专利名称：2-吡啶-β酮类化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体是涉及2-吡啶-(3酮类化合物的应用。
背景技术：
乌尔曼偶联反应(Ullmann,F. ZwDto^. Cte附.l卯3， 36, 2382.)有很长时间的发展历 史，在学术上广为人们所关注，且该反应已经实现了工业化生产(Lindky,丄7^ra/w^ra 1984, 40,1433 )。传统的乌尔曼偶联反应由于要求在高温，高极性溶剂条件下进行，而且需要大量 的铜试剂，因而使此反应的应用受到了很大的限制(Lindley, J. 7^ra/ze^rm 1984,40， 1433 )。近 年来使用钯催化剂((a) Yang， B. H. ; Buchwald, S. L. J. Organomet .Chem. 1999， 576 (1-2)， 125-146. (b) Hartwig, J .R Angew. Chem.， Int. Ed. Engl. 1998， 37， 2046-2067)，使该反应进行的条 件有了较大的改善。但是，使用钯催化剂仍然存在着很多限制，比如含有某些特定官能团的 底物很难反应，同时钯试剂价格昂贵。因此，在过去几年中，以廉价的Cu为催化剂，通过 添加配体来促使反应在比较温和的条件下进行的方法得到了很大的发展。各种促进乌尔曼反 应的配体逐渐被发现，如N，N-二乙基水杨酰胺(Kwong， F. Y.; Buchwald, S. L. Og. 2003,5,793)，氨基酸(Ma, D.; Cai, Q.; Zhang, H. Og.丄e". 2003, 5， 2453)，膦酰胺(Zhang， Z.; Mao， J,; Zhu, D,; Wu, F.; Chen， H.; Wan, B. r"raA^/ra" 2006, 62, 443), p-环酮(Shafir, A.; Buchwald, S. L. / C/zew. 2006, 128, 8742),连二萘酚(Jiang, D. , Fu, H., Jiang, Y., Zhao, Y.乂 Org. Cfe/n. 2007, 72， 672)，这些配体使N-芳基化反应的条件得到了较好的改善。本发明的目的是提供一类2-吡啶-|3酮类化合物在N-芳基化反应中的应用，从而以Cd 作为催化剂，使胺类化合物，与碘代芳香化合物的氮芳基化反应得以在室温下进行，溴代芳 香化合物的氮芳基化反应在60'C进行，反应条件非常温和；同时，该2-吡啶-卩酮类化合物(配 体)可以促使许多含有各种官能团的化合物发生乌尔曼偶联反应，有很宽的底物适用范围。 实现上述目的的技术方案如下具有式I结构的2-吡啶-(3酮类化合物作为添加剂在促进N-芳基化反应屮的应用，发明内容<formula>formula see original document page 5</formula>其中:n二0 4;X-C或N; R选自1) c广C3烷基；2) 芳基；3) d C3全氟烷基；4) d~C3芳烷基；5) C3~C6环烷基；6) 杂环基。优选地，所述X =C， R为C1 C3垸基，n=2 4,更优选地，所述2-吡啶-(3酮类化合<formula>formula see original document page 6</formula>优选地，本发明中所涉及到的N-芳基化反应在溶剂和碱的环境中，用2-吡啶-(3酮类化合 物作为配体，Cul为催化剂，其反应通式如下其中Y-是碘或者溴；Ar代表2,3-或4-位的、或3-，5-位二取代的苯或者取代的含氮、氧或硫原子的芳香杂环， 所述的取代基是H， N02-， -COOH， -COOR'，卤素，Ci-Ce烷基，C广C6烷氧基'或芳基，R' 为d-C6垸基，其中卤素例如为氟、氯、溴、碘，d-C6烷基例如为CH3-， C,-C6垸氧基例如 为MeO-、 EtO-，芳基例如Ph-或苯并环等；R!R2NII可以是含d-C6直链或支链烷基，C3-Q的环烷基，苄基，取代苄基(取代基推荐 为d-Q垸基或d-C6烷氧基等)等的脂肪族伯胺，仲胺，或者五 七元的环状仲胺；R^2NH 或者是含芳香取代基的伯胺，所述的芳香取代基推荐为Ph-，取代Ph-(取代基推荐为d-C6烷 基或垸氧基等)，噻唑，苯并噻唑等；R!R2NH也可以是含NH在环内的五到七元杂环类芳香化合物，推荐为咪唑，吡咯，吡唑等，环上可以无取代基或有其它取代基如ch3-， -(300仗',-012(:11(^1-10 )<:0211',(:1-(:6垸基例如甲基、乙基、丙基等，C,-C6垸氧基例如MeO-、 EtO-等:R,R2NH或者是含NH在环内的苯并五到七元杂环，二苯并五到七元杂环，带取代基So lventAr—叫R2的苯并五到七元杂环或二苯并五到七元杂环，推荐为喷哚，2-甲基口引哚，咔唑，苯并氮三唑 等。环上可以无取代基或有其它取代基如-COOR'，-CH2CH(NHCbZ)C02R'， -CH2CH(NHC02CH3)C02R'， -CH2CH(NHBoc)C02R'， d-Cs烷基例如甲基、乙基、丙基等，d-C6 烷氧基例如MeO-、 EtO-等。本发明的反应中，所述的催化剂Cul用量推荐为3% mol到20% mol(相对于Ar-Y)，使 用的配体与Cul的摩尔比推荐为kl到5:1，所述的R,R2NH与Ar—Y的摩尔比推荐为1.2 : 1 至'J 2.0 : 1 。碘代芳香化合物的氮芳基化反应进行的温度推荐在室温(20 25°C)进行，溴代芳香化 合物的氮芳基化反应进行的温度在60 卯'C ，尤其推荐在60 7(TC之间。本发明的反应中，所使用的碱可以是K2C03,CS2C03,K3P04，NaOH或KOH等。 所使用的溶剂可以是有机溶剂，推荐为DMSO (二甲基亚砜)，DMF ( N， N-二甲基甲 酰胺)，DMA (N' N-二甲基乙酰胺)，Dioxane(l， 4-一-氧六环)，CH3CN等。 本发明的另一 目的是提供一种能促进N-芳基化反应的2-吡啶-(3酮类化合物。一种促进N-芳基化反应的2-吡啶-(3-酮类化合物，它的分子结构式为。<formula>formula see original document page 7</formula>本发明中因使用所述2-吡啶-(3酮类化合物作为添加剂，能很好地促进所述N-芳基化反 应，且该N-芳基化反应所使用的催化剂为Cul，该催化剂价格便宜，易得；所述添加剂2-吡 啶-P-酮类化合物新颖，在空气中稳定，与文献中报道的同类型反应相比，碘代化合物的乌尔 曼反应在室温下就能进行，溴代化合物反应的温度平均可以降低约2(TC反应条件非常的温和，有很好的应用前景。
具体实施方式
通过下述具体实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例1 配体2-丙酮基吡啶的合成<formula>formula see original document page 7</formula>氩气保护下，0 。C往溶解有32 mmol nBuLi的60 ml THF溶液中滴加2.96 ml (32 mmol) 2-甲基吡啶，0°C搅拌反应45min，往反应混合液加入1.56 ml (32 mmol)乙腈，室温搅拌3 h， 往反应混合液加入30mP3N硫酸，离子相用乙醚(2*25ml)萃取，然后用2N氢氧化钠溶液 碱化(PH=11~12)，用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋掉溶剂，剩余油状物 再减压蒸馏得产物2.2g (产率51%)。'H NMR(CDC13): 5=8.52 (d, ^/=4.8 Hz, 1 H; Phenyl), 7.60 (td， J=8.0， 1.6 Hz' 1 H; Phenyl), 7.20-7.15 (m， 2 H; Phenyl), 3.89 (s, 2 II; CH2), 2.19 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13): 5=205.3 (-C=0), 154.7， 149.5， 136.7， 124.1, 121.9 (Phenyl), 53.(CH2)， 29.9 ppm (CH3); MS (APCI): M/Z: 136 [M十].实施例2配体2-(异丁酰基甲基)吡啶的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>
合成方法如实施例l，产率50%。& NMR(CDC13): 5=8.52 (d, J=4.8 Hz, 1 H; Phenyl), 7.60 (td， J=7.6， 1.6 Hz, 1 H; Phenyl), 7.21-7.13 (m， 2 H; Phenyl), 3.96 (s， 2 H; CH2), 2.80-2.74 (m, 1 H; CH)， 1.11 ppm (d, J=7.2 Hz， 6 H; 2CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=211.1 (-C=0), 155.1, 149.4, 136.5, 124.2, 121.9 (Phenyl), 49.9 (CH2), 40.8 (CH)， 18.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 5.91 min, M/Z = 163.实施例3配体8-乙酰基-5,6,7，8-四氢喹啉的合成 氩气保护下，0 。C往溶解有32 mmol nBuLi的60 ml THF溶液中滴加4.26 g (32 mmol) 5，6，7，8-四氢喹啉，0 。C搅拌反应45 min，往反应混合液加入1.56 ml (32 mmol)乙腈'室温搅拌3h，往反应混合液加入30 ml"N硫酸，离子相用乙醚(2*25 ml)萃取，然后用2N氢氧化 钠溶液碱化(PH=11~12)，用二氯甲垸萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋掉溶剂，剩余 油状物再减压蒸馏得产物2.3g,产率46%。