新的双环吡啶酮类的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对哺乳动物（包括人）的阿尔兹海默氏病和其它神经变性和/或神经 性障碍的治疗。本发明还涉及在哺乳动物（包括人）中调节可促成形成淀粉样蛋白神经沉 积的A-e肽的产生。更具体而言，本发明涉及可用于治疗神经变性和/或神经性障碍（如 阿尔兹海默氏病和唐氏综合征）的新双环吡啶酮化合物。
【背景技术】
[0002] 痴呆可由多种不同的病理性过程所致。引起痴呆最常见的病理性过程是阿尔兹 海默氏病（AD)、脑淀粉样血管病（CM)和朊病毒介导的疾病（参见例如Haan等人，Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92 (4) : 305-310 ;Glenner 等人，J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28) 〇 AD影响所有超过85岁人中的近一半，而这是美国人口中增长最快的部分。由此，美国AD患 者的数目预期到2050年将从大约四百万增加到大约一千四百万。
[0003] 本发明涉及一组y-分泌酶调节剂，其可用于治疗神经变性和/或神经性 障碍（如阿尔兹海默氏病和唐氏综合征）（参见Ann. R印? Med. Chem. 2007, Olsen等 人，42:27-47)。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及如下所示的式I的y -分泌酶调节剂或其可药用盐：
【主权项】
1.具有式I结构的化合物，或其可药用盐： 其中：
X是含有1-3个杂原子的5-14员杂芳基； R1是氢、卤素 、C ^C6烷基、C 3-C6环烷基或C 2-C6烯基；其中所述烷基、环烷基或烯基任选 地被一到三个各自独立选自氟、羟基和(^-(：6烷氧基的取代基取代； A是(：3-(：6环烷基或4-10员杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一到三个 各自独立选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代； RlP R 213每次出现时独立地为氢、氟、氰基、-CF 3、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C 3-(：6环烷基、 C4-C8双环烷基、C 2-C6炔基或苯基；其中所述烷基、條基、环烷基、双环烷基、炔基或苯基任选 地被一到三个各自独立选自氰基、C 1-C3烷基和氟的取代基取代；或者R 23和R 2b与它们所键 合的碳一起形成任选地被一到三个R8取代的3-5员环烷基； R3是氢、卤素、C「(^烷基、C 2_C6烯基、-(C (R 1CI) 2) t- ((^-(^环烷基）、-(C (R 1CI) 2) t- (4-10 员 杂环烷基）、-(C (Riq)山-(C6-Cltl芳基）、-(C (R 1Q)山-(5-10 员杂芳基）或-(C (Riq) 2) t-0R12; 其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个R n取代； R45P R4b各自独立地是氢、-CF 3或C ^C6烷基，其中所述烷基任选地被一到三个各自独 立选自-CF3、氰基和氟的取代基取代；或者R4IP R4b与它们所键合的碳一起形成3-5员环 烷基，其中所述环烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF 3、氰基、氟和C1X6烷基的取代基 取代； 心和R 513每次出现时各自独立地为氢、-CF 3或C ^C6烷基，其中所述烷基任选地被一到 三个各自独立选自-CF3、氰基和氟的取代基取代；或者R55P R5b与它们所键合的碳一起形 成3-5员环烷基，其中所述环烷基任选地被一到三个各自独立选自-CF 3、氰基、氟和(^_(：6烷 基的取代基取代； R6、R7和R8各自独立地为氢、-CF 3、氰基、卤素、C1X6烷基或-OR9;条件是R 6和R 7不能均 为-OH; R9为氢、C ^C6烷基或-CF 3;其中所述烷基任选地被一到三个各自独立选自氰基和氟的 取代基取代； 每个Rltl独立地为氢、卤素、氰基、-CF 3、C1X6烷基或-SF 5;其中所述烷基任选地被一到 三个氟取代； 每个R11独立地为氢、卤素 、-CF 3、-SF5、-Si (CH3) 3、-OR12、C1X6烷基、C 2_C6烯基、C 2工6炔 基、-(C (Riq) 2) t- (C3X6环烷基）、-(C (R1Q) 2) t- (C6Xltl芳基）或-(C (R 1Q) 2) t- (5-10 员杂芳基）， 其中所述-Si (CH3) 3、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个各自独立选 自卤素和-〇&的取代基取代； 每个妒是氢^乂烷基^⑴汊^上-⑴乂环烷基从-⑴汊^上-以-⑴员杂环烷 基）、-(C (R13) 2) n- (C6Xltl芳基）或-(C (R 13) 2) n- (5-10员杂芳基）；其中所述烷基、环烷基、杂 环烷基、芳基或杂芳基任选地被一到五个R14取代； 每个R13独立地为氢、C J6烷基、C 2_C6烯基、C 2_C6炔基、卤素、氰基、-CF 3或-OCF 3; R14独立地为氢、-CF3、氰基、卤素或CV6烷基；其中所述烷基任选地被一到三个各自独 立选自羟基、-CF3、氰基和氟的取代基取代；且 每个t或η是独立选自0、1、2或3的整数； 每个ζ是独立选自1或2的整数； 每个y是独立选自〇、1、2、3或4的整数。
2. 权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中X为咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异 噁唑基、噁唑基或吡啶基；且#是C ^C6烷基。
