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入1M氯化氢醚溶液(25ml)。过滤收集沉淀的产物，用乙醚洗涤并干燥，产生盐酸(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(1.62g,33％)。1H NMR谱(DMSOd6,CF3COOD)1.85-1.95(m,2H)；2.0-2.15(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.5-3.6(m,2H)；3.95(d,2H)；4.1(s,3H)；4.95(d,2H)；6.1(td,1H)；6.35(td,1H)；7.4(s,1H)；7.45(dd 1H)；7.67-7.7(m,2H)；8.15(s,1H)；8.90(s,1H)MS-EI:443[MH]+元素分析实测值 C 52.7 H 5.3 N 10.8C21H24N4O2ClF0.6H2O1.85HCl 计算值 C 53.0 H 5.2 N 10.7％如下制备原料将亚硫酰氯(9.3ml,128mmol)滴加到冷却至0℃的甲苯(15ml)和哌啶(10.3ml)中的2-丁炔-1,4-二醇(10g,116mmol)的搅拌溶液中。将混合物于周围温度搅拌3.5小时，然后在注入冰水中。用乙醚萃取混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并蒸发除去挥发物。残余物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙醚(7/3)洗脱，产生4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g,39％)。1H NMR谱(CDCl3)1.68(t,1H)；4.18(d,2H)；4.33(d,2H)将吡咯烷(7.8ml,94mmol)滴加到甲苯(40ml)中的4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g,45mmol)溶液中，于60℃加热1小时。蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脱，产生4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g,69％)。1H NMR谱(CDCl3)1.82(t,4H)；2.63(t,4H)；3.44(t,2H)；4.29(t,2H)将THF(20ml)中的4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g,31mmol)溶液滴加到无水THF(8ml)中的氢化铝锂(2.35g,62mmol)悬浮液中，搅拌混合物，并于60℃加热2小时。将混合物冷却至5℃，滴加2M氢氧化钠水溶液(28ml)。过滤产生的悬浮液，蒸发除去滤液中的挥发物。将残余物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物中，干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂。残余物通过氧化铝柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，产生(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇。1H NMR谱(CDCl3)1.82(m,4H)；2.61(m,4H)；3.17(m,2H)；4.13(s,2H)；5.84(m,2H)实施例18将1-(2-羟乙基)哌嗪(5ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.34mmol)溶液于100℃加热30分钟。让反应混合物冷却，并用碳酸氢钠水溶液制成碱性，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将萃取液合并，用水洗涤2次，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去挥发物，将残余物溶于丙酮/甲醇(10/1)(50ml)中，加入氯化氢醚溶液。过滤收集产生的沉淀，用乙醚和己烷洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(溴-2-氟苯胺基)-7-(3-[4-(2-羟乙基)哌嗪基]丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(180mg,80％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.35(br,2H)；3.2-3.8(br m,12H)；3.80(t,2H)；4.02(s,3H)；4.35(t,2H)；7.45(s,1H)；7.30(s,1H)；7.50-7.58(m,2H)；7.76(dd,1H)；8.42(s,1H)；8.80(s,1H)；11.82(br s,1H)MS-ESI:534[MH]+如下制备原料将DMF(25ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,3.3mmol)(按实例48中关于原料所述制备)、1-溴-3-氯丙烷(1.6ml,16mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的混合物于45℃加热3小时。让混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去挥发物。残余物用己烷/乙酸乙酯研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(492mg,34％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.24(m,2H)；3.80(t,2H).3.95(s,3H)；4.26(t,2H)；7.20(s,1H)；7.42-7.55(m,2H)；7.63(dd,1H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:440[MH]+实施例19将水(2ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(390mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙硫基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(75mg,0.18mmol)溶液中，将混合物于周围温度搅拌18小时。用碳酸氢钠水溶液将反应混合物碱化，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取液合并，用水洗涤2次，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去溶剂。从乙酸乙酯/己烷中再结晶固体残余物，产生4-(氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙磺酰基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(35mg,43％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.24(t,3H)；2.22(m,2H)；3.15(q,2H)；3.95(s,3H)；4.25(t,2H)；7.20(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.54(s,1H)MS-ESI:454[MH]+元素分析 实测值 C 51.7 H 4.6 N 9.2C20H21N3O4ClFS0.5H2O 计算值 C 51.9 H 4.8 N 9.1％如下制备原料将DMF(20ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(957mg,3mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、1-溴-3-氯丙烷(2.36g,15mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的混合物于40℃加热1.5小时。让混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发除去挥发物。残余物用己烷/乙酸乙酯研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(650mg,55％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.26(m,2H)；3.82(t,2H)；3.95(s,3H)；4.26(t,2H)；7.20(s,1H)；7.32(dd 1H)；7.48-.760(m,2H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-EI:396[MH]+将DMF(10ml)中的乙硫醇钠(120mg,1.5mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(227mg,0.57mmol)的混合物搅拌并于70℃加热3小时。让反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将萃取液合并，用水(×2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，从乙酸乙酯/己烷中再结晶残余物，产生4-(氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(乙硫基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,40％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.20(t,3H)；2.03(m,2H)；2.66(t,2H)；3.95(s,3H)；4.20(t,2H)；7.18(s,1H)；7.33(dd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.78(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:422[MH]+实施例20将DMF(50ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(3.28g,10mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、1-溴-3-四氢吡喃氧基丙烷(2.5g,11mmol)和碳酸钾(5.0g,36mmol)的混合物搅拌并于90℃加热3小时。让反应混合物冷却，用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将萃取液合并，用水(×3)和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。从乙酸乙酯/甲基中再结晶纯化的产物，产生4-(氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)喹唑啉(2.25g,49％)。m.p.184-185℃1HNMR谱(DMSOd6)1.35-1.54(m,4H)；1.55-1.75(m,2H)；2.05(m,2H)；3.35-3.45(m,1H)；3.66-3.84(M,2H)；3.95(s,3H)；4.23(t,2H)；4.60(s,1H)；7.18(s,1H)；7.32(dd,1H)；75-7.6(m,2H)；7.78(s,1H)；8.35(s,1H)；9.35(s,1H)MS-ESI:462[MH]+元素分析 实测值 C 59.6 H 5.3 N 9.1C23H25N3O4ClF计算值 C 59.9 H 5.4 N 9.4％实施例21将DMF(10ml)中的乙硫醇钠(70mg,1mmol)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg,0.5mmol)(按实施例19中关于原料所述制备)的混合物搅拌并于70℃加热1小时。让反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取液合并，用水(×2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，从乙酸乙酯/己烷中再结晶残余物，产生4-(氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(143mg,35％)。m.p.169-170℃1H NMR谱(DMSOd6)2.0-2.12(m,2H)；2.08(s,3H)；2.64(t,2H)；3.93(s,3H)；4.21(t,2H)；7.18(s,1H)；7.33(d,1H)；7.50-7.61(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.53(s,1H)MS-ESI:408[MH]+实施例22将DMF(10ml)中的4-(溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.7mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、2-氯乙基甲基硫(0.1ml,1mmol)和碳酸钾(1.0g,7mmol)的混合物搅拌并于50℃加热4小时。让反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取液合并，用水(×2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。从乙酸乙酯/己烷中再结晶纯化的产物，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(100mg,34％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.20(s,3H)；2.90(t,2H)；3.92(s,3H)；4.30(t,2H)；7.20(s,1H)；7.42-7.54(m,2H)；7.62(dd,1H)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.54(s,1H)MS-ESI:438[MH]+元素分析 实测值 C 48.8 H 3.9 N 9.8 S 7.3Cl8H17N3O2BrFS 计算值 C 49.3 H 3.9 N 9.6 S 7.3％实施例23将1-乙氧羰基哌嗪(1.5ml)中的7-(2-溴乙氧基)4(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,0.36mmol)(按实施例62中关于原料所述制备)溶液搅拌并于100℃加热2小时。让混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取液合并并用水(×2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，将残余物溶于丙酮中，加入1M氯化氢醚溶液(2ml)。过滤收集产生的沉淀，然后通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(94/5/1)洗脱。将纯化的产物溶于丙酮中，加入1M氯化氢醚溶液(2ml)。过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(85mg,46％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.20(t,3H)；3.1-3.6(m,8H)；3.66(br s,2H)；4.00(s,3H)；4.08(q,2H)；4.65(br s,2H)；7.40(m,2H)；7.90(t,1H)；7.65(dd 1H)；8.40(s,1H)；8.80(s,1H)；11.66(br s,1H)MS-ESI:504[MH]+元素分析 实测值 C 48.6 H 5.0 N 12.2C24H27N5O4ClF1H2O2HCl计算值 C 48.5 H 5.2 N 11.8％实施例24将DMF(10ml)中的4-(溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(306mg,0.84mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、2-氯乙基乙基硫(0.15ml,1.3mmol)和碳酸钾(0.5g,3.6mmol)的混合物搅拌并于50℃加热1小时。让混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取液合并并用水(×2)洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，将残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。将纯化的产物从乙酸乙酯/己烷中再结晶，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(221mg,58％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.24(t,3H)；2.66(q,2H)；2.94(t,2H)；3.95(s,3H)；4.30(t,2H)；7.20(s,1H)；7.45(t,1H)；7.52(d,1H)；7.65(dd,1H)；7.80(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:452[MH]+实施例25将水(2ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(150mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(125mg,0.28mmol)(按实施例24中所述制备)溶液中。将混合物于周围温度搅拌16小时，蒸发除去甲醇。用碳酸氢钠溶液使含水残余物碱化，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水洗涤2次，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺酰基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(32mg,31％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.21(t,3H)；2.72-2.84(m,1H)；2.86-2.96(m,1H)；3.04-3.12(m,1H)；3.94(s,3H)；4.42-4.58(m,2H)；7.26(s,1H)；7.42-7.55(m,2H)；7.64(dd,1H)；7.82(s,1H)；8.35(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:468[MH]+实施例26采用类似于实施例25的方法，用OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(84mg)处理4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(250mg,0.6mmol)(按实施例21所述制备)，纯化产物，将其分离产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲基亚磺酰丙氧基)喹唑啉(75mg,29％)。1H NMR谱(DMSOd6)2.18(t,2H)；2.60(s,3H)；2.78-2.98(m,2H)；3.95(s,3H)；4.25(t,2H)；7.20(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.50-7.61(m,2H)；7.80(s,1H)；8.53(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:424[MH]+元素分析 实测值 C 53.4 H 4.5 N 9.8C19H19N3O4ClFS 计算值 C 53.9 H 4.5 N 9.8％实施例27将水(3ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(800mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(320mg,0.7mmol)(按实施例24所述制备)溶液中。