NMR(CDC13): 5=8.41 (s, 1 H; Phenyl), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H; Phenyl), 7.09 (t, _/=7.2 Hz， 1 H; Phenyl), 4.01 (t, J=6.4 Hz， 1 H; CH), 2.882-2.78 (m， 2 H; CH2)， 2.25 (s， 3 H; CH3), 2.16-2.12 (m, 2 H; CH2), 1.81 ppm (br, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : 5=209.8 (-CO), 162.6, 154.6， 147.2, 137.1, 132.8， 121.9 (Phenyl), 55.5 (CH)， 29.1， 28.4， 25.9， 20.3 ppm (CH2); GC/MS: rt = 7.09 min, M/Z = 175; HRMS (EI): calcd for CuH13NO : 175.0992 [M+]; found: 175.0996.'H NMR(CDC13): 5=8.36 (d, ^4.4 Hz， 1 H; Phenyl), 7.39 (d,风O Hz, 1 H; Phenyl), 7.06 (dd, ■7=7.6， 4.8 Hz, 1 H; Phenyl), 4.20 (t, ^6.8 Hz, 1 H; CH), 3.07-3.00 (m, 1 H; CH)， 2.79-2.73 (m, 2 H; CH2), 2.11-2.06 (m, 2 H; CH2)， 1,85-1.80 (m, 2 H; CH2), 1.20-1.14 ppm (m， 6 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S-215.8 (-C=0), 155.3, 147.1, 136.9, 132.9， 121,7 (Phenyl), 53,1 (CH), 40.3 (CH), 28.4 (CH2), 26.1 (CH2)， 20.2 (CH2), 18.5 ppm (CH3); GC/MS: rt = 7.57 min, M/Z = 203; H画S (EI): calcd for C13H17NO : 203.1305 [M+]; found: 203.1301.实施例4配体8-异丁酰基-5,6,7，8-四氢喹啉的合成合成方法如实施例l，产率42%,。实施例5配体8-苯甲酰基-5,6,7,8-四氢喹啉的合成 合成方法如实施例1 ，产率:66%。'H NMR(CDC13): 5=8.37 (d， </=4.0 Hz， 1 H; Phenyl), 8.07 (d， J=8.0 Hz' 2 H; Phenyl), 7.60-7.36 (m， 4 H; Phenyl), 7.09 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1 H; Phenyl), 5.02 (t， J=6.4 Hz, 1 H; CH), 2.85-2.78 (m, 2 H; CH2)， 2.26-2.21 (m, 2 H; CH2), 1.98-1.83 (m, 2 H; CH2); l3C NMR(CDC13): 3=202.0 (-C=0)， 155.7, 147.3, 136.9, 133.3， 132.9, 128.9， 128.6, 127.9, 121.8 (Phenyl), 49.6 (CH), 28,4, 27.3， 19.9 ppm (CH2); GC/MS: rt = 9.76 min, M/Z = 236.实施例6碘代化合物乌尔曼反应的典型制备方法(方法A) N-节基-4-甲氧基苯胺<formula>formula see original document page 10</formula>在一个一端密封的反应管内，加入234 mg对甲氧碘苯(MW二 234, l.Ommol)，然后加 入161 mg苄胺(MW = 107, 1.5 mmol )， 650 mg Cs2C03(MW = 325, 2 mmol)， 35 mg 8-乙酰基 -5,6，7，8-四氢喹啉(MW=175， 0.2 mmol)，19 mg Cul (MW=190, 0.1 mmol)，0.5 ml DMF作为溶剂，在氩气或氮气保护下，于室温(20 25°C)搅拌反应12h，用IO毫升乙酸乙酯稀释反应 混合液，过滤除掉无机盐，用IO毫升乙酸乙酯淋洗两次滤渣，滤液减压蒸馏，过硅胶柱分离 (淋洗液石油醚:乙酸乙酯=10:1)，得到194mg产物N-苄基-对甲氧苯胺，产率91%。采用47mg8-苯甲酰基-5,6,7,8-四氢喹啉作配体，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg, l.Ommol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌12 h.粗产物经柱层析(20:1石油11采用41mg8-异丁酰基-5，6,7,8-四氢喹啉作配体，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg, l.Ommol)与正己胺(152 mg， 1.5 mmol)在室温下搅拌12 h.粗产物经柱层析(20:1石油 醚乙酸乙酯)提纯，产率87%; NMR(CDC13): 5=6.82 (d, >/=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, ■7=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3)， 3.34 (s, 1 H; NH), 3.08 (t, 7=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m， 2 H; CH2), 1.47-1.35 (m， 6 H; CH2)， 0.94 ppm (t， 7=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13): 5=152.1, 142.8, 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-)， 45.1, 31.7， 29.7， 26.9, 22.7 (CH2), 14.1 ppm(CH3); GC/MS: rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例8MeO-仏H2N'、 ~Me10 mol% Cul 20 mol% L *2.0 equiv Cs2C03 DMF, room tempMeO、'H NMR(CDC13): 5=7.43-7.33 (m， 5 H; Phenyl), 6.84 (d， _/=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.65 (d， ^8.8 Hz: 2 H; Phenyl), 4.33 (s， 2 H; CH2), 3.79 ppm (s, 3 H; -OCH3); 13C NMR(CDC13) : 3=152.3， 142.5, 139.8, 128.7, 127.7, 127.3, 115.0， 114.3 (Phenyl), 55.7 (CH2), 49.3 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.92 min，M/Z = 213.实施例7 N-正己基-4-甲氧基苯胺<formula>formula see original document page 11</formula>醚乙酸乙酉旨)提纯，产率83%; LHNMR(CDC13): S=6.82 (d， J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, >/=8.8 Hz， 2 H; Phenyl), 3.79 (s, 3 H; OCH3)， 3.34 (s， 1 H; NH), 3.08 (t, J=7,2 Hz, 2 H; -N-CH2-)，1.63 (m, 2 H; CH2)， 1.47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94 ppm (t， J=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13)5=152.1, 142.8， 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 3L7, 29,7, 26.9， 22.7 (CH2), 14.1 ppm(CH3); GC/MS: rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例9MeO-,朴55M€10 mol% Cul 20 mol% L *2.0 equiv Cs2C03 DMF, room tempMeO.采用27mg2-丙酮基吡啶作配体，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg， 1.0 mmol) 与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌12 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯) 提纯，产率45%; 'H NMR(CDC13): 5=6.82 (d, 7=8.8 Hz， 2 H; Phenyl), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s, 3 H; OCH3)， 3.34 (s, 1 H; NH)， 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (in, 2 H;CH2), 1.47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94卯m (t, J=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=152.1142.8, 114.9， 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 31.7, 29.7， 26.9, 22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3);GC/MS: rt = 8.11 min， M/Z = 207.