专利名称：生产巯基链烷磺酸盐和磷酸盐及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及生产巯基链烷磺酸盐和磷酸盐及其衍生物，特别是2-巯基乙烷磺酸钠(巯乙磺酸钠，HS-CH2CH2SO3Na)和2,2’-(二硫二基)乙烷磺酸二钠(二巯乙磺酸钠，NaSO3CH2CH2-S-S-CH2CH2SO3Na)的方法。
通式(Ⅰ)化合物R1-S-(CH2)m-R2，其中R1是氢，C1-4-烷基或R2-(CH2)m-S-和R2是SO3M或PO3M2，其中M或每个M独立地为钠，钾或氢及m是2,3或4，特别被用作化疗保护剂，该保护剂用于减轻给某些类型癌症患者使用的铂复合物抗肿瘤剂的毒性。因此，二巯乙磺酸钠可以与顺铂(顺-二氯二氨合铂)联合给药以保护身体免受肾中毒，并且巯乙磺酸钠和二巯乙磺酸钠可以与卡铂(顺二氨络-1,1-环丁烷二羧酸铂)联合给药以保护身体免受脊髓抑制。巯乙磺酸钠还被用作其它抗肿瘤剂，如异环磷酰胺，氧氮杂膦(oxazaphosphorine)和依托泊甙的保护剂。
巯乙磺酸钠在体内温和碱性条件下和氧存在下，如在血浆中的氧，自动氧化为二巯乙磺酸钠。
合成巯乙磺酸钠和二巯乙磺酸钠(及如硫醇和二硫化物)最主要的方法包括将各种链烷磺酸转化为其各自硫醇衍生物(如巯乙磺酸钠)，然后用含碘试剂如碘酸盐将硫醇氧化为其各自的二硫化物(如二巯乙磺酸钠)。如果需要，这些方法需要从所用试剂中分离和纯化终产物的分离方法。这些方法产生环境污染物，其需要处理并且不能在单一反应容器中进行。
本发明避免了生产二巯乙磺酸钠中的缺点并且提供了更方便制备各种烷硫基，巯基和二硫二链烷磺酸盐和磷酸盐的方法。
本发明提供了制备通式Ⅰ化合物的方法，所说方法包括(1)下式化合物
CH2X-CHY-(CH2)n-R2(Ⅱ)，其中X和Y一起形成烯烃碳-碳双键或其中R2是PO3M2,X可以是卤素及Y是氢；n是0,1或2；及R2定义如上，与通式Z-SH的硫化物反应，其中Z是氢，钠或钾，如果R2是PO3M2,X和Y一起代表双键时，该反应在自由基引发剂存在下进行，当X代表卤素及Y是氢时，在加热的帮助下进行；形成式Ⅰ的硫醇，其中R1是氢，然后任意地(2)(a)加压下将步骤(1)中的产生的硫醇与氧气一起加热产生式Ⅰ化合物，其中R1是R2-(CH2)m-S-或(b)将步骤(1)中产生的硫醇首先与碱金属C1-4链烷醇盐在质子溶剂中反应，然后与烷基溴或碘反应产生式Ⅰ化合物，其中R1是C1-4-烷基。
该方法用下列路线概括CH2=CH-(CH2)n-R2(Ⅱa)或Hal-CH2-CH2-(CH2)nPO3M2(Ⅱb)(n=0,1或2,R2=PO3M2或SO3M,M=Na,K或H)
本发明制备其中R1是R2-(CH2)m-S-的式Ⅰ化合物的优选方法涉及两步单釜法，其导致链烯基磺酸盐或酸(ω-链烯磺酸盐或磺酸)转化为所需式Ⅰ化合物，特别是二巯乙磺酸钠，因此其可以高纯度形式大规模生产。
步骤1涉及在反马氏加成(anti-Markovnikov fashion)中通过产生SP3中心将巯基加到不饱和末端双键上。双键的加成通过起始链烯基磺酸盐与硫氢化物的盐或与硫化氢反应进行，优选在弱碱性溶液(pH8-9.5)中进行。硫化物优选以至少化学计量比例，通常以至少摩尔过量2∶1，优选3∶1至5∶1的比例存在。该步骤形成巯基(或者称为硫氢基)链烷磺酸盐，其可被直接重结晶产生其中R2是氢的式Ⅰ化合物，特别是巯乙磺酸钠。