将反应混合物于周围温度搅拌20小时，蒸发除去甲醇，用碳酸氢钠水溶液碱化水性残余物，用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将萃取液合并，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。将残余物溶于丙酮/甲醇中，加入1M氯化氢醚溶液(2ml)。蒸发除去挥发物，残余物用2-丙醇/己烷研磨，通过过滤收集并干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺酰基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg,55％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.28(t,3H)；3.25(q,2H)；3.74(t,2H)；4.00(s,3H)；4.54t,2H)；7.43(s,1H)；7.54(m,1H)7.56(s,1H)；7.75(d,1H)；8.36(s,1H)；8.78(s,1H)；11.61(br s,1H)MS-ESI:484[MH]+实施例28将水(3ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(800mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.56mmol)溶液中。将反应混合物于周围温度搅拌20小时，蒸发除去甲醇，用碳酸氢钠溶液碱化水性残余物，用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将萃取液合并，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。将残余物溶于丙酮/甲醇中，加入1M氯化氢醚溶液(1.2ml)。蒸发除去挥发物，残余物用2-丙醇研磨，通过过滤收集并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙磺酰基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(24mg,9％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.25(t,3H)；3.30(q,2H)；3.75(t,2H)；4.00(s,3H)；4.55(t,2H)；7.36(s,1H)；7.41(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.64(dd,1H)；8.22(s,1H)；8.78(s,1H)MS-ESI:440[MH]+如下制备原料将DMF(10ml)中的4-(氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(450mg,1.4mmol)(按实施例2关于原料所述制备)、2-氯乙基乙基硫化物(0.2ml,1.7mmol)和碳酸钾(1.5g,11mmol)的混合物于50℃搅拌并加热2小时。让反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将萃取液合并，用0.1M氢氧化钠溶液(×2)、水然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，产生粗4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙硫基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(230mg,57％)，后者直接使用。实施例29将NMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(400mg,1.3mmol)(按实施例2关于原料所述制备)、2-氯乙基甲基硫(0.168ml,1.7mmol)和碳酸钾(347mg,2.5mmol)的混合物于90℃搅拌并加热1小时，然后让反应混合物冷却，并于周围温度搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用水然后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯/己烷研磨残余物，通过过滤收集，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(220mg,44％)。m.p.174-176℃1H NMR谱(DMSOd6)2.20(s,3H)；2.92(t,2H)；3.94(s 3H)；4.32(t,2H)；7.20(s,1H)；7.32(d,1H)；7.49-7.6(m,2H)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:452[MH]+实施例30将水(1.6ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(652mg)溶液加入甲醇(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲硫基乙氧基)喹唑啉(200mg,0.5mmol)(按实施例29所述制备)溶液中，将混合物于周围温度搅拌18小时。混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲磺酰基乙氧基)喹唑啉(172mg,80％)。m.p.227-230℃1H NMR谱(DMSOd6)3.18(s,3H)；.370(t,2H)；3.92(s 3H)；4.50(t,2H)；7.22-7.38(m,2H)；7.42(s,1H)；7.48-7.60(m,2H)；8.37(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:426[MH]-元素分析 实测值 C 46.0 H 3.6 N 8.7C18H17N3O4ClFS2.2H2O 计算值 C 46.4 H 4.1 N 9.0％实施例31于5℃将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.56g,6.2mmol)加入二氯甲烷(20ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)和三丁基膦(1.42ml,6.1mmol)的混合物中，然后加入3-(甲硫基)-1-丙醇(0.32ml,3mmol)。将混合物于5℃搅拌1小时，然后于周围温度搅拌18小时。通过过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的挥发物。残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(100/0增至95/5)洗脱，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(400mg,50％)。m.p.250-252℃1H NMR谱(DMSOd6)2.08(t,2H)；2.64(t,2H)；4.00(s,3H)；4.28(t,2H)；7.40(s,1H)；7.48-7.58(m,2H)；7.78(d,1H)；8.30(s,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI:452[MH]+实施例32将水(4.5ml)中的OXONE(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Inc的商标)(800mg)溶液加入甲醇(15ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲硫基丙氧基)喹唑啉(300mg,0.66mmol)(按实施例31所述制备)溶液中，将混合物于周围温度搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液稀释，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉(235mg,73％)。m.p.＞250℃1H NMR谱(DMSOd6)2.30(t,2H)；3.20(s,3H)；3.30(t,2H)；4.10(s,3H)；4.30(t,2H)；7.38(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.78(d,1H)；8.30(s,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI:484[MH]+元素分析实测值 C 42.8 H 3.8 N 7.8C19H19N3O4BrFS0.5H2O 计算值 C 43.1 H 3.9 N 7.9％实施例33于0℃将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(355mg,1.4mmol)分次加入二氯甲烷(6ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.47mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、2-(环戊氧基)乙醇(91mg,0.7mmol)(美国专利4,515,814)和三丁基膦(284mg,1.4mmol)的混合物中。然后让混合物温至周围温度，并搅拌3.5小时。加入乙醚(3ml)，通过过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的挥发物。将残余物溶于丙酮中，加入1M氯化氢醚溶液(0.6ml)。将混合物静置60小时，通过过滤收集沉淀，用丙酮洗涤并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-环戊氧基)-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(130mg,60％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.4-1.8(m,8H)；3.75(t,2H)；4.00(s,4H)；4.30(t,2H)；7.37s,1H)；7.42(dd 1H)；7.60(t,1H)；7.64(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.78(s,1H)MS-ESI:432[MH]+元素分析 实测值 C 55.8 H 5.0 N 8.8C22H23N3O3ClF1H2O1HCl计算值 C 56.0 H 5.2 N 8.9％实施例34于0℃将偶氮二甲酸二乙酯(0.94ml,6mmol)滴加到二氯甲烷(20ml)中的三苯膦(1.57g,6mmol)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(640mg,2mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(0.354g,2.2mmol)的混合物中。让反应混合物温至周围温度并搅拌4小时。反应混合物用用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水稀释，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。产物从乙腈中再结晶，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，产生7-(2-[N-叔丁氧基羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(235mg,25％)。m.p.190-191℃1H NMR谱(DMSOd6)1.36(s,9H)；3.34(q,2H)；3.91(s,3H)；4.15(t,2H)；6.98(t,1H)；7.19(s,1H)；7.33(dd,1H)；7.56(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.51(s,1H)MS-ESI:463[MH]+元素分析 实测值 C 57.0 H 5.1 N 12.5C22H24N4O4ClF 计算值 C 57.1 H 5.1 N 12.1％实施例35在氩气下，将氢化钠(55mg矿物油中的60％分散体，1.1mmol)于周围温度加入DMF(5ml)中的戊二酰亚胺(120mg,1.06mmol)溶液中，将混合物搅拌30分钟。加入DMF(2ml)中的7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(428mg,1mmol)(按实施例62中关于原料所述制备)，将产生的淡绿色溶液搅拌18小时，然后用水骤冷。蒸发除去挥发物，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗脱。纯化的产物从乙酸乙酯和己烷中再结晶，通过过滤收集，并用乙醚洗涤，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2,6-二氧代哌啶基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(252mg,55％)。m.p.202-203℃1H NMR谱(DMSOd6)1.84(m,2H)；2.63(t,4H)；3.91(s,3H)；4.08(t,2H)；4.17(t,2H)；7.10(s,1H)；7.34(dd,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:459[MH]-元素分析 实测值 C 57.2 H 4.2 N 11.9C22H20N4O4ClF计算值 C 57.5 H 4.3 N 12.2％实施例36将氯甲酸异丁酯(88mg,5.9mmol)加入THF(15ml)中的三氟乙酸7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(151mg,0.4mmol)和三乙胺(0.2ml,1.4mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物于周围温度搅拌30分钟，蒸发除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷中，溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。将残余物从乙腈中再结晶，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(N-异丁氧基羰基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(41.2mg,20％)白色固体。m.p.136-137℃1H NMR谱(DMSOd6)0.87(d,6H)；1.80(m,1H)；1.93(t,2H)；3.16(q,2H)；3.71(d,2H)；3.94(s,3H)；4.15(t,2H)；7.16(s,2H)；7.32(dd,1H)；7.55(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析实测值 C 57.1 H 4.9 N 11.6C23H26N4O4ClF 计算值 C 57.1 H 5.5 N 11.6％如下制备原料将二氯甲烷(70ml)中的二碳酸二叔丁酯(32g,148mmol)溶液滴加到二氯甲烷(100ml)中的3-氨基-1-丙醇(10.1g,134mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发除去挥发物，产生3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(23.3g,100％)无色油。1H NMR谱(CDCl3)1.48(s,9H)；1.68(m,2H)；2.90(br s,1H)；3.30(m,2H)；3.65(m,2H)；4.78(br s,1H)MS-ESI:176[MH]+将三苯膦(2.46g,9,3mmol)加入二氯甲烷(25ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,3.1mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)的悬浮液中，将悬浮液于0℃搅拌30分钟。加入二氯甲烷(3ml)中的3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(0.65g,3.7mmol)溶液，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.47ml,7.6mmol)。让反应混合物温至周围温度并搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将产生的溶液干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100/0/0，然后95/4/1)洗脱，产生7-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(620mg,42％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.36(s,9H)；1.89(t,2H)；3.11(q,2H)；3.91(s,3H)；4.14(t,2H)；6.89(m,1H)；7.16(s,1H)；7.31(dd,1H)；7.56(m,2H)；7.77(s,1H)；8.32(s,1H)；9.51(s,1H)MS-ESI:477[MH]+将7-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(610mg,1.28mmol)缓慢加入TFA(10ml)中。将反应物于周围温度搅拌2小时，蒸发和与甲苯共沸除去挥发物，产生三氟乙酸7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(455mg,94％)的油。实施例37将N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中的7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(425mg,1mmol)(按实施例62中关于原料所述制备)和1-甲基-4-(甲氨基)哌啶9128mg,1mmol)的混合物于65℃搅拌3小时。蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(75/8/1)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)]氨基)乙氧基)喹唑啉(180mg,38％)淡黄色粉末。m.p.191-192℃1H NMR谱(DMSOd6)1.44(m,2H)；1.70(m,2H)；1.86(m,2H)；2.15(s,3H)；2.30(s,3H)；2.78(m,2H)；2.88(t,2H)；3.94(s,3H)；4.18(t,2H)；7.19(s,1H)；7.33(m,1H)；7.52(m,1H)；7.58(t,1H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.48(s,1H)MS-ESI:474[MH]+元素分析实测值 C 60.9 H 6.3 N 14.7C24H29N5O2ClF 计算值 C 60.8 H 6.2 N 14.8％实施例38将1,1--(偶氮二羰基)二哌啶(560mg,2.2mmol)分次加入二氯甲烷(12ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(240mg,0.75mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、四氢-3-呋喃甲醇(90mg,0.88mmol)和三丁基膦(440mg,2.2mmol)的混合物中，将混合物搅拌18小时。用乙醚稀释混合物，通过过滤除去产生的沉淀。蒸发除去滤液中的挥发物，将残余物溶于丙酮中，加入氯化氢醚溶液(0.75ml 1M溶液，0.75mmol)。混合物用乙醚稀释，通过过滤收集产生的沉淀。