实施例10MeO-10mol% Cul 20 mol% L 一2.0 equiv Cs2C〇3 DMF, room tempMeQ采用33mg2-(异丁酰基甲基)B比啶作配体，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg， 1.0 mmol)与正己胺(152mg， 1.5mmol)在室温K搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率43%; NMR(CDC13): 5=6.82 (d,^^8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d,J=8.8Hz， 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3), 3.34 (s, 1 H; NH)， 3.08 (t, ,7=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1,63 (m， 2H; CH2)， 1.47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94卯m (t， ^=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=152.1142.8, 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 31.7， 29.7, 26.9, 22.7 (CH2)， 14.1 ppm (CH3);GC/MS: rt = 8,11 min, M/Z = 207.实施例11MeO-5Me10 mol。/。 Cul 20 mol% L >2.0 equiv K2C03 DMF, room tempMeO.采用280 mg K2C03(MW = 140， 2 mmol)作碱，按照如方法A所述，4匿甲氧基碘苯(234 mg, l.Ommol)与正己胺(152mg, 1.5mmol)在室温下搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚 乙酸乙酯)提纯，产率46°/。； 'HNMR(CDCl;O: S=6.82 (d， 7=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, _/=8.8 Hz， 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3)， 3.34 (s， 1 H; NH), 3.08 (t, J=7.2 Hz， 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m，2 H; CH2), 1.47-1,35 (m， 6 H; CII2), 0.94 ppm (t, ^6,8 Hz， 3 H; CH3); I3C NMR(CDC13) : S=152.1142.8, 114.9， 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 31.7, 29.7, 26.9, 22.7 (CH2), 14,1 ppm (CH3);GC/MS: rt = 8.11 min, MZZ = 207.实施例12MeO—5Me10 mol% Cul 20 mol。/。 L >2.0 equiv K3P04 DMF, room tempMeO采用414 mg K3P04(MW = 212， 2 mmol)作碱，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg, l.Ommol)与正己胺(152mg， 1.5mmol)在室温下搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率86%; 'H NMR(CDC13): S=6.82 (d， J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, J=8.8 Hz， 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3), 3.34 (s， 1 H; NH)， 3.08 (t, /=7.2 Hz, 2 H; -N-CHr), 1.63 (m,2 H; CH2), L47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94 ppm (t， J二6.8 Hz， 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=152.1142.8， 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 31.7, 29.7, 26.9, 22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3);GC/MS: rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例13MeO-5Me10 mol% Cul 20 mo|o/。 L ,2.0 equiv Cs2C03 DMSO, room tempMeO.采用0.5 mL DMSO做溶齐U，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg， 1.0 mmol)与正 己胺(152mg, 1.5mmol)在室温下搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯， 产率96%; 'H NMR(CDC13): 5=6.82 (d， J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, /=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3), 3.34 (s, 1 H; NH), 3.08 (t， J=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m， 2 H; CH2),1.47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94 ppm (t， J=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=152.1， 142.8114.9， 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1, 31.7, 29.7, 26,9， 22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3); GC/MS:rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例14MeO-sMe10 mol% Cul20 mol% L, Me0'2.0 equiv Cs2CO;j CH3CN, room temp采用0.5 mL CH3CN做溶剂，按照如方法A所述，4-甲氧基碘苯(234 mg, 1.0 mmol)与 正己胺(152 mg， 1.5 mmol)在室温下搅拌12 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率40%; & NMR(CDC13): 5=6.82 (d, J=8,8 Hz, 2 H; Phenyl), 6,62 (d， J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3), 3.34 (s， 1 II; NH)， 3.08 (t, /=7.2 Hz， 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m, 2 H;CH2), 1.47-1.35 (m, 6 H; CH2)， 0.94 ppm (t， _/=6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=152.1142.8, 114.9， 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-)， 45.1, 31,7, 29.7, 26.9, 22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3);GC/MS: rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例15MeO-5Me10mol。/。 Cul 10mol%L >2.0 equiv Cs2C03 DMF, room tempMeQ采用18mg8-乙酰基-5，6，7,8-四氢喹啉(MW=175, 0.1 mmol)作配体，按照如方法A所述， 4-甲氧基碘苯(234mg， l.Ommol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌12 h.