该方法步骤2，上述称为步骤2(a)涉及巯基链烷磺酸盐至二硫化物的氧化，并且该步骤在水介质和如步骤1的相同反应容器中进行，而不需要对步骤1的产物的分离和纯化。步骤2包括氧气的引入，优选通过向反应容器中鼓气，同时增加上述环境的压力和温度，优选在弱碱性pH下。优选pH值是8-9.5。其最大优点是可以不调节步骤1的pH值。优选温度至少是40℃，最优选至少60℃。预期用于多数目的的温度范围为40-100℃。优选计量压力(过压)至少是20psi(138kPa)，最优选至少30psi(207kPa)，最希望至少50psi(345kPa)。预期用于多数目的的压力范围为20-60psi(138-414kPa)。基本上可以定量产率形成二巯乙磺酸钠或其同系物或其类似物。所需终产物可以容易从其水性反应介质中结晶。
如果所需终产物是其中R1是C1-4烷基的式Ⅰ的烷基硫醚，方法步骤1如上述进行，然后将硫醇产物溶解在质子溶剂，优选C1-4烷醇中，该醇含有所需的C1-4-链烷醇盐，优选甲醇钠。该溶液优选被温热至约60℃，接着加入C1-4烷基碘或溴以进行烷基化。该醇盐的烷基部分优选与烷基碘或溴的烷基部分相同，甚至优选质子溶剂含有相应的烷醇。因此，该硫醚一般以定量产率形成。
当需要式Ⅰ的磷酸盐时，起始化合物可以是卤代链烷磷酸盐，优选溴代链烷或氯代链烷磷酸盐。优选n是0或1，这时起始原料是卤代乙烷或卤代丙烷磷酸盐。该两步单釜方法涉及首先用硫氢化钠或硫化氢在升高温度时，特别是在40-120℃处理该起始化合物。如上所述，优选以摩尔过量使用硫化物。或者，步骤1可以通过加入硫源及如上所述条件和试剂，在自由基引发剂的存在下将烯烃磷酸转化为硫醇来实现。步骤2中对二硫化物的氧化如上所述。
下列非限定性实施例说明本发明。
实施例12,2’-(二硫二)乙烷磺酸二钠将100mL 25％乙烯基磺酸(VSA)钠盐(Aldrich ChemicalCompany)的水储存液(25克VSA,0.192摩尔)放在帕尔氏容器中，并且鼓入氩气1小时以除去水溶液中的氧。向该溶液中加入33.5克硫氢化钠单水合物(Aldrich Chemical Company)(0.598摩尔，计算如NaSH)和10mL氢氧化钠。溶液的pH约为9.0。将反应混合物在帕尔氏容器中搅拌2小时，这期间每隔30分钟用NMR监测。
将该步骤中获得的产物不经分离用于下步，加热至60℃，向容器中鼓入氧气30分钟。然后将容器加压至50psi(345kPa)并在60℃搅拌超过6小时。
然后通过在80℃用工业真空浓缩水溶液处理反应完全的反应混合物，接着从水中扩散(diffused)重结晶。加入1N HCl调节pH至7.2并用0.2微米孔膜过滤器过滤后，冷冻结晶产物。NMR和元素分析确认纯(99％)2,2’-(二硫二基)乙烷磺酸钠存在。
实施例22,2’-(二硫二基)乙烷磷酸四钠将2-氯乙烷磷酸(1克，6.9摩尔)溶解在无水乙醇(10ml)中并用连续的氩气流脱气至少30分钟。然后将其加到硫氢化钠水合物(1.4克，25毫摩尔，计算如NaSH)的乙醇沸腾溶液中得到最终反应混合物的pH约为9。然后将所得反应混合物回流10小时。将反应混合物冷却并用1N HCl调节pH为8。除去溶剂并用分散结晶纯化产物。然后将白色固体放在帕尔氏瓶中并加入50ml水。向水溶液中鼓入氧气流至少1小时。将用50psi(345kPa)的氧气将该瓶加压并在60℃振荡4小时。通过在80℃和工业真空浓缩水溶液的一半分离产物，接着结晶。将所得产物用高场NMR和元素分析鉴定并与真实样品比较。
实施例32,2’-(二硫二基)乙烷磷酸四钠重复实施例2，只是用相同摩尔量的2-溴乙烷磷酸作为起始原料及用水代替乙醇溶剂。然后将所得产物用高场NMR和元素分析鉴定并与真实样品比较。