固体通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(从50/50/1至50/50/2的梯度)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉(93mg,31％)。m.p.201-202℃1H NMR谱(DMSOd6)1.70(m,1H)；2.05(m,1H)；2.72(m,1H)；3.56(m,1H)；3.66(q,1H)；3.79(m,2H)；3.94(s,3H)；4.08(m,2H)；7.20(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.78(t,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:404[MH]+元素分析实测值 C 59.2 H 4.6 N 10.6C20H19N3O3ClF 计算值 C 59.5 H 4.7 N 10.4％实施例39将1,1--(偶氮二羰基)二哌啶(5.6g,22mmol)分次加入二氯甲烷(105ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.4g,7.5mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三丁基膦(4.4g,22mmol)和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(1.1g,8.5mmol)的混合物中。将混合物搅拌18小时，用乙醚(100ml)稀释，通过过滤除去产生的沉淀。蒸发除去滤液中的挥发物，将残余物溶于丙酮中，加入氯化氢醚溶液(15ml 1M溶液，15mmol)。通过过滤收集固体，固体通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脱。将纯化的产物溶于丙酮中，加入氯化氢醚溶液(15ml 1M溶液，15mmol)。通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(2.1g,60％)。m.p.250-252℃1H NMR谱(DMSOd6)1.92(m,2H)；2.22(t,2H)；3.52(t,2H)；3.68(t,2H)；4.02(s,3H)；4.30(t,2H)；7.38(s,1H)；7.42(m,1H)；7.58(t,1H)；7.66(dd,1H)；8.35(s,1H)；8.79(s,1H)；11.69(br s,1H)MS-ESI:431[MH]+元素分析 实测值 C 53.5 H 4.4 N 12.2C21H20N4O3ClF0.1H2O1HCl 计算值 C 53.8 H 4.6 N 11.9％实施例40将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.1mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三丁基膦(420mg,2.1mmol)和1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷酮(100mg,7.7mmol)的混合物中。将混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，通过过滤除去产生的沉淀。蒸发除去滤液中的挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脱。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(19mg,6％)。m.p.＞250℃1H NMR谱(DMSOd6)3.27(t,2H)；3.53(m,4H)；3.97(s,3H)；4.27(t,2H)；6.39(s,1H)；7.26(s,1H)；7.57(m,1H)；7.57(dd,1H)；7.61(t,1H)；7.82(s,1H)；8.38(s,1H)；9.55(s,1H)MS-ESI:432[MH]+元素分析 实测值 C 53.7 H 4.4 N 15.4C20H19N5O3ClF1H2O 计算值 C 53.4 H 4.7 N 15.6％实施例41将1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(525mg,2.1mmol)分次加入二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(225mg,7.0mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三丁基膦(420mg,2.1mmol)和4-(2-羟乙基)-1,1-二氧代吗啉(140mg,7.8mmol)的混合物中。将混合物搅拌18小时，用乙醚稀释，通过过滤除去产生的沉淀。蒸发除去滤液中的挥发物，将残余物溶于丙酮和氯化氢醚溶液(14ml 1M溶于，14mmol)中，通过过滤收集沉淀。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(150/8/1)洗脱。将纯化的产物用乙醚/二氯甲烷研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(120mg,36％)。m.p.246-249℃1H NMR谱(DMSOd6)3.03(t,2H)；3.10(br s,8H)；3195(s,3H)；4.27(t,2H)；7.24(s,1H)；7.38(m,1H)；7.53(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.80(s,1H)；8,35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:481[MH]+元素分析 实测值 C 52.0 H 4.6 N 11.9 S 6.6C21H22N4O4ClFS 计算值 C 52.4 H 4.6 N 11.6 S 6.7％实施例42将盐酸1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚酰胺(94mg,4.9mmol)加入DMF(5ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(164mg,0.4mmol)、吗啉(0.11g,1.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(200mg,1.64mmol)的混合物中。将反应混合物于周围温度搅拌24小时，蒸发除去挥发物。将水加入残余物中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取水性混合物。将萃取液合并，蒸发除去溶剂。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集沉淀。固体通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。纯化的产物用丙酮研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基羰基丙氧基)喹唑啉(88mg,46％)。m.p.216-217℃1H NMR谱(DMSOd6)2.02(m,2H)；2.5(m,2H)；3.45(m,4H)；3.55(m,4H)；3.92(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 实测值 C 58.2 H 5.2 N 12.2C23H24N4O4ClF计算值 C 58.2 H 5.1 N 11.8％如下制备原料将4-氯丁酸乙酯(0.154ml,1.1mmol)加入DMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5mg,1mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和无水碳酸钾(690mg,5mmol)的混合物中。将混合物搅拌和于105℃加热4小时，然后让其冷却。混合物用二氯甲烷稀释，通过过滤除去不溶物。蒸发除去滤液中的溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-乙氧基羰基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(230mg,53％)。1H NMR谱(DMSOd6)1.18(t,3H)；2.02(m,2H)；2.48(m,2H)；3.94(s,3H)；4.06(q,2H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(m,1H)；7.54(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:434[MH]+元素分析 实测值 C 58.0 H 4.8 N 9.8C21H21N3O4ClF 计算值 C 58.1 H 4.9 N 9.7％将氢氧化钠水溶液(4ml 2M溶液，8mmol)、水(2ml)和甲醇(0.5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-乙氧基羰基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.5mmol)的混合物搅拌和于40℃加热3小时。让混合物冷却，然后用2M盐酸酸化。通过过滤收集产生的沉淀，用丙酮和水洗涤，产生7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(170mg,83％)。实施例43将盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚酰胺(145mg,0.75mmol)加入DMF(7.5ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.62mmol)(按实施例42中关于原料所述制备)、1-甲基哌嗪(0.21g,2.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg,2.46mmol)的混合物中。将反应混合物于周围温度搅拌24小时，蒸发除去挥发物。将水加入残余物中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取含水混合物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并蒸发除去溶剂。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集沉淀。固体通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙氧基)喹唑啉(133mg,44％)。m.p.248-250℃1H NMR谱(DMSOd6)2.00(t,2H)；2.15(s,3H)；2.25(m,4H)；2.45(m,2H)；3.45(m,4H)；3.92(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.30(d,1H)；7.55(m,2H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:488[MH]+元素分析 实测值 C 58.6 H 5.5 N 13.9C24H27N5O3ClF0.2H2O 计算值 C 58.6 H 5.6 N 14.3％实施例44将草酰氯(0.4ml,1.1mmol)加入二氯甲烷(25ml)中的7-(3-羧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(260mg,0.64mmol)(按实施例42中关于原料所述制备)悬浮液，然后加入1滴DMF。将混合物于周围温度搅拌2.5小时，蒸发除去挥发物。将N,N-二甲基乙酰胺(8ml)中的吡咯烷(0.13ml,2.1mmol)溶液加入固体残余物中，将混合物于周围温度搅拌2小时。蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。纯化的产物用丙酮研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基羰基丙氧基)喹唑啉(206mg,70％)。m.p.254-256℃1H NMR谱(DMSOd6)1.76(m,2H)；1.85(m,2H)；2.02(m,2H)；2.41(t,2H)；3.26(t,2H)3.38(t,2H)；3.95(s,3H)；4.15(t,2H)；7.18(s,1H)；7.32(d,1H)；7.55(m,2H)；7,78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:459[MH]+元素分析 实测值 C 59.9 H 5.3 N 12.0C23H24N4O3ClF 计算值 C 60.2 H 5.3 N 12.2％实施例45将4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(210mg,0.52mmol)、水(5ml)和THA(5ml)的混合物于周围温度搅拌3小时，然后于60℃加热1小时。让溶液冷却，然后用水稀释，通过过滤收集产生的沉淀并干燥。将固体溶于甲醇(10ml)和环戊胺(0.057ml,0.57mmol)中并干燥，加入3_分子筛(2.5g)。将混合物搅拌30分钟，加入冰醋酸(0.20ml,3.2mmol)和氰基硼氢化钠(150mg,2.4mmol)，搅拌反应物4小时，然后让其静置18小时。通过过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100/8/1)洗脱。纯化的产物用乙醚/己烷研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-环戊基氨基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(80mg,36％)。m.p.171-173℃1H NMR谱(DMSOd6)1.55(m,8H)；2.94(t,2H)；3.08(m,1H)；3.94(s,3H)；4.19(t,2H)；7.19(s,1H)；7.33(m,1H)；7.52(dd,1H)；7.59(t,1H)；7.78(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI:431[MH]+如下制备原料将溴代乙醛缩二甲醇(0.74ml,3.1mmol)加入DMF(30ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-氰基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g,3.13mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和无水碳酸钾(2.16g,15.6mmol)的混合物中。将混合物搅拌和于110℃加热4小时，然后让其冷却，蒸发除去挥发物。将水加入残余物中，含水混合物用二氯甲烷(×4)萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤，并通过相分离纸过滤干燥。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(440mg,35％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.36(s,6H)；3.94(s,3H)；4.05(d,2H)；4.75(t,1H)；7.22(s,1H)；7.32(m,1H)；7.52(m,1H)；7.58(t,1H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.52(s,1H)MS-ESI:408[MH]+实施例46将偶氮二甲酸二乙酯(1.55ml,9.89mmol)、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.2g,3.3mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)和二氯甲烷(5ml)中的(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(697mg,4.9mmol)(按实施例1 7中关于原料所述制备)溶液连续加入于5℃冷却的二氯甲烷(150ml)中的三苯膦(2.59g,9.89mmol)的溶液中。将反应混合物于周围温度搅拌10分钟，然后加入二氯甲烷(100ml)，然后连续加入三苯膦(432mg,1.6mmol)、(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(232mg,1.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(246μl,1.6mmol)。将反应混合物于周围温度搅拌30分钟，然后蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(8/2然后7/3和6/4)洗脱。半纯化的产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(8/2然后7.5/2.5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入3.7M氯化氢醚溶液(3ml)，蒸发除去挥发物。用乙醚研磨残余物，通过过滤收集并真空干燥，产生盐酸(E)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(600mg,32％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.8-1.9(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；3.0-3.1(m,2H)；3.45-3.55(m,2H)；3.88(d,2H)；4.01(s,3H)；4.9(d,2H)；6.0(td1H)；6.3(td 1H)；7.41(s,1H)；7.5-7.65(m,2H)；7.82(d,1H)；8.13(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:487[M.]+元素分析 实测值 C 48.2 H 4.9 N 9.6C23H24N4O2BrF0.5H2O2HCl 计算值 C 48.5 H 4.8 N 9.8％实施例47在氩气下，将偶氮二甲酸二乙酯(261mg,1.5mmol)滴加到二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(160mg,0.5mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(393mg,1.5mmol)和1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(107mg,0.75mmol)的混合物中。将反应混合物于周围温度搅拌20分钟，然后通过直接注入硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5，然后60/30/10)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨并通过过滤收集。将固体溶于乙酸乙酯中，用乙酸乙酯(0.4ml)中的3M氯化氢处理。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(170mg,70％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.21(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；4.02(s,3H)；4.20(s.3H)；4.20(t.2H)；7.32(s,1H)；7.46(dd,1H)7.63(t,1H)；7.71(dd,1H)；8.17(s,1H)MS-ESI:445[MH]+元素分析 实测值 C 54.9 H 4.7 N 11.6C22H22N4O3ClF0.3H2O 计算值 C 54.9 H 4.9 N 11.6％0.85HCl如下制备原料将γ-丁内酯(8.6g,0.1mol)和3-氨基-1-丙醇(9g,0.12mol)回流加热18小时。将粗产物混合物减压蒸馏，产生1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(2.5g,17％)。～0.05mmHg下b.p.