粗产物经 柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率77%; ^ NMR(CDC13): 5=6.82 (d, J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d， 7=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s, 3 H; OCH3)， 3.34 (s, 1 H; NH)， 3.08 (t, /=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m, 2 H; CH2), 1.47-1.35 (m， 6 H; CH2), 0.94卯m (t, J二6.8 Hz, 3 H; CH3);13C NMR(CDC13) : S=152.1， 142.8， 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-)， 45.1， 31.7, 29.7, 26.9，22.7 (CH2), 14,1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.11 min, M/Z = 207.实施例16MeO-H2N#55Me10 mol% Cul 50 mol。/。 L *2.0 equiv Cs2C03 DMF, room tempMeO.采用88mg8-乙酰基-5,6，7,8-四氢喹啉(MW=175， 0.5 mmol)作配体，按照如方法A所述， 4-甲氧基碘苯(234 mg, 1.0 mmol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌5 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率97%; & NMR(CDC13): 5=6.82 (d， J=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2 II; Phenyl), 3.79 (s, 3 H; OCH3)， 3.34 (s, 1 H; NH)， 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m, 2 H; CH2), 1.47-1.35 (m, 6 H; CH2), 0.94 ppm (t, /=6.8 Hz, 3 H; CH3); I3C NMR(CDC13) : S=152.1, 142.8, 114.9, 114.1 (Phenyl), 55.8 (-N-CH-), 45.1， 31.7, 29.7, 26.9,22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.11 min， M/Z = 207.实施例17MeO,朴55Me10 mol°/。 Cul 20 mol% L >2.0 equiv Cs2C03 DMF, room tempMeO,按照如实施例6 (方法A)所述，4-甲氧基碘苯(234 mg, 1.0 mmol)与正己胺(203 mg， 2.0 mmol)在室温下搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率98%; NMR(CDC13): 5=6.82 (d, J-8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.62 (d， 7=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 3.79 (s， 3 H; OCH3)， 3.34 (s, 1 H; NH), 3.08 (t， J=7.2 Hz， 2 H; -N-CH2-)， 1.63 (m， 2 H; CH2)， 1.47-1.35 (m， 6 H;CH2), 0.94 ppm (t， ^6.8 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDCl,) : 5=152.1, 142.8, 114.9, 114.1 (Phenyl),55.8 (-N-CH-)， 45.1， 31.7, 29.7, 26.9, 22,7 (CH2)， 14.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.11 min， M/Z207.实施例18N-正己基-3,5-二甲基苯胺<formula>formula see original document page 16</formula>按照方法A所述，采用DMA (0.5 mL)做溶剂，3,5-二甲基碘苯(232 mg, 1.0 mmol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌10 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提 纯，产率97%; 'H NMR(CDC13): S=6.5 (s， 1 H; Phenyl), 6.38 (s, 2 H; Phenyl), 3.56 (s, 1 H; NH)， 3.19 (t, /=7.2， 2 H; -N-CH2), 2.39 (s， 6 H; CH3)， 1.77-1.69 (m， 2H; CH2), 1.57-1.43 (m, 6 H; CH2), 1.04卯m (t， 7=6.8 Hz， 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=148.8, 138.9, 119.3, 110.9 (Phenyl), 44.2 (-N-CH2-)， 31.8 (Aryl-CH3), 29.8, 27.0, 22.8， 21.6 (CH2), 14.2 ppm (CH3); GC/MS: rt = 7.82 min, M/Z = 205.按照方法A所述，碘苯(204 mg, l.Ommol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌 10 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率97%; NMR(CDC13): 5=7.21-7.17 (m， 2 H; Phenyl), 6.69 (t， >/=7.6 Hz, 1 H; Phenyl), 6.63 (d， J=7.6 Hz, 2 H; Phenyl), 3.73 (s， 1 H; NH)， 3.10 (t， >/=7.2, 2 H; -N-CH2-)， 1.67-1.60 (m, 2H; CH2), 1.46-1.29 (m, 6 H; CH2)， 0.91 ppm (t, /=6.8 Hz， 3 H; CH3); I3C NMR(CDC13) : S=148.3, 129.2, 117.3, 112.9 (Phenyl), 44.2 (-NH-CH2), 31.7, 29.5， 26.9, 22.7 (CH2), 14.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 7.06 min, M/Z = 177.实施例19N-取代正己基苯胺实施例20N-正己基-4-腈基苯胺按照方法A所述，4-腈基碘苯(229mg, l.Ommol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下 搅拌10h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率95%; & NMR(CDC13): 3=7.39 (d, Hz, 2 H; Phenyl), 6.55 (d, ^8.4 Hz, 2 H; Phenyl), 4.51 (s， 1 H; NH)， 3.11 (t， J=8.8 Hz， 2 H; -N-CH2-)， 1.66-1.59 (m, 2 H; CH2), 1.43-1.25 (m， 6 H; CH2), 0.88 ppm (t， J=6.8 Hz， 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=151.3, 133.7, 120.5, 112.3 (Phenyl), 98.5 (CN), 43.5 (-N-CH2)， 31.5, 29.1， 26.7, 22.6 (CH2), 14.0 ppm (CH3); GC/MS: rt = 9.02 min， M/Z = 202.按照方法A所述，4-氯碘苯(238mg, l.Ommol)与正己胺(152 mg, 1.5 mmol)在室温下 搅拌12h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率91%; 'H NMR(CDC13): S=7.11 (dd, J-6.8， 2.4 Hz， 2 H; Phenyl), 6.51 (dd， >/=6.8, 2.0 Hz， 2 H; Phenyl), 3.59 (s, 1 H; NH), 3.06 (t, J=7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-), 1.65-1.58 (m， 2 H; CH2), 1.45-1.30 (m， 6 H; CH2), 0.92 ppm (t, 7=7.2 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=147.1, 129.0, 121.6, 113.8 (Phenyl), 44.2 (-N-CH2), 31.7， 29.4, 26.8, 22,7 (CH2), 14.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.07 min， M/Z = 257.