实施例42-(甲硫基)乙烷磺酸一钠将甲醇钠(1.5克)溶解在无水甲醇(20ml)中并加入巯基乙烷磺酸钠(巯乙磺酸钠)(1克)。然后将反应混合物回流6小时。向上述溶液中加入甲基碘(2ml)并将溶液搅拌2小时。然后浓缩反应混合物并将产物从水中结晶。以定量产率得到标题化合物，其NMR为1H NMR(300 MHz,D2O):1.99δ(3H,s)；2.67-2.72δ(2H,m)；2.99-3.04δ(2H,m)13C NMR:δ13.89,27.28,29.92,50.31实施例52-(乙硫基)乙烷磺酸一钠重复实施例4，用相同重量和体积的乙醇钠，乙醇和乙基碘代替甲醇钠，甲醇和甲基碘。以定量产率得到标题化合物，其NMR为1H NMR(300 MHz,D2O):1.07δ(3H,t,J=7.5Hz)；2.45δ(2H,q,J=7.5 Hz)；2.69-2.75δ(2H,m)；2.96-3.02δ(2H,m)13C NMR:δ12.65,23.84,24.05,28.96,49.98
权利要求
1．一种生产以下通式化合物的方法R1-S-(CH2)m-R2(Ⅰ)其中R1是氢，C1-4-烷基或R2-(CH2)m-S-；R2是SO3M或PO3M2，其中M或每个M独立地为钠，钾或氢，及m是2,3或4，所述方法包括(1)下式化合物CH2X-CHY-(CH2)n-R2(Ⅱ)，其中X和Y一起形成烯烃碳-碳双键，或其中R2是PO3M2,X可以是卤素及Y是氢；n是0,1或3；及R2定义如上，与通式Z-SH的硫化物反应，其中Z是氢，钠或钾，如果R2是PO3M2,X和Y一起代表双键时，该反应在自由基引发剂存在下进行，当X代表卤素及Y是氢时，在加热的帮助下进行；形成式Ⅰ的硫醇，其中R1是氢，并且任意地(2)(a)加压下将步骤(1)中的产生的硫醇与氧气一起加热产生式Ⅰ化合物，其中R1是R2-(CH2)m-S-或(b)将步骤(1)中产生的硫醇首先与碱金属C1-4链烷醇盐在质子溶剂中反应然后与烷基溴或碘反应产生式Ⅰ化合物，其中R1是C1-4-烷基。
2．根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中硫化物与式(2)化合物的摩尔比是化学计量过量的。
3．根据权利要求1或2的方法，其中步骤(2)(a)中的压力至少为20psi(138kPa)，该反应至少在温度60℃进行。
4．根据权利要求3的方法，其中步骤(2)(a)中的压力至少为30psi(207kPa)。
5．根据权利要求1,2,3或4的方法，其中进行步骤(2)(a)以产生其中R1是MSO3-(CH2)2-S-的式Ⅰ化合物。
6．根据权利要求5的方法，其中起始化合物是其中X和Y一起形成双键，n是0及R2是SO3M的式Ⅱ的乙烯基磺酸盐，不分离步骤(1)的反应产物，步骤(2)(a)在如步骤(1)的相同反应容器中进行。
7．根据权利要求5或6的方法，其中M是钠，产物是巯乙磺酸钠。
8．根据权利要求1,2,3或4的方法，其中步骤(2)(b)中的质子溶剂是C1-4链烷醇，链烷醇盐、烷基溴和碘及链烷醇是相同的。
9．根据权利要求1,2,3,4或8的方法，其中步骤(2)(b)中的C1-4烷基溴和碘是甲基或乙基溴或碘。
全文摘要
两步单釜方法生产二巯乙磺酸钠(NaSO
文档编号C07C319/16GK1231658SQ9719827
公开日1999年10月13日 申请日期1997年9月23日 优先权日1996年10月1日
发明者K·哈里达斯 申请人:比奥纽默里克药物公司