～130℃1H NMR谱(CDCl3)1.7-1.8(m,3H)2.0-2.15(m,2H)；2.44(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；3.54(t,2H)MS-(EI):143[M.]+实施例48采用类似于实施例47的方法，用1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(86mg,0.6mmol)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)处理二氯甲烷(5ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(146mg,0.mmol)，并纯化和分离，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(140mg,67％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.21(t,2H)；3.4-3.5(M,4H)；4.02(s,3H)4.20(t,2H)；7.32(s,1H)；7.5-7.65(m,2H)；7.82(d,1H)；8.15(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:490[MH]+元素分析 实测值 C 49.9 H 4.4 N 10.5C22H22N4O3BrF0.2H2O0.95HCl计算值 C 50.1 H 4.5 N 10.6％如下制备原料将2-丙醇(200ml)中的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8.35g,27.8mmol)(按实施例1中关于原料所述制备)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g,29,7mmol)的溶液回流加热4小时。通过过滤收集产生的沉淀，用2-丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.46g,78％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)4.0(s,3H)；5.37(s,2H)；7.35-7.5(m,4H)；7.52-7.62(m,4H)；7.8(d,1H)；8.14(9s,1H)；8.79(s,1H)MS-ESI:456[MH]+元素分析 实测值 C 54.0 H 3.7 N 8.7C22H17N3O2BrF0.9HCl计算值 C 54.2 H 3.7 N 8.6％将TFA(90ml)中的7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.4g,19.1mmol)回流加热50分钟。让混合物冷却，并注入到冰上。通过过滤收集产生的沉淀，将其溶于甲醇(70ml)中。用浓氨水溶液将溶液调至pH9-10。将混合物蒸发浓缩至一半的原始体积。通过过滤收集产生的沉淀，用水然后用乙醚洗涤并真空干燥，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g,82％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.95(s,3H)；7.09(s,1H)；7.48(s,1H)；7.54(t,1H)；7,64(d,1H)；7.79(s,1H)8.31(s,1H)MS-ESI:366[MH]+元素分析 实测值 C 49.5 H 3.1 N 11.3C15H11N3O2BrF 计算值 C 49.5 H 3.0 N 11.5％实施例49将甲磺酰氯(32mg,0.275mmol)滴加到于0℃冷却的二氯甲烷(3ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(109mg,0.25mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)的混合物中。将溶液于0℃搅拌2小时，蒸发除去挥发物。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。固体用乙醚研磨并通过过滤收集。将固体溶于含甲醇(0.5ml)的二氯甲烷中，加入乙酸乙酯(0.3ml)中的3M氯化氢。悬浮液用乙酸乙酯稀释并蒸发浓缩。通过过滤收集产生的固体产物，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉(85mg,61％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)12.1-2.2(m,2H)；2.82(s,3H)；2.89(s,3H)；3.29(t,2H)；4.02(s,3H)；4.27(t,2H)；7.35(s,1H)；7.55-7.65(m,2H)；7.79(d,1H)；8.12(s,1H)；8.88(s,1H)MS-(EI):512[M.]+元素分析实测值 C 43.5 H 4.2 N 10.0C20H22N4O4BrF0.6H2O 计算值 C 43.5 H 4.4 N 10.2％0.075HCl如下制备原料在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(522mg,3mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(364mg,1mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(786mg,3mmol)和3-甲氨基-1-丙醇(178mg,2mmol)(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,2789)的悬浮液中。将混合物于周围温度搅拌1小时，将中性氧化铝(～20g)加入反应混合物中，蒸发除去溶剂。将粉末注入中性氧化铝柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10和80/20)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(220mg,50％)。实施例50在氮气下，将二氯甲烷(1ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)溶液滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(146mg,0.4mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)和三苯膦(314mg,1.2mmol)的悬浮液中，然后加入(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(97mg,0.56mmol)。将混合物于周围温度搅拌1小时，再加入三苯膦(109mg,0.4mmol)和(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(40mg,0.23mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。将该混合物于周围温度搅拌30分钟，再加入(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(34mg,0.2mmol)。然后使混合物于周围温度搅拌2小时，将混合物通过直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脱进行纯化。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥。将固体溶于二氯甲烷中，加入乙酸乙酯(0.4ml)中的3M氯化氢。通过过滤收集产生的沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，产生盐酸(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(110mg,47％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD；60℃)1.9-2.0(m,2H)；2.0-2.1(m,2H)；2.15-2.25(m,2H)；3.2-3.3(m,1H)；3.3-3.5(m,2H)；3.7-3.8(m,1H)；4.01(s,3H)；4.15-4.2(m,1H)；4.3-4.3(m 2H)；7.4(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.75(d,1H)；8.2(s,1H)；8.83(s,1H)MS-(EI):518[M.]+元素分析实测值C 46.0 H 4.9 N 11.2C23H25N5O3BrF0.8H2O1.9HCl 计算值C 45.9 H 4.8 N 11.6％如下制备原料
将3-溴-1-丙醇(584mg,4.2mmol)加入乙腈(10ml)中的(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(399mg,3.5mmol)和碳酸钾(966mg,7mmol)的混合物中。将混合物回流加热5小时，将混合物于周围温度搅拌18小时。过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1然后8/2)洗脱，产生(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(365mg,60％)。MS-(EI):173[M.]+实施例51将甲氧基乙酰氯(34mg,0.31mmol)加入二氯甲烷(3ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(113mg,0.3mmol)(按实施例60中关于原料所述制备)和三乙胺(33mg,0.33mmol)的溶液中。将混合物于周围温度搅拌18小时，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脱。纯化的固体用二氯甲烷和乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥。将固体溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)的混合物中，加入乙酸乙酯(0.5ml)中的2M氯化氢。混合物用乙醚稀释，通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-申氧基酰基]氨基)乙氧基)喹唑啉(62mg,42％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD；80℃)2.9-3.2(br s,3H)；3.35(s,3H)；3.8-3.9(br s,2H)；4.05(s,3H)；4.0-4.3(m,2H)；4.4(t,2H)；7.4(s,1H)；7.45(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.1(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:449[MH]+元素分析 实测值 C 48.8 H 4.6 N 10.7C21H22N4O4ClF0.9H2O 计算值 C 49.0 H 4.9 N 1O.9％1.35HCl实施例52在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(400mg,2.3mmol)滴加到二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(615mg,2.3mmol)和4-(2-羟乙基)-3-吗啉酮(170mg,1.17mmol)(EP 580402A2)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌4小时，加入二氯甲烷(5ml)，于周围温度再继续搅拌18小时。加入THF(5ml)、4-(2-羟乙基)-3-吗啉酮(113mg,0.78mmol)、三苯膦(204mg,0.78mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(136mg,0.78mmol)。混合物于周围温度搅拌5分钟，将混合物通过直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(5/4/1)洗脱进行纯化。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氢甲醇溶液(0.5ml)。蒸发浓缩混合物，然后用乙醚稀释。通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉代)乙氧基)喹唑啉(150mg,39％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.6(t,2H)；3.8-3.9(m,4H)；4.05(s,3H)；4.1(s,3H)；4.4(t,2H)；7.3(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.1(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:469[MNa]-元素分析 实测值 C 51.6 H 4.4 N11.8C21H20N4O4ClF0.35H2O计算值 C 51.7 H 4.5 N 11.5％0.95HCl实施例53在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(97mg,0.56mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌1小时，加入三苯膦(105mg,0.4mmol)、2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(49mg,0.28mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。混合物于周围温度搅拌1小时，通过直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脱进行纯化。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，并溶于二氯甲烷中。加入2M氯化氢醚溶液(0.5ml)，通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉(100mg,45％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.1-3.2(m,2H)；3.3-3.5(m,5H)；3.7-3.8(m,2H)；3.9-4.0(m,5H)；4.02(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.46(s,1H)；7.48(d,1H)；7.6(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析 实测值 C 48.8 H 5.6 N 9.9C23H26N4O4ClF1H2O1.95HCl计算值 C 48.8 H 5.3 N 9.9％如下制备原料将2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g,10mmol)加入乙腈(50ml)中的吗啉(2.58g,30mmol)和碳酸钾(5.5g,40mmol)的混合物中。将混合物回流加热6小时，然后于周围温度搅拌18小时。过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的挥发物。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5然后90/10，然后80/20)洗脱，产生2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(600mg,34％)。1H NMR谱(CDCl3)2.5(br s,4H)；2.59(t,2H)；3.6-3.85(m,10H)MS-(EI):175[M.]+实施例54将偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(314mg,1.2mmol)和(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(97mg,0.56mmol)(按实施例50中关于原料所述制备)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌2小时，再加入三苯膦(105mg,0.4mmol)、(S)-1-(3-羟丙基)-吡咯烷-2-甲酰胺(49mg,0.28mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(70mg,0.4mmol)。混合物于周围温度搅拌1小时，通过直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1，然后60/25/15)洗脱进行纯化。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥。将固体溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氢醚溶液(0.5ml)。混合物用乙醚稀释，并通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸(S)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(70mg,32％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.8-2.0(m,2H)；2.05-2.15(m,2H)；2.2-2.3(m,2H)；3.1-3.5(m,2H)；3.7-3.8(m,1H)；4.02(s,3H)；4.05-4.2(m,2H)；4.3(m,2H)；7.04(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.22(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:474[MH]+元素分析 实测值 C 49.4 H 12.4 N 5.3C23H25N5O3ClF1.5H2O 计算值 C 49.5 H 12.6 N 5.3％1.55HCl实施例55在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(209mg,1.2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(128mg,0.4mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、顺-3-(2,6-二甲基吗啉代)-1-丙醇(97mg,0.56mmol)和三苯膦(314mg,1.2mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌1小时，蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后90/10)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)。溶液用乙醚稀释，并静置。通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(130mg,59％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.17(d,6H)；2.3-2.4(m,2H)；2.7(t,2H)；3.25-3.35(m,2H)；3.55(d,2H)；3.9-4.0(m,2H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.43(s,1H)；7.45(d,1H)；7.63(t,1H)；7.70(d,1H)；8.25(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 实测值 C 51.7 H 6.0 N 9.7C24H28N4O3ClF0.6H2O1.95HCl 计算值 C 51.8 H 5.6 N 10.0％如下制备原料将3-氯-1-丙醇(1.04g,11mmol)加入乙腈(15ml)中的2,6-二甲基吗啉(1.15g,10mmol)(由Aldrich Chemical Company Limited作为异构体的混合物供应)的溶液中，然后加入碳酸钾(2.07g,15mmol)。