实施例21N-正己基-4-氯苯胺实施例222-(4-甲氧基苄基氨基)苯甲酸按照方法A所述，2-碘苯甲酸(248 mg, 1.0 mmol)与对甲氧基节胺(206 mg， 1.5 mmol) 在室温下搅拌10 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率92%; 'h NMR(CDC13): S=7.79 (d, J=7.6 Hz,H; Phenyl), 7.33-7.27 (m， 3 H; Phenyl), 6.90 (d， /=8.4 Hz， 2 H; Phenyl), 6.69 (d， J=8.4， 1 H; Phenyl), 6.54 (t， J=7.2, 1 H; Phenyl), 4.36 (s, 2 H; CH2), 3.73 ppm (s, 3H; -OCH3); 13C NMR(CDC13) : 5=158.8， 151.1， 134.8， 132.1, 131.5, 128.9, 114.9, 114.4, 112.1: 111.5, 55.5， 45.9 ppm; MS (APCI): m/z: 256 [M-].按照方法A所述，碘苯(204mg, l.Ommol)与(S)-a-苯乙胺(181 mg, 1.5 mmol)在室温下 搅拌15 h.粗产物经柱层析(20:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率85%: 'H NMR(CDC13): 5=7.49-7.41 (m, 4 h; Phenyl), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1 H; Phenyl), 7.19 (t, J:8.0 Hz， 2 H; Phenyl) 6.76 (t， J"=7.6 Hz, 1 H; Phenyl), 6.63 (d, /=8.0 Hz， 2 H; Phenyl), 4.58 (m, 1 H; CH), 4.19 (s, 1 H; NH)， 1.62 ppm (d， >7=6,8 Hz, 3 H; CII3); 13C NMR(CDC13) : 5=147.3, 145.3, 129.2， 128.8, 126.9, 126.9, 117,4, 113.5 (Phenyl), 53.6 (CH), 25.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 7.85 min， M/Z = 197.实施例23(S)-N-苯基-a-甲基节胺实施例24N-烯丙基-p-对苯二胺按照方法A所述，4-氨基碘苯(219mg， l.Ommol)与烯丙胺(115 mg， 1.5 mmol)在室温下 搅拌16 h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率80%; & NMR(CDC13): 5=6.66-6.55 (m, 4 H; Phenyl), 6.01-5.92 (m， 1 H; -CH2-C//=), 5.24 (m， 1 H; -CH=Ci^H), 5.13 (m, 1 H; -CH-CH/7), 3.72 (br s, 2 H; CH2), 4.58 ppm (br s， 3 H; NH and NH2); 13C NMR(CDC13): S=140.9， 137.9, 135.8, 116.9 (Phenyl), 116.3 (-CH=), 115.1 (=CH2), 47.9 ppm (-CH2-); GC/MS: rt =6.93 min， M/Z = 148.按照方法A所述，4-甲基碘苯(218 mg, 1.0 mmol)与乙醇胺(92 mg, l.5 mmol)在室温下 搅拌8h.粗产物经柱层析(5:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率98% 。HNMR(CDCl3):S-7.03 (d， 7=8.0 Hz, 2 H; Phenyl), 6.60 (d, J=8.4 Hz， 2 H; Phenyl), 3.78 (t, 7=5.2 Hz, 2 H; -O.CH2-), 3.43 (br s， 2 H; NH and OH)， 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2 H; -N-CH2), 2.30 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=145.8, 129.8， 127.3， 113.7 (Phenyl), 61.1 (-O.CH2-)， 46.7 (-N-CH2-), 20.4 ppm (CH3); GC/MS: rt = 6.82 min， M/Z =151.实施例252-对甲基苯胺基乙醇实施例265-[(4-甲氧基苯)氨基]-l-戊醇按照方法A所述，4-甲基碘苯(218 mg, 1.0 mmol)与5-氨基-l-戊醇(107 mg, 1.5 mmol) 在室温下搅拌12 h.粗产物经柱层析(5:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率93 % ; & NMR(CDC13): S=7.01 (d, ^^8.0 Hz, 2 H; Phenyl), 6.56 (d, J=8.0 Hz， 2 H; Phenyl), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2 H; -0-CH2-), 3.09 (t， >/=6.8 IIz, 2 H; -N-CH2), 2.92 (br s, 2 II; NH and Oil), 2.27 (s, 3 H; CH3)， 1,68-1.57 (m， 4 H; CH2), 1.51-1.45 ppm (m, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : S=146.2, 129.8, 126.6, 113.2 (Phenyl), 62.6 (-0-CH2-)， 44.4 (-N-CH2-), 32.5 (CH3), 29.4， 23.4， 20.4 ppm (CH2); GC緒rt = 8.31 min, M/Z = 193.按照方法A所述，2-碘乙酰苯胺(261 mg, 1.0 mmol)与哌啶(128 mg, 1.5 mmol)在室温下 搅拌15h.粗产物经柱层析(8:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率83% ; NMR(CDC13): S=8.54 (br s, 1 H; NH), 8.33 (d， J=7.6 Hz, 1 H; Phenyl), 7.14-7.02 (m, 3 H; Phenyl), 2.79 (br s, 4 H; -N-CH2-)， 2.21 (s， 3 H; CH3), 1.74 (br s, 4 H; CH2)， 1.62 ppm (br s, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13): S=168.0 (-C=0)， 142.4， 133.5, 124.9， 123.5, 120.3, 119.3 (Phenyl), 53.7 (-N-CH2-)， 26.9, 24.9， 24.0 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.67 min, M/Z = 218.实施例27l-[N-(哌啶)]-2-乙酰氨基苯<formula>formula see original document page 21</formula>实施例284-[N-(吡硌)]硝基苯<formula>formula see original document page 22</formula>
按照方法A所述，4-硝基碘苯(249mg, l.Ommol)与吡硌(107 mg, 1.5 mmol)在室温下搅 拌24h.粗产物经柱层析(8:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率95% ; iHNMR(ADMSO): S=8.02 (d, J=9.6 Hz, 2 H; Phenyl), 6.56 (d， J=9.2 Hz, 2 H; Phenyl), 3.34 (t， J=5.6 Hz， 4 H; -N-CH2-)， 1.96 ppm (t, J=6.8 Hz, 4 H; CH2); '3C NMR(J-DMSO) : 3=152.3, 135.7, 126.4， 111.3 (Phenyl), 48.2 (-N-CH2-)， 25.4卯m (CH2); GC/MS: rt = 9,56 min, M/Z = 192.实施例29N-环己基-4-氯苯胺<formula>formula see original document page 22</formula>按照方法A所述，4-氯碘苯(238 mg, l.Ommol)与吡硌(149 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌 19 h.粗产物经柱层析(25:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率86 % ; & NMR(CDC13): 5=7.28-7.10 (m, 2 H; Phenyl), 6.53 (m, 2 H; Phenyl), 3.61 (br s, 1 H; NH)， 3.27-3.19 (m, 1 H; -N-CH-), 2.08-2.05 (m, 2 H; CII2), 1.82-1.77 (m， 2 H; CH2), 1.71-1.66 (m， 1 H; CH2)， 1.45-1.24 ppm (m, 5 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : S=145.9， 129.1， 121.4， 114.3 (Phenyl), 51.9 (-N-CH-), 33.3: 25.9， 24.9 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.31 min, M/Z = 209.