3. 权利要求1或2任一项的化合物，或其可药用盐，其中X是咪唑基，且R 1是甲基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，或其可药用盐，其中ζ为1 ;且RlP R 413各自独立 地为氢或甲基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，或其可药用盐，其中R5a，R5b，R6和R 7独立地为氢。
6. 权利要求1-5中任一项的化合物，或其可药用盐，其中y为0或1 ;且RlP R2b独立 地为氢或甲基。
7. 之前权利要求任一项的化合物，或其可药用盐，其中A为环丁基、环戊基或环己基。
8. 权利要求1-6中任一项的化合物，或其可药用盐，其中A为二氢异噁唑基、四氢呋喃 基或四氢吡喃基。
9. 权利要求8的化合物，或其可药用盐，其中A是四氢呋喃基。
10. 权利要求8的化合物，或其可药用盐，其中A是四氢吡喃基。
11. 权利要求6-10中任一项的化合物，或其可药用盐，其中R3是-(C (R 1(l) 2) t- (C6Xltl芳 基）或-(C(Rltl)2) t-OR12;且 t 为0 或 1。
12. 权利要求11的化合物，或其可药用盐，其中R3是-(C(Rltl)2) t-(C6Xltl芳基）；t为0 ; 且所述芳基是任选地被一到三个Rn取代的苯基，其中R 11选自氟、氯、-CF 3, -SF5, -OR12, C1X3 烷基和（：3-(：6环烷基；其中所述烷基或所述环烷基任选地且独立地被一到三个选自卤素 和-〇&的取代基取代。
13. 权利要求11的化合物，或其可药用盐，其中R 3是-(C (R 1(l) 2) t- (5-10员杂芳基）且 所述杂芳基是任选地被一到三个Rn取代的噻吩基，其中R 11选自氟、氯和-CF 3。
14. 权利要求11的化合物，或其可药用盐，其中R 3是_(C(R 1(l)2) t-〇R12;t为0 ;且R 12选 自苯基、萘基或二氢茚基；其中所述苯基、萘基或二氢茚基任选地且独立地被一到三个R14 取代，所述R14选自氟、氯、-CF 3和C i_C3烷基；其中所述烷基可独立地被一到三个选自卤素 和-〇&的取代基取代。
15. 式Id的化合物，或其可药用盐：
其中： R2是氢或甲基；R 3是-(C (R 1Q) 2) t- (C6-Cltl芳基）或-(C (R 1Q) 2) t- (5-10员杂芳基），其中 所述芳基或杂芳基任选地被一到三个独立选自氟、氯、-CF3, -SF5, -OCH3, -〇CF#P -OCHF 2的 Rn取代；R1(1独立地为氢、卤素、氰基、-CF 3, C1X6烷基或-SF 5;其中所述烷基任选地被一到三 个氟取代；且t为0或1。
16. 权利要求15的化合物，或其可药用盐，其中t为0 ;且R 3为任选地被一到三个R 11 取代的苯基。
17. 权利要求15的化合物，或其可药用盐，其中R3为任选地被一到三个R11取代的噻吩 基。
18. 权利要求15的化合物，或其可药用盐，其中所述化合物是： 7- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-2- [ (IS) -I- {(2S，5R) -5- [4-(三氟甲基）苯基]四氢呋 喃-2-基}乙基]-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]四氢呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2- [ (IS) -I- {(2S, 5R) _5_ [3, 5-二氟 _4_ (二氟甲基）苯基]四氢呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-{(IS)-I-[(2S，5R)-5-(4-氯-3, 5-二氟苯基）四氢呋喃-2-基]乙基}-7-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2- [ (IS) -I- {(2S, 5R) _5_ [4, 5-二氟 _2_ (二氟甲基）苯基]四氢呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]四氢呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氯-5-氟-2-(三氟甲基）苯基]四氢呋喃_2_基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5_[4-氯_3_氟_2_(二氟甲基）苯基]四氢呋喃_2_基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮。
19. 根据权利要求1-18中任一项所定义的化合物或其可药用盐在制备用于治疗包括 阿尔兹海默氏病和C型尼曼匹克病在内的神经变性和精神疾病的药物中的用途。
20.药物组合物，其包含权利要求1-18中任一项的化合物或其可药用盐和药学可接受 的赋形剂。
【专利摘要】公开了化合物和所述化合物的可药用盐，其中所述化合物具有如说明书中定义的式I结构。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
【IPC分类】A61P25-28, C07D471-04, A61K31-4985
【公开号】CN104662021
【申请号】CN201380048982
【发明人】C·W·阿姆恩德, M·E·格林, D·S·约翰逊, G·W·考夫曼, C·J·奥唐奈, N·C·帕特尔, M·Y·彼得森, A·F·斯特潘, C·M·斯蒂夫, C·苏布拉马尼亚姆, T·P·德兰, P·R·费尔赫斯特
【申请人】辉瑞大药厂
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月6日
【公告号】CA2882386A1, EP2897956A1, US8916564, US20140088111, US20150072990, WO2014045156A1