将混合物回流加热过夜，让其冷却，过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的挥发物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5，然后60/30/10)洗脱，产生顺-3(2,6-二甲基吗啉代)-1-丙醇(500mg)。1H NMR谱(CDCl3)1.16(d,6H)；1.7-1.8(m,4H)；2.61(t,2H)；2.91(d,2H)；3.6-3.7(m,2H)；3.81(t,2H)MS-ESI:173[M.]+实施例56用氧气吹扫无水THF(2ml)和苯(2ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(三氟甲基磺酰氧基)喹唑啉(180mg,0.4mmol)(按实施例11中关于原料所述制备)溶液，并置于氮气下。加入四(三苯膦)钯(0)(23mg,0.02mmol)，然后加入THF(2ml)中的三异丙基甲硅烷基硫醇钠(102mg,0.48mmol)(Tetrahedron Lett.1994,35,3221)，将混合物回流加热2小时。让混合物冷却至周围温度，顺序加入4-(3-氯丙基)吗啉(98mg,0.6mmol)(J.AM.Chem.Soc.1945,67,736)、DMF(2ml)和氟化四丁基铵(0.5ml THF中的1M溶液.0.5mmol)。将混合物于周围温度搅拌1小时，蒸发除去挥发物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物在中性氧化铝上纯化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，然后80/20)洗脱。纯化的产物在乙醚和己烷的混合物中研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3吗啉代丙硫基)喹唑啉(65mg,30％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；3.1-3.2(m,2H)；3.22(t,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.47(d,2H)；4.0(d,2H)；4.08(s,3H)；7.48(d,1H)；7.64(t,2H)；7.68(d,1H)；7.86(s,1H)；8.19(s,1H)；8.91(d,1H)MS-ESI:463[MH]+元素分析 实测值 C 47.6 H 5.16 N 47.6C22H24N4O2ClFS1.2H2O1.85HCl 计算值 C 47.8 H 5.16 N 47.8％实施例57将3-氯过苯甲酸(188mg,1.05mmol)分次加入二氯甲烷(6ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙硫基)喹唑啉(27mg,0.7mmol)(按实施例11所述制备)溶液中。将混合物于周围温度搅拌30分钟，用二氯甲烷(20ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮(8/2，然后7/3和6/4)洗脱。就纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入3M氯化氢醚溶液(0.5ml)。混合物用乙醚稀释，通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙亚硫酰基)喹唑啉(110mg,38％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.05(td,1H)；3.24(s,3H)；3.5-3.6(m,1H)；3.7-3.8(m,2H)；4.1(s,3H)；7.5(d,1H)；7.65(t,1H)；7.75(d,1H)；8.2(s,1H)8.4(s,1H)；9.0(s,1H)MS-ESI:410[MH]+元素分析 实测值 C 47.9 H 4.2 N 9.3C18H17N3O3ClFS0.5H2O0.85HCl计算值 C 48.0 H 4.2 N 9.3％实施例58在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(218mg,1.25mmol)滴加到于5℃冷却的二氯甲烷(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(159mg,0.5mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、4-羟基-1-甲基哌啶(115mg,1mmol)和三苯膦(328mg,1.25mmol)的溶液中。将混合物于周围温度搅拌1小时，蒸发除去溶剂，将残余物在2M盐酸和乙醚之间分配。分离水层，用碳酸氢钠水溶液调至pH9，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物在中性氧化铝上纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集并干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉(180mg,79％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.9-2.0(m,1H)；2.05-2.15(m,2H)；2.35-2.45(m,1H)；2.85和2.90(2s,3H)；3.05-3.25(m,2H)；3.45(m,1H)；3.6(d,1H)；4.1和4.12(2s,3H)；4.8-4.9(m,0.5H)；50-5.05(m,0.5H)；7.4-7.7(m,4H)；8.2(d,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:417[MH]+实施例59将甲磺酰氯(35μl,0.46mmol)滴加到二氯甲烷(3ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(170mg,0.43mmol)和三乙胺(67μl,0.48mmol)的溶液中。将溶液于周围温度搅拌5小时，蒸发除去挥发物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(70/28/2)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)的混合物中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉(133mg,61％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；2.82(s,3H)；2.89(s,3H)；3.3(t,2H)；4.02(s,3H)；4.27(t,2H)；7.36(s,1H)；7.46(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.14(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:469[MH]+元素分析实测值 C 48.1 H 4.7 N 10.8C20H22N4O4ClFS 0.9HCl 计算值 C 47.9 H 4.6 N 11.2％如下制备原料将THF(12ml)中的二碳酸二叔丁酯(4.9g,22mmol)溶液滴加到THF(12ml)和水(12ml)的混合物中的3-甲氨基-1-丙醇(2g,22mmol)(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,2789)溶液中。将混合物于周围温度搅拌18小时，蒸发除去THF。水性残余物用乙醚萃取。将萃取液合并，用0.1M盐酸洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂，产生3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(3.95g,95％)。1HNMR谱(CDCl3)1.46(s,9H)；1.6-1.8(m,2H)；2.83(s,3H)；3.3-3.4(br s,2H)；3.5-3.6(br s,2H)MS-(EI):190[MH]+在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(2.4ml.15mmol)滴加到二氯甲烷(50ml)中的3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(1.77g,9.4mmol)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2g,6.26mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和三苯膦(4.1g,15mmol)的溶液中。将混合物于周围温度搅拌1小时，再加入3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)-1-丙醇(236mg,1.2mmol)、三苯膦(820mg,3.1mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(492μl,3.1mmol)。将溶液于周围温度搅拌1小时，并蒸发浓缩。残余物在柱色谱上纯化，用乙腈洗脱。将纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，通过柱色谱再纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，产生7-(3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.2g,72％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.3(s,9H)；2.0-2.1(m,2H)；2.8-2.9(brs,3H)；3.4-3.5(m,2H)；4.0(s,3H)；4.25(t,2H)；7.3(s,1H)；7.45(d,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.08(s,1H)；8.88(s,1H)MS-(EI):491[MH]+元素分析 实测值 C 58.6 H 5.8 N 11.3C24H28N4O4ClF 计算值 C 58.7 H 5.7 N 11.40％将二氯甲烷(6ml)和TFA(5ml)的混合物中的7-(3-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.1g,4.3mmol)溶液于周围温度搅拌1小时。加入甲苯，蒸发除去挥发物。将残余物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH7-8。通过离心并倾析出滤液分离产生的沉淀，固体产物用水彻底洗涤。从二氯甲烷/甲醇中再结晶固体，通过过滤收集产物，用水然后用乙醚洗涤，并通过五氧化二磷真空干燥，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲氨基丙氧基)喹唑啉(1.4g,83％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.2-2.3(m,2H)；2.65(s,3H)；3.1-3.2(m,2H)；4.05(s,3H)；4.32(t,2H)；7.37(s,1H)；7.48(d,1H)；7.64(t,1H)；7.67(d,1H)；8.11(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):391[MH]+实施例60在氮气下，将三乙胺(44μl.0.32mmol)滴加到于50℃加热的丙酮(2.5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基丙氧基)喹唑啉(100mg,0.26mmol)溶液中，然后加入丙酮(0.5ml)中的2-溴乙基甲基醚(40mg,0.29mmol)溶液。将混合物于50℃搅拌7小时，让混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去挥发物。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，通过过滤除去不溶物，将2.2M氯化氢醚溶液(0.5ml)加入滤液中。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基)乙氧基)喹唑啉(22mg,16％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.0(s,3H)；3.35(s,3H)；3.4-3.6(m,2H)；3.65-3.85(m,4H)；4.03(s,3H)；4.64(t,2H)；7.45(s,1H)；7.47(d,1H)7.63(t,1H)；7.69(d,1H)；8.23(s,1H)8.9(s,1H)MS-ESI:435[MH]+元素分析实测值 C 48.9 H 5.3 N 10.4C21H24N4O3ClF 0.8H2O 计算值 C 48.8 H 5.3 N 10.8％1.85HCl如下制备原料在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(3.13g,24mmol)滴加到二氯甲烷(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.56mg,8mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙醇(2.1g,1.2mmol)(Synth.Commn.1993,23,2443)和三苯膦(6.3g,24mmol)的悬浮液中。将混合物于周围温度搅拌1.5小时，再加入2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙醇(0.21g,1.2mmol)、三苯膦(630mg,2.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.31g,2.4mmol)。将混合物于周围温度搅拌1小时，将混合物通过直接注入硅胶柱并用二氯甲烷/乙醚/甲醇(60/30/10)洗脱进行纯化，产生7-(2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3.8g,99％)。
将二氯甲烷(5ml)和TFA(10ml)中的7-(2-([N-(叔丁基羰基)-N-甲基]氨基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.38g,5mmol)溶液于周围温度搅拌1小时。加入甲苯，蒸发除去挥发物。残余物在2M盐酸和乙酸乙酯之间分配。用碳酸氢钠将水层调至pH8，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂，产生4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(700mg,37％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.75(s,3H)；3.5-3.6(m,2H)；4.05(s,3H)；4.5(t,2H)；7.4(s,1H)；7.4-7.5(m,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.8(s,1H)实施例61将二甲基氨甲酰氯(38μl,0.42mmol)加入二氯甲烷(4ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(150mg,0.4mmol)(按实施例60中关于原料所述制备)和三乙胺(61μl,0.44mmol)的溶液中。将混合物于周围温度搅拌2.5小时，通过过滤收集产生的沉淀，并用乙醚洗涤。固体通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2.9M氯化氢醚溶液(1ml)，蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集固体产物，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N’,N’,N-三甲基脲基)乙氧基)喹唑啉(80mg,41％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.73(s,6H)；2.91(s,3H)；3.59(t,2H)；4.0(s,3H)；4.34(t,2H)；7.36(s,1H)；7.5(d,1H)；7.63(t,1H)；7.68(d,1H)；8.1(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):447[M.]+元素分析实测值 C 51.2 H 5.1 N 13.9C21H23N5O3ClF0.5H2O1HCl计算值 C 51.1 H 5.1 N 14.2％实施例62将7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.35mmo1)和1-乙酰基哌嗪(135mg,1mmo1)一起于140℃加热10分钟。让混合物冷却，并溶于二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物中。溶液用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9.1)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氢醚溶液。通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸7-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(152mg,79％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)2.07(s,3H)；3.3-3.7(br s,8H)；3.75(t,2H)；4.05(s,3H)；4.65(t,2H)；7.45(br s,2H)；7.6-7.6(m,2H)；8.1 5(s,1H)；8.9(s,1H)MS-(EI):473[M.]+元素分析 实测值 C 49.8 H 5.0 N 12.5C23H25N5O3ClF0.5H2O1.9HCl计算值 C 50.0 H 5.1 N 12.7％如下制备原料将1,2-二溴乙烷(5.4ml,62mmol)加入DMF(50ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5g,15.6mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和碳酸钾(8.6g,62mmol)的混合物中，将混合物于周围温度搅拌18小时。加入水，通过过滤收集产生的沉淀。固体通过中性氧化铝柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将半纯化的产物通过硅胶柱色谱再纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3.85g,54％)。1H NMR谱(DMSOd6)3.28(s,3H)；3.96(s 3H)；4.48(m,2H)；4.85(t,2H)；7.21(s,1H)；7.34(d,1H)；7.5-7.6(m,2h)；7.80(s,1H)；8.36(s,1H)；9.55(s,1H)实施例63将1-甲基哌嗪(2ml)中的7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.32mmol)的混合物于100℃加热1小时。让混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(85/15，然后80/20)洗脱。将纯化的固体溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2.9M氯化氢醚溶液。蒸发除去挥发物，固体用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉(54mg,28％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD；50℃)2.9(s,3H)；3.5-3.8(m,10H)；3.95(br s,4H)；4.03(s,3H)；4.4(m,2H)；7.40-7.45(m,1H)；7.42(s,1H)；7.55-7.65(m,2H)8.15(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:490[MH]+元素分析 实测值 C 46.0 H 5.6 N 10.9C24H29N5O3ClF1.5H2O 计算值 C 46.3 H 5.6 N 11.2％2.9HCl如下制备原料将2-溴乙醚(1.57ml,12mmol)加入DMF(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1g,3.1mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和碳酸钾(1.73g,12mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌18小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/38/2)洗脱。纯化的产物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(763mg,52％)。1H NMR谱(CDCl3)3.5(t,2H)；3.9(t,2H)；3.95(t,2H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.03(s,1H)；7.2-7.4(m,4H)；8.55(t,1H)；8.7(s,1H)MS-ESI:472[MH]+实施例64