实施例304-吗啡啉基苯<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>按照方法A所述，碘苯(204 mg, l.Ommol)与吗啡啉(131 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌 24 h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率90 % ; 'H NMR(CDC13): 5=7.34-7.29 (m, 2 H; Phenyl), 6.97-6,91 (m， 3 H; Phenyl), 3.89 (t, /=4.8 Hz, 4 H; -0-CH2-), 3,18 ppm (t, ^4.8 Hz, 4 H; -N-CH2-); 13C NMR(CDC13) : 5=151.2, 129.2, 120.2， 115.8 (Phenyl), 66.9 (-0-CH2-)， 49.5 ppm (-N-CH2-); GC/MS: rt = 6.59 min, M/Z =163.按照方法A所述，4-氯碘苯(238mg, l.Ommol)与L-丙氨酸(134 mg, 1.5 mmol)在室温下 搅拌11 h。加入5%NaOH溶液(10 mL)及乙醚(10 mL)，有机相用5%NaOH溶液萃取(3 x5mL )， 水相合并后用盐酸中和至PH=4，析出的沉淀经过滤，干燥即得g标产物。产率89% ; 'H NMR(d-DMSO): S=7.08 (dd， ^^6.8, 2.0 Hz, 2 H; Phenyl), 6.55 (dd， J-6,8, 2.0 Hz， 2 H; Phenyl), 3.92 (m， 1 H; CH), 1.36 ppm (d, J=7.2 Hz， 3 H; CH3); 13C丽R(d-DMSO) : S=176.0 (COOH), 147.2， 128.9, 119.9, 114.2 (Phenyl), 51.5 (CH), 18.5 ppm (CH3); MS (APCI): M/Z: 198 [M-]。实施例31(S)-2-(4-氯苯氨基)丙酸实施例32(S)-2-N-对甲苯基苯丙氨酸<formula>formula see original document page 24</formula>按照方法A所述，4-甲基碘苯(218 mg， 1.0 mmol)与L-苯丙氨酸(248 mg， 1.5 mmol)在室 温下搅拌12 h。加入5。/。NaOH溶液(10 mL)及乙醚(10 mL)，有机相用5%NaOH溶液萃 取(3x5mL)，水相合并后用盐酸屮和至PH=4，析出的沉淀经过滤，干燥即得目标产物。产 率85% ; NMR(ADMSO): 5=7.29-7.20 (m， 5 H; Phenyl), 6.87 (d， J=7.6 Hz, 2 II; Phenyl), 6.49 (d, /=7.6 Hz, 2 H; Phenyl), 4.09 (br s, 1 H; NH), 3.35 (br s, 1 H; CH), 3.08-2.94 (m, 2 H; CH2)， 2.13 ppm (s， 3 H; CH3); 13C NMR(d-DMSO) : 5=175.2 (COOH), 145.9, 138.4， 129.8, 129.6， 128.6， 126,8， 125.3, 113,2 (Phenyl), 58.2 (CH), 38,3 (CH2), 20.5 ppm (CH3); ES (APCI): m/z: 254 [M-];按照方法A所述，2-碘吡啶(205 mg， l.Ommol)与对甲氧基苄胺(206 mg， 1.5 mmol)在室 温下搅拌17h.粗产物经柱层析(6:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率％% ^HNMR(CDCl3): S=8.09 (d, /=5.2 Hz, 1 H; Phenyl), 7.39 (td, J^6.8, 2.0 Hz, 2 H; Phenyl), 7.29 (d， 7=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 6.88 (d, .7=8.4 Hz, 2 H; Phenyl), 6.57 (m， 1 H; Phenyl), 6.37 (d, J=8.4 Hz， 1 H; Phenyl), 5.06 (br s, 1 H; NH)， 4.43 (d， J=5.6 Hz, 2 H; CH2), 3,81 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13): S=158.9, 158.7, 148.1, 137.5, 131.2, 128.7, 114.1, 113.0, 106.8 (Phenyl), 55,3 (CH2), 45.8 ppm (CH3); GC/MS: rt = 9.06 min, M/Z = 214.实施例332-对甲氧基苄胺基吡啶实施例343-N-环己基吡啶H N按照方法A所述，3-碘吡啶(205 mg, 1.0 mmol)与环己胺(149 mg, 1.5 mmol)在室温下搅 拌24h.粗产物经柱层析(6:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率88% ;'HNMR(CDC13): S=8.01 (br s, 1 H; Pheny)，7.91 (br s, 1 H; Phenyl), 7.05 (br s， 1 H; Phenyl), 6.84 (d, J=7.6 Hz， 1 H; Phenyl), 3.70 (br s， 1 H; NH), 3.28-3.21 (m， 1 H; -N-CH-)， 2.05-2.02 (m, 2 H; CH2), 1.68-1.63 (m, 1 H; CH2)， 1.43-1.26 ppm (m， 5 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : 5=43.5， 137.9， 136.1， 123.8， 118.8 (Phenyl), 51.4 (-N陽CH-)， 33.2, 25.8, 24.9 ppm (CH2); GC/MS: rt = 7.85 min， M/Z = 176.按照方法A所述，6-碘喹啉(255 mg, l.Ommol)与烯内胺(115 mg, 2 mmol)在室温下搅拌 19 h.粗产物经柱层析(6:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率87% ; 'HNMR(CDCl3): 5=8.61 (d, J=4.0 Hz, 1 H; Phenyl), 7.91 (m, 2 H; Phenyl), 7.29-7.26 (m， 1 H; Phenyl), 7.12 (m, 1 H; Phenyl), 6.72 (d, J=2.0 Hz， 1 H; Phenyl), 6.05-5,98 (m， 1 H; -CH2-C//=)， 5.33 (m, 1 H; -CFNC朋): 5.22 (m, 1 H; -CH=CHi7), 4.22 (br s, 1 H; NH), 3.89 ppm (d, J=4.4 Hz, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : S=167.5， 146.1， 145.8， 134.6, 134.2， 130.2， 129.9, 121.6， 121.3 (Phenyl), 116.7实施例356-N-烯丙基-喹啉胺(-C//=), 103.3 (-CH=CHH)， 46.4 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.54 min, M/Z = 184.