将吡咯烷(2ml)中的7-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg,0.32mmol)(按实施例63中关于原料所述制备)溶液于80℃加热5小时。让混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(80/20/0，然后80/20/1)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氢醚溶液(1ml)。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(35mg,20％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.8-1.9(m,2H)；1.95-2.1(m,2H)；3.05-3.15(m,2H)；3.45(t,2H)；3.55-3.65(m,2H)；3.8-3.85(m,2H)；3.95-4.0(m,2H)；4.01(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.39(s,1H)；7.48(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.11(s,1)；8.89(s,1H)MS-ESI:461[MH]+元素分析 实测值 C 49.4 H 5.4 N 10.1C23H26N4O3ClF1.2H2O2HCl 计算值 C 49.7 H 5.5 N 10.1％实施例65将1-(2-(2-溴乙基)乙氧基)-2-吡咯烷酮(272mg,1.1mmol)加入DMF(5ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg,0.78mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和碳酸钾(324mg,2.3mmol)的混合物中，将混合物于周围温度搅拌4小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过氧化铝柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/37/3)洗脱。将半纯化的产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2.9M氯化氢醚溶液(1ml)。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉(63mg,16％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)1.85-1.95(m,2H)；2.2(t,2H)；3.35-3.45(m,4H)；3.65(t,2H)；3.9(br s,2H)；4.02(s,3H)；4.35(br s,2H)；7.35(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.8(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 实测值 C 53.2 H 5.0 N 11.1C23H24N4O4ClF0.6H2O 计算值 C 53.5 H 5.1 N 10.8％0.85HCl如下制备原料将无水甲苯(8m1)中的2-吡咯烷酮(1.5g,17.6mmol)溶液滴加到无水甲苯(60ml)中的氢化钠(741mg,18mmol，用戊烷预洗涤)的悬浮液中，将混合物于100℃搅拌1.5小时。让混合物冷却至周围温度，加入溴化四丁基铵(57mg,0.176mmol)，然后加入2-溴乙醚(8ml,35mmol)。将混合物于周围温度搅拌21小时，通过过滤除去不溶物，固体用乙醚洗涤。蒸发除去滤液中的挥发物，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/38/2)洗脱，产生1-(2-(2-溴乙基)乙氧基)2-吡咯烷酮(971mg,23％)。1H NMR谱(CDCl3)2.0-2.1(m,2H)；2.4(t,2H)；3.4-3.5(m,4H)；3.52(t,2H)；3.65(t,1H)；3.78(t,2H)MS-(EI):237[M.]+实施例66将偶氮二甲酸二乙酯(325μl,2mmol)滴加到二氯甲烷(4ml)中的(E)-4-吗啉代丁-2-烯-1-醇(151mg,0.96mmol)(J.Med.Chem.1972,15,110-112)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(220mg,0.688mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)和三苯膦(541mg,2mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌30分钟，再加入(E)-4-吗啉代丁-2-烯-1-醇(10g,0.14mmol)、三苯膦(36mg,0.137mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(22μl,0.14mmol)。将混合物于周围温度搅拌20分钟，蒸发除去挥发物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脱。将纯化的固体溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氢醚溶液(3ml)，蒸发除去挥发物，用乙醚研磨该固体，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(165mg,45％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.1-3.15(m,2H)；3.35-3.45(m,2H)；3.75(t,2H)；3.9(d,2H)；4.0(d,2H)；4.03(s,3H)；4.95(d,2H)；6.05(td,1H)；6.3(td,1H)；7.45(s,1H)；7.47(d,1H)；7.62(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:459[MH]+元素分析 实测值 C 50.3 H 5.3 N 10.1C23H24N4O3ClF1.4H2O1.8HCl计算值 C 50.2 H 5.2 N 10.2％实施例67将偶氮二甲酸二乙酯(368μl,2.34mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(284mg,0.78mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(613mg,2.34mmol)和4-(2-羟乙基)-3-吗啉酮(170mg,1.17mmol)(EP580402A2)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌2.5小时，通过过滤除去不溶物。滤液通过直接注入到硅胶柱上，并用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脱进行纯化。纯化的产物用乙醚研磨，并通过过滤收集。将固体溶于含有几滴甲醇的二氯甲烷中，加入3.8M氯化氢醚溶液(0.5ml)。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉代)乙氧基)喹唑啉(108mg,26％)。1H NMR谱(DMSOd6；CF3COOD)3.56(t,2H)；3.8-3.9(m,4H)；4.06(s,3H)；4.06(s,2H)；4.4(t,2H)；7.35(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(d,1H)；8.13(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:491[MH]+元素分析 实测值 C 47.1 H 4.1 N 10.5C21H20N4O4BrF0.3H2O0.95HCl 计算值 C 47.5 H 4.1 N 10.5％实施例68在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(283μl,1.8mmol)滴加到二氯甲烷(8ml)中的4-(4-溴-4-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(218mg,0.6mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(95μl,0.84mmol)和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(95μl,0.84mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌4小时，然后通过将其直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/32.5/7.5)洗脱进行纯化。纯化的产物用乙醚研磨，并通过过滤收集。将固体溶于二氯甲烷/甲醇(1/1)中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研磨，通过过滤收集并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(182mg,60％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)1.9-2.0(m,2H)；2.24(t,2H)；3.53(t,2H)；3.7(t,2H)；4.01(s,3H)；4.34(t,2H)；7.36(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.75(d,1H)；8.16(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:477[MH]+元素分析 实测值 C 50.2 H 4.3 N 10.9C21H20N4O3BrF0.8HCl 计算值 C 50.0 H 4.2 N 11.1％实施例69在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(236μl,1.5mmol)滴加到二氯甲烷(7ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(182mg,0.5mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(393mg,1.5mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(84μl,0.7mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌4小时，然后反应混合物通过将其直接注入到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(9/1，然后10/0)洗脱进行纯化。纯化的产物用乙醚研磨，并通过过滤收集。将固体溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)。蒸发浓缩混合物，通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(84mg,34％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)3,26(s,3H)；3.47(m,2H)；3.64(m,2H)；3.85(m,2H)；4.02(s,3H)；4.35(m,2H)；7.35(s,1H)；75-7.7(m,2H)；7.82(d,1H)；8.12(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:468[MH]+元素分析实测值 C 47.5 H 4.4 N 8.7C20H21N3O4BrF0.65H2O0.65HCl 计算值 C 47.9 H 4.6 N 8.3％实施例70在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(567μl,3.6mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-4-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(383mg,1.2mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、4-(3-羟丙基)-3,5二氧代吗啉(291mg,1.68mmol)和三苯膦(944mg,3.6mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌6小时，并通过过滤除去不溶物。将滤液通过将其直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/34/6，然后60/24/16和60/16/24)洗脱进行纯化。半纯化的产物通过柱色谱再纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(5/4/1)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)，并蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-(3,5-二氧代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(56mg,10％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)2.0-2.1(m,2H)；3.35(t,2H)；3.98(s,2H)；4.01(s,3H)；4.24(t,2H)；7.33(s,1H)；7.45(t,1H)；7.62(t,1H)；7.68(d,1H)；8.13(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:475[MH]+元素分析 实测值 C 48.9 H 4.4C22H20N4O5ClF1.4H2O1HCl 计算值 C 49.2 H 4.5如下制备原料将3-氨基-1-丙醇(6ml)中的二乙醇酸酐(diglycolic anhydride)(2.32g,20mmol)溶液于180℃回流3小时。蒸发除去挥发物，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(8/2)洗脱，产生4-(3-羟丙基)-3,5二氧代吗啉(3.46g,99％)。1H NMR谱(CDCl3)2.75-2.8(m,2H)；3.1(br s,1H)；3.45-3.5(m,2H)；3.75(t,2H)；4.04(s,2H)MS-(EI):174[M.]+实施例71在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(472μl,3mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(319.5mg,1mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(786mg,3mmol)和4-(2-羟乙基)-3,5二氧代吗啉(233mg,1.4mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌4.5小时，并通过过滤除去不溶物。蒸发除去滤液中的溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(85/12.5/2.5)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷中，加入2M氯化氢醚溶液(1ml)，混合物用乙醚稀释。通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3,5-二氧代吗啉代)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(97mg,20％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)4.0(s,3H)；4.19(d,2H)；4.39(t,2H)；4.45(s,4H)；7.35(s,1H)；7.45(d,1H)；7.67(t,1H)；7.69(d,1H)；8,12(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:461[MH]+元素分析 实测值 C 49.9 H 3.9 N 11.1C21H18N4O5ClF0.5H2O0.9HCl 计算值 C 50.2 H 4.0 N 11.1％如下制备原料将乙醇胺(2.44g,40mmol)滴加到吡啶(10ml)中的二乙醇酸酐(2.32g,20mmol)溶液中。混合物于周围温度搅拌5分钟，然后于180℃回流加热2小时。让混合物冷却，通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，产生4-(2-羟乙基)-3,5二氧代吗啉(400mg,12.5％)。1H NMR谱(CDCl3)1.6(br s,1H)；3.8(t,2H)；4.05(t,2H)；4.4(s,4H)MS-EI:160[MH]+实施例72在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(378μl,2.4mmol)滴加到二氯甲烷(10ml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(292mg,0.8mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(629mg,2.4mmol)和2-(2-吗啉代乙氧基)乙醇(196mg 1.12mmol)(按实施例53中关于原料所述制备)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌3.5小时，混合物通过将其直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/乙腈/甲醇(6/3/1)洗脱进行纯化。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，通过过滤除去不溶物。