实施例364-(N-苄基)-l-甲基-lH-吡唑胺按照方法A所述，4-碘-1-甲基-lH-吡哗(208 mg, 1.0 mmol)与节胺(161 mg, 1.5 mmol)在 室温下搅拌24h.粗产物经柱层析(4:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率83% ;'HNMR(CDCl3): S-7.39-7.28 (m, 5 H; Phenyl), 7.14 (s, 1 H; Phenyl), 6.86 (s, 1 H; Phenyl), 4.16 (s, 2 H; CH2), 3.78 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=139.6, 134.1, 128.7， 128.5, 127.7, 127.2, 116.7 (Phenyl), 52.2 (CH2), 39.1 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.08 min, M/Z = 187.按照方法A所述，2-碘-5-硝基吡啶(250mg, l.Ommol)与N-甲基哌嗪(150 mg, 1.5 mmol)在室温下搅拌11 h.粗产物经柱层析(1:2石油醚乙酸乙酯)提纯，产率82% ;NMR(CDC13): 5=9.03 (t, J=2.4 Hz, 1 II; Phenyl), 8,19 (m, 1 H; Phenyl), 6.57 (dd, J=9.6 0.8 Hz, 1 H; Phenyl), 3.83 (d， J=4,4 Hz, 4 H; Aryl-N-CH2-)， 2.57 (d， J=4.0 Hz, 4 H; CH3-N-CF2-)， 2.39 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : S=160.3, 146.4, 135.1, 133.0, 104.6 (Phenyl), 54.5 (Aryl-N-CH2-)， 45.9 (CH3-N-C//2-)， 44.7 ppm (CH3); GC/MS: rt = 9.63 min, M/Z = 222.实施例372-(N-甲基哌嗪)-5-硝基吡啶实施例383-[N-(2-甲硫醚基乙烷基)]-吡啶胺H按照方法A所述，3-碘吡啶(205 mg, 1.0 mmol)与2-甲硫醚基乙胺(138 mg, 1.5 mmol)在 室温下搅拌20 h.粗产物经柱层析(5:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率95% ; ]H NMR(CDC13): 5=8.04 (s, 1 H; Phenyl), 7.94 (d, _/=3.6 Hz, 1 H; Phenyl), 7.08-7.05 (m， 1 H; Phenyl), 6.87 (d， ^7=8.0 Hz， 1 H; Phenyl), 4.28 (br s, 1 H; NH)， 3.29 (t， _7=6.4 Hz， 2 H; -N-CH2-)， 2.73 (t， /=6.4 Hz, 2 H; -S-CH2-)， 2.09 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=143.9， 138.8, 135.9， 123,8， 118,9 (Phenyl), 41.5 (-N-CH2-)， 33.4 (-S-CH2-)， 15.0 ppm (CH3); GC/MS: rt = 7.72 min' M/Z = 168; HRMS (EI): calcd for C8H12N2S: 168.0716 [M+l; found: 168,0719.按照方法A所述，2-碘吡啶(205 mg, 1.0 mmol)与2-甲胺基噻吩(170 mg, 1.5 mmol)在室 温下搅拌14h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率97%;'HNMR(CDCl3): 5=8.13 (m, 1 H; Phenyl), 7,46-7.41 (m, 1 H; Phenyl), 7.21 (dd， J^5.2 1.2 Hz, 1 H; Phenyl), 7.02 (m, 1 H; Phenyl), 6.96 (m， 1 H; Phenyl)， 6.61 (td, 7=6.0, 0.4 Hz， 1 H; Phenyl), 6.44 (d, J=8.0 Hz， 1 H; Phenyl), 5.08 (br s, 1 H; NH)， 4.71 ppm (d, 7=6.0 Hz, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : 5=158.1，实施例392-[N-(2-甲基噻吩)]-吡啶胺147.9， 142.6， 137.5， 126.8, 125.2, 124.6, 113.5， 107.4 (Phenyl), 41.3 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.01min, M/Z= 190.实施例403-[N-(3-吗啡啉基丙烷基)]噻吩胺、oN、按照方法A所述，3-碘噻吩(210 mg, 1.0 mmol)与2-甲胺基噻吩(170 mg， 1.5 mmol)在室 温下搅拌14h.粗产物经柱层析(40:1 二氯甲垸甲醇)提纯，产率90%; NMR(CDC13): S=7.15 (dd， 7=4.8 2.8 Hz， 1 H; Phenyl), 6.62 (dd， >/=5.2 1.6 Hz, 1 H; Phenyl), 5.95 (m, 1 H; Phenyl), 3.73 (m, 4 H; -O.CH2-)， 3.16 (t, J=6.4 Hz， 2 H; -NH-C//2-)， 2.51 (m， 6 H; -N-CH2-)， 1.87-1.81 ppm (m, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : 5=148.9， 125.1, 119.9， 95.2 (Phenyl), 66.9 (-0-CH2-), 57.6 (-NH-CH2-)， 53.7 (-N-CH2-)， 45.5 (-N-CH2-)， 25.5 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.79 min, M/Z = 226; HRMS (EI): calcd for CuHi8ON2S : 226.1134 [M+〗；found: 226.1133.