将2M氯化氢醚溶液(1ml)加入滤液中，并蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉(232mg,49％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)3.1-3.2(m,2H)；3.35-3.4(br s,2H)；3.45(d,2H)；3.75(t,2H)；3.9-4.0(m,6H)；4.02(s,3H)；4.4(br s,2H)；7.45(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(m,1H)；8.22(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI:523[MH]+元素分析 实测值 C 46.3 H 4.9 N 9.2C23H26N4O4BrF0.5H2O1.8HCl 计算值 C 46.3 H 4.9 N 9.4％实施例73在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(220μl,1.4mmol)滴加到二氯甲烷(4rml)中的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(170mg,0.46mmol)(按实施例48中关于原料所述制备)、三苯膦(367mg,1.4mmol)和3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(135mg,0.7mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌1小时，再加入三苯膦(61mg,0.23mmol)和3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(30mg,0.23mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(37μl,0.23mmol)。混合物于周围温度搅拌1小时，混合物通过将其直接注入到硅胶柱上并用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱进行纯化。将纯化的产物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入2.2M氯化氢醚溶液(1ml)，并蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(138mg,47％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)2.3-2.4(m,2H)；3.5(t,2H)；3.7-3.8(br s,4H)；3.85(br s,4H)；4.03(s,3H)；4.35(t,2H)；7.4(s,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.8(d,1H)；8.21(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:539[MH]+元素分析实测值 C 42.1 H 4.6 N 8.6C22H24N4O4BrF1.1H2O1.85HCl 计算值 C 42.2 H 4.5 N 8.9％如下制备原料将3-氨基-1-丙醇(650μl,8.4mmol)和乙烯砜(1g,8.4mmol)的混合物于110℃加热45分钟。让混合物冷却，通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，产生3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(800mg,90％)。1H NMR谱(CDCl3)1.7-1.8(m,2H)；2.73(t,2H)；3.06(br s,8H)；3.25(s,1H)；3.78(t,2H)MS-ESI:194[MH]+实施例74将乙腈(1ml)中的2-甲氧基乙基磺酰氯(42mg,0.26mmol)(J.Amer.Chem.Soc.1992,114,1743-1749)溶液加入乙腈(15ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(94mg,0.25mmol)(按实施例60中关于原料所述制备)和三乙胺(80μl,0.5mmol)的混合物中。将混合物于周围温度搅拌10分钟，蒸发除去挥发物，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入2.2M氯化氢醚溶液，蒸发除去挥发物。残余物用乙醚研磨，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-([N-甲基-N-(2-甲氧基乙磺酰基)]氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,64％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)2.96(s,3H)；3.28(s,3H)；3.47(t,2H)；3.6-3.7(m,4H)；4.02(s,3H)；4.37(t,2H)；7.37(s,1H)；7.46(d,1H)；7.64(t,1H)；7.7(d,1H)；8.15(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI:499[MH]+元素分析 实测值 C 47.2 H 4.9 N 10.2C21H24N4O5ClFS1HCl计算值 C 47.1 H 4.7 N 10.5％实施例75采用类似于实施例74的方法，用3-吗啉代丙磺酰氯(75mg,0.28mmol)(WO 930181)处理乙腈(17ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉(102mg,0.27mmol)(按实施例60中关于原料所述制备)和三乙胺(0.1ml,0.72mmol)的混合物，纯化和形成盐酸盐后，产生盐酸4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-(3-吗啉代丙磺酰基)]氨基)乙氧基)喹唑啉(96mg,54％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)2.1-2.2(m,2H)；3.0(s,3H)；3.05-3.15(m,2H)；3.2-3.3(m,2H)；3.3-3.4(m,2H)；3.45(d,2H)；3.65-3.8(m,4H)；3.95(d,2H)；4.03(s,3H)；4.39(t,2H)；7.42(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.2(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:568[MH]+实施例76在氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.18ml,1.14mmol)滴加到于0℃冷却的二氯甲烷(10ml)中的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(111mg,0.35mmol)(按实施例2中关于原料所述制备)、三苯膦(312mg,1.19mmol)和(S)-1-(3-羟丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷(84mg,0.42mmol)的混合物中。将混合物于0℃搅拌15分钟，让混合物冷却至周围温度，然后搅拌22小时。再加入(S)-1-(3-羟丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷(10mg,0.05mmol)、三苯膦(35mg,0.13mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(20μl,0.13mmol)，将混合物再搅拌2小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，用2M盐酸将水相调至pH2。分离水层，用碳酸氢钠调至pH9，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(85/15，然后75/25和60/40)洗脱。将纯化的产物溶于二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)中，加入3.9M氯化氢醚溶液(0.5ml)，并用乙醚稀释混合物。通过过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，产生盐酸(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(86mg,32％)。1H NMR谱(DMSO6；CF3COOD)1.8-1.95(m,2H)；2.1-2.3(m,4H)；2.92(s,3H)；3.0(s,3H)；3.2-3.45(m,3H)；3.75-3.85(m,1H)；4.0(s,3H)；4.32(t,2H)；4.75(t,1H)7.4(s,1H)；7.45(d,1H)；7.65(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(s,1H)；8.9(s,1H)MS-ESI:502[MH]+元素分析 实测值 C 50.2 H 5.5 N 11.6C25H29N5O3ClF1H2O2HCl计算值 C 50.6 H 5.6 N 11.8％如下制备原料将乙腈(6ml)中的(S)-2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷(426mg,3mmol)(Chem.Pharm.Bul.1973,21,2112-2116)、3-溴-1-丙醇(0.41ml,4.5mmol)和碳酸钾(829mg,6mmol)的混合物回流加热8小时。让混合物冷却，并在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(从90/10至60/40的梯度)洗脱，产生(S)-1-(3-羟丙基)-2-(N,N-二甲基氨甲酰基)吡咯烷(290mg,48％)。1H NMR谱(CDCl3；CD3COOD)1.8-2.1(m,4H)；2.2-2.3(m,1H)；2.6-2.7(m,1H)；3.0(s,3H)3.10(s,3H)；3.4-3.6(m,3H)；3.75-3.85(m,3H)；5.05(m,1H)MS-ESI:223[MNa]+实施例77以下说明用于人类治疗或预防用途的含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(下文为化合物Ⅹ)的代表性药物剂型(a) 片剂Ⅰ mg/片化合物Ⅹ…………………………………………100乳糖Ph.Eur………………………………………182.75交联羧甲基纤维素钠……………………………12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)…………………………2.25硬脂酸镁…………………………………………3.0b) 片剂Ⅱ mg/片化合物X …………………………………………50乳糖Ph.Eur………………………………………223.75交联羧甲基纤维素钠……………………………6.0玉米淀粉…………………………………………15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)……………………2.25硬脂酸镁…………………………………………3.0(c) 片剂Ⅲ mg/片化合物Ⅹ ……………………………………… 1.0乳糖Ph.Eur………………………………………93.25交联羧甲基纤维素钠……………………………4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)…………………………0.75硬脂酸镁…………………………………………1.0(d) 胶囊mg/胶囊化合物Ⅹ ……………………………………… 10乳糖Ph.Eur………………………………………488.5硬脂酸镁…………………………………………1.5(e) 注射剂Ⅰ50mg/ml化合物X …………………………………………5.0％w/v1N氢氧化钠溶液…………………………………15.0％v/v0.1N盐酸(以调至pH7.6)………………………聚乙二醇400…………………………………… 4.5％w/v注射用水至100％………………………………(f) 注射剂Ⅱ10mg/ml
化合物Ⅹ ……………………………………… 1.0％w/v磷酸钠BP…………………………………………3.6％w/v0.1N氢氧化钠溶液………………………………15.0％v/v注射用水至100％…………………………………(g) 注射剂Ⅲmg/ml，缓冲至pH6化合物Ⅹ …………………………… 0.1％w/v磷酸钠BP………………………………2.26％w/v柠檬酸…………………………………0.38％w/v聚乙二醇400………………………… 3.5％w/v注射用水至100％………………………注释以上制剂可以通过制药领域熟知的常规方法获得。片剂(a)-(c)可以用常规方法包肠衣，例如以提供纤维素乙酸邻苯二甲酸酯包衣。
权利要求
1．式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其盐
其中m为1-2的整数；R1代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6可以相同或不同，每个代表氢或C1-3烷基)；R2代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基；R3代表羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X1代表-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR8、-SO2NR9-、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R8、R9、R10和R11每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下13个基团之一1)C1-5烷基R12(其中R12为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C1-5烷基上，并且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)或C1-5烷基R13(其中R13为选自以下的基团吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以带有选自以下的一个或两个取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；2)C2-5链烯基R14(其中R14为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；3)C2-5链炔基R15(其中R15为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；4)C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16(其中X2和X3可以相同或不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17CO-、-CONR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C1-5烷基X2C1-5烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C1-5烷基X4COR22(其中X4代表-O-或-NR23-(其中R23代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；6)C1-5烷基X5R27(其中X5代表-O-、-O-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR28CO-、-CONR29-、-SO2NR30-、-NR31SO2-或-NR32-(其中R28、R29、R30、R31和R32每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，或X5为羰基，而R27代表环戊基、环己基或具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基其它可能的取代基为氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；7)C1-3烷氧基C2-4烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；8)C1-3烷氧基C2-4烷基或C1-4烷基，条件是X1为-O-；9)C1-5烷基X6C1-5烷基R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR34CO-、-CONR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33代表环戊基、环己基或具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该环戊基、环己基或杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；10)R39(其中R39为选自吡咯烷-1-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团，该基团可以带有一个或两个选自氧、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基的取代基)；11)C1-5烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个独立代表氢或C1-4烷基)；12)C1-5烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，条件是当R4为C1-5烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及13)C1-5烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个或可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)；进一步的条件是当R4选自基团8)时，R1和/或R2为硝基，或至少一个R3为C1-3链烷酰氧基。
2．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，其中R1代表氢、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3．权利要求1或2中要求的喹唑啉衍生物，其中R2为氢。
4．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中带有(R3)m的苯基具有式Ⅱ
(Ⅱ)其中Ra代表氢、甲基、氟或氯；Rb代表氢、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc代表氢或羟基；Rd代表氢、氟或氯。
5．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中X1代表-O-、-S-、-NR7CO、-NR10SO2-或-NR11-(其中R7、R10和R11每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
6．前述权利要求中任一项要求的喹唑啉衍生物，其中R4选自以下7个基团之一1)C1-4烷基R12(其中其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R46丙-1-烯-3-基、1-R46-丁-2-烯-4-基、1-R46-丁-1-烯-3-基、1-R46-戊-2-烯-4-基或2-R46-戊-3-烯-5-基(其中R46为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟炕基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R47丁-2-烯-4-基、1-R47戊-2-烯-4-基或2-R47戊-3-烯-5-基(其中R47为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；3)1-R48丙-1-炔-3-基、1-R48丁-2-炔-4-基、1-R48丁-1-炔-3-基、1-R48-戊-2-炔-4-基或2-R48-戊-3-炔-5-基(其中R48为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R49丁-2-炔-4-基、1-R49戊-2-炔-4-基或2-R49戊-3-炔-5-基(其中R49为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如权利要求1所定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C2-3烷基X2C1-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；5)C2-3烷基X4COR22(其中X4如权利要求1所定义，而R22代表-NR24R25或-OR26(其中R24、R25和R26可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；6)C2-3烷基X5R27(其中X5如权利要求1所定义，而R27代表选自环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基的基团，该基团通过一个碳原子连接到X5上，该基团可以带有一个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基或R27为C1-3烷基，条件是当R27为C1-3烷基时，X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，并且X1不是-CH2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如权利要求1所定义，而R33代表具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R40(其中R40为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基乙酰基、C1-2烷氧羰基、C1-2羟烷基和-CONR41R42(其中R41和R42每个代表氢或C1-2烷基)；10)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-；以及11)C2-3烷基R44(其中R44为吗啉基，它至少带有一个和可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。
7．权利要求6中要求的喹唑啉衍生物，其中R4选自以下9个基团之一1)C1-3烷基R12(其中其中R12为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)或C2-3烷基R45(其中R45为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；2)1-R50丁-2-烯-4-基(其中R50为选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基和硫代吗啉基以及哌啶子基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；3)1-R51丁-2-炔-4-基(其中R51选自咪唑烷-1-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基以及哌啶子基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2C2-3烷基X3R16(其中X2和X3如权利要求1所定义，而R16代表氢或C1-3烷基)，条件是R4为C1-3烷基X2C2-3烷基X3R16时，X1不能为-CH2-；和5)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-,-SO-或-SO2-；6)2-(3,3-甲基脲基)乙基、3-(3,3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N,N-二甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨甲酰基氧基)丙基、2-(氨甲酰基氧基)乙基、3-(氨甲酰基氧基)丙基、2-(1,3,3-三甲基脲基)乙基、3-(1,3,3-三甲基脲基)丙基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙基、3-(异丙氧基羰基氨基)丙基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙基、3-(异丁氧基羰基氨基)丙基、2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基或3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基；7)C2-3烷基X5R27(其中R27为C1-2烷基，而X5为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR30-或-NR31SO2-，条件是X1不是-CH2-)；8)C2-3烷基X6C2-3烷基R33(其中X6如权利要求1所定义，而R33代表选自以下的基团吗啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基)；和9)C2-3烷基R43(其中R43为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4为C2-3烷基R43时，X1为-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR9-或-NR10SO2-)。
8．权利要求1中要求的式Ia化合物及其盐
其中R1a为氢或甲氧基；R2a为氢；带有(R3a)ma的苯基为4-氯-2-氟苯基或4-溴-2-氟苯基；X1a为-O-、-S-、-NR5aCO-或-NR6aSO2-(其中R5a和R6a每个独立地代表氢或C1-2烷基)；R4a选自以下11个基团之一1)C1-4烷基R7a(其中R7a为选自以下的基团1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧六环-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二噻烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基和哌嗪-2-基，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或C2-4烷基R8a(其中R8a为选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉基的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；2)1-R9a丙-1-烯-3-基、1-R9a丁-2-烯-4-基、1-R9a-丁-1-烯-3-基、1-R9a-戊-2-烯-4-基或2-R9a戊-3-烯-5-基(其中R9a为具有一个或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基和C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R10a丁-2-烯-4-基、1-R10a戊-2-烯-4-基或2-R10a戊-3-烯-5-基(其中R10a为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链烯基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；3)1-R11a丙-1-炔-3-基、1-R11a丁-2-炔-4-基、1-R11a丁-1-烯-3-基、1-R11a戊-2-炔-4-基或2-R11a戊-3-炔-5-基(其中R11a为具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)或1-R12a丁-2-炔-4-基、1-R12a戊-2-炔-4-基或2-R12a戊-3-炔-5-基(其中R12a为具有一个或两个杂原子(其中一个为N，而另一个独立地选自O、S和N)的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个氮原子连接到链炔基上，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3烷基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；4)C2-3烷基X2aC1-3烷基X3aR13a(其中X2a和X3a可以相同或不同，每个代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14aCO-或-NR15a-(其中R14a或R15a每个独立地代表C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R13a代表氢或C1-3烷5)C2-3烷基X4aCOR16a(其中X4a代表-O-或-NR17a-(其中R17a代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R16a代表-NR18aR19a或-OR20a(其中R18a、R19a和R20a可以相同或不同，每个代表氢、C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；6)C2-3炕基X5aR21a(其中X5a代表羰基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR22aCO-、-NR23aSO2-或-NR24a-(其中R22a、R23a或R24a每个独立地代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)，而R21a代表选自环戊基、环已基、吡咯烷基和哌啶基的基团，该基团通过一个碳原子连接到X5a上，该基团可以带有一个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-2炕基、C1-2羟烷基、C1-2烷氧基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基，或R21a为C1-3烷基，条件是当R21a为C1-3烷基时，X5a为-S-、-SO-、-SO2-或-NR23aSO2-)；和7)C1-2烷氧基C2-3烷基，条件是X1为-S-；8)C2-3烷基X6aC2-3烷基R25a(其中X6a代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26aCO-、-NR27aSO2-或-NR28a-(其中R26a、R27a或R28a每个独立地代表氢、C1-2炕基或C1-2烷氧基乙基)，而R25a代表具有一个或两个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-3炕基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-3炕基)氨甲酰基、C2-3链烷酰基和C1-3烷氧羰基)；9)C2-3烷基R29a(其中R29a为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取代基乙酰基、C1-2烷氧羰基、C1-2羟烷基和-CONR30aR31a(其中R30a和R31a每个代表羟基或C1-2烷基)；10)C2-3炕基R32a(其中R32a为吗啉基，它可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟炕基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)，条件是当R4a为C2-3烷基R32a时，X1a为-S-或-NR6aSO2-(其中R6a如上文定义)；以及11)C2-3烷基R32a(其中R33a为吗啉基，它至少带有一个和可选的两个选自以下的取代基氧基、C1-2烷基、C1-2羟烷基、氨甲酰基、C1-2烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-2烷基)氨甲酰基、乙酰基和C1-2烷氧羰基)。
9．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，选自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(1,3-二氧戊环-2-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉基丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉、(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吗啉基丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(2,6-二甲基吗啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、7-(2-[N-叔丁氧羰基氨基]乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-([N-甲基-N-甲基磺酰基]氨基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代咪唑炕-1-基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-氧代吗啉基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉代乙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-3-(2-氧代吡咯炕-1-基)丙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑基、(S)-7-(3-(2-氨甲酰基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉以及它们的盐。
10．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，选自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4 -(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉、4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基)乙氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙硫基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-([N-甲基-N-甲氧基乙酰基]氨基)乙氧基)喹唑啉和4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉以及它们的盐。
11．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，选自(E)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉、(S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉、(R)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基喹唑啉以及它们的盐。
12．权利要求1中要求的喹唑啉衍生物，选自4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基)丙氧基)喹唑啉及其盐。
13．前述权利要求中的任一项要求的药学上可接受的盐形式的喹唑啉衍生物。
14．式Ⅰ喹唑啉衍生物及其盐(如权利要求1中定义)的制备方法，该方法包括(a)使式Ⅲ化合物
(Ⅲ)(其中R1、R2、X1和R4如权利要求1所定义，而L1为可取代部分)，与式Ⅳ化合物反应，由此获得式Ⅰ化合物及其盐
(Ⅳ)(其中R3和m如权利要求1定义)；(b)为制备其中式Ⅱa基团代表携带一个或多个羟基的苯基的式Ⅰ化合物及其盐，
(Ⅱa)(其中R3和m如权利要求1定义)，将式Ⅴ化合物去保护
(Ⅴ)(其中X1、m、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，P代表酚羟基保护基团，p1为1-5的整数，等于受保护的羟基数，使得m-p1等于R3的未保护羟基取代基数)；(c)为了制备其中取代基X1为-O-、-S-、-NR11-、-SO2-、-CONR8-或-SO2NR9的那些式Ⅰ化合物及其盐，将式Ⅵ化合物
(Ⅵ)(其中m、X1、R1、R2和R3如权利要求1定义)与式化合物反应，R4-L1(Ⅶ)(其中R4如权利要求1所定义和L1如这里定义)；(d)将式Ⅷ
(Ⅷ)与式Ⅸ化合物反应，R4-X1-H(Ⅸ)(其中R1、R2、R3、R4、m和X1如权利要求1所定义，而L1如这里定义)；(e)为制备其中R4为C1-5烷基R53的式Ⅰ化合物及其盐[其中R53选自以下3个基团之一1)X7R27(其中R7代表-O-、-S-、-SO2-、-NR54CO-、-NR55SO2-或-NR56-(其中R54、R55和R56每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R27如权利要求1定义)；2)X8C1-5烷基X3R16(其中X8代表-O-、-S-、-SO2-、-NR57CO-、-NR58SO2-或-NR59-(其中R57、R58和R59每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X3和R16如权利要求1定义)；3)X9C1-5烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO2-、-NR60CO-、-NR61SO2-或-NR62-(其中R60、R61和R62每个独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R33如权利要求1定义)，使式Ⅹ化合物
(Ⅹ)(其中X1、R1、R2、R3和m如权利要求1定义，而L1如这里定义)；与式Ⅺ化合物反应，产生式Ⅰ化合物，R53-H (Ⅺ)(其中R53为这里定义的)；为制备其中R4为C2-5烷基R45的式Ⅰ化合物(其中R45选自咪唑烷-1-基、吡咯烷-1-基和硫代吗啉代的基团，该基团可以带有一个或两个选自以下的取代基氧基、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4链烷酰基和C1-4烷氧羰基)，将式Ⅹ化合物(其中R63为C2-5烷基)与式Ⅺa化合物反应，产生式Ⅰ化合物，R45-H (Ⅺa)(其中R45如这里定义)；(f)为了制备其中取代基R1由-NR5R6表示的式Ⅰ化合物及其盐，这里R5和R6中的一个或两个为C1-3烷基，将式Ⅰ化合物(其中取代基R1为氨基)和烷化剂反应；(g)为了制备其中取代基R1、R2或R3中的一个或多个为氨基的式Ⅰ化合物及其盐，还原相应的式Ⅰ化合物，其中在喹唑啉和/或苯胺环相应位置的取代基为硝基；以及当需要式Ⅰ喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐时，将获得的化合物与酸或碱反应，由此获得所需的药学上可接受的盐。
15．药用组合物，它包含作为活性组分的权利要求1中定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
16．在需要这种治疗的温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包含给予所述动物有效量的权利要求1定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本文涉及式(Ⅰ)喹唑啉衍生物或其盐,其中m为1—2的整数;R
文档编号C07D417/02GK1231662SQ9719813
公开日1999年10月13日 申请日期1997年9月23日 优先权日1996年9月25日
发明者A·P·托马斯, L·F·A·亨内奎恩, C·约翰斯通, E·S·E·斯托克斯, J·－J·M·罗曼, E·克莱顿 申请人:曾尼卡有限公司, 曾尼卡化学工业制药公司