实施例41N-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苄胺 溴代化合物乌尔曼反应的典型制备方法(方法B)Br+ HNR210 mol% Cul 20 mol% L ,2.0 equiv Cs2C03 R DMF, 60 ~ 70 0C在一个反应管内，加入234 mg对甲氧溴苯(MW: 187, 1.0 mmol),然后加入206mg对 甲氧基节胺(MW = 137, 1.5 mmol )， 650 mg Cs2C03(MW = 325, 2 mmol)， 35 mg 8-乙酰基 -5，6，7，8-四氢喹啉(MW=175, 0.2 mmol),19 mg Cul (MW=190, 0.1 mmol)，0.5 ml DMF作为溶 剂，在氩气或氮气保护下，于60 7(TC搅拌反应14h，用IO毫升乙酸乙酯稀释反应混合液， 过滤除掉无机盐，用10毫升乙酸乙脂淋洗两次滤渣，滤液减压蒸馏，过硅胶柱分离(淋洗液 石油醚:乙酸乙脂=10:1)，得到206mg产物N-对甲氧基苄基-对甲氧苯胺，产率85% 。丄H NMR(CDCI3): 5=7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H; Phenyl), 6.89 (d, Hz, 2 H; Phenyl), 6.79 (dJ=9.2 Hz, 2 H; Phenyl), 6.65 (d, /=9.2 Hz， 2 H; Phenyl), 4.24 (s， 2 H; CH2), 3.83 (s, 3 H; CH3). 3.77 ppm (s, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 8=158.9, 152.5， 142.0, 131.4， 128.9， 114.9, 114.5: 114.0 (Phenyl), 55,8 (CH2)， 55.3 (CH3), 48,9, ppm (CH3); GC/MS: rt = 10.01 min, M/Z = 243,按照实施例4K方法B)所述,4-乙酰基溴苯(199mg， l.Ommol)与1-正己胺(152 mg， 1.5 mmol)在60 70。C搅拌8 h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率95%; NMR(CDC13): 5=7.81 (d, J=8.8 Hz， 2 H; Phenyl), 6.55 (d, >/=8.8 Hz, 2 H; Phenyl), 4.47 (br s, 1 H; NH)， 3.15 (t， ^7.6 Hz， 2 H; -NH-C//2)， 2.49 (s, 3 H; CH3), 1.67-1.59 (m， 2 H; CH2)， 1.42-1.27 (m， 6 H; CH2)， 0.91 ppm (m, 3 H; CH3); 13C NMR(CDC13) : 5=196.3 (-C=0), 152.4, 130.8, 126.4, 111.3 (Phenyl), 43.4 (-NH-Ci/2)， 31.6 (CH3), 29.2, 26.7, 25.9, 22.6 (CH2)， 14.0 ppm (CH3); GC/MS: rt = 9.27 min, M/Z = 219.实施例42N-正己基-4-乙酰基苯胺N H实施例43l-(N-环己基)-萘胺<formula>formula see original document page 30</formula> 按照方法B所述,l-溴代萘(207 mg, 1.0 mmol)与环己胺(149 mg, 1.5 mmol)在90 100°C 搅拌18 h.粗产物经柱层析(100:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率83%; 'II NMR(CDC13): 5=7.87-7.83 (m, 2 H; Phenyl), 7.52-7.45 (m, 2 H; Phenyl), 7.38 (t, J=8.0 Hz， 1 H; Phenyl), 7.25 (d， 7=8.0 Hz, 1 H; Phenyl), 6.71 (d, ./=7.6 Hz, 1 H; Phenyl), 4.38 (br s， 1 H; NH)， 3.57-3.49 (m, 1 H; -NH-C//-)， 2.22 (m， 2 H; CH2), 2.19-1.85 (m, 2 H; CH2), 1.78-1.73 (m, 1 H; CH2)， 1.56-1.41 ppm (m， 5 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : S=142.3, 134.6， 128,7， 126.7, 125.6, 124.5， 123.5， 119.9, 116.8， 104.9 (Phenyl), 51.9 (-NH-C/Z-)， 33.3， 26.1, 25.1 ppm (CH2); GC/MS: rt = 9.66 min, M/Z = 225.实施例44l-(N-哌啶)-3，4,5-三甲氧基苯胺<formula>formula see original document page 30</formula>按照方法B所述，5-溴-l，2,3-三甲氧基苯(247 mg, 1.0 mmol)与哌啶(128 mg, 1.5 mmol)在 90 10(TC搅拌20 h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率80%; JH NMR(CDC13): 5=6.22 (s, 2 H; Phenyl), 3.86 (s， 6 H; CH3), 3.80 (s， 3 H; CH3), 3.09 (t, J=5.6 Hz, 4 H; -N-CH2), 1.78-1.72 (m, 4 H; CH2), 1.61-1.58 ppm (m, 2 H; CH2); 13C NMR(CDC13) : 5=153.5, 149.6, 132.1, 95.3 (Phenyl), 60.9 (CH3), 56.1 (CH3), 51.8 (-N-CH2-)， 25.9， 24.2 ppm (CH2); GC/MS: rt = 9.01 min, M/Z = 251.实施例45 (S)-4-甲基-2-(苯基氨基)丁酸按照方法B所述，溴苯(157 mg, 1.0 mmol)与L-异亮氨酸(197 mg, 1.5 mmol)在60~70°C 搅拌12 h。加入5% NaOH溶液(10 mL)及乙醚(10 mL)，有机相用5%NaOH溶液萃取 (3x5mL)，水相合并后用盐酸中和至PI^4，析出的沉淀经过滤，干燥即得目标产物。产率 93% ; 'H NMR0/-DMSO): 5=7.05 (t, J=8.0 Hz, 2 H; Phenyl), 6.53 (m， 3 H; Phenyl), 3.83 (m, 1 H; -N-CH-), 1.78 (m, 1 H; -C//-CH3), 1.64-1,57 (m, 2 H; CH2), 0.94 (d， J=6.8 Hz, 3 H; CH3), 0.88 ppm (d, >6.4 Hz, 3 H; CH3); 13C NMR(d-DMSO) : S=176.3, 148.5， 129.3, 116.6， 112.8 (Phenyl), 54.7 (匿N-CH-), 41.6 (-C'H-CH3), 24.9 (CH2), 23.2 (CH3), 22.2卯m (CH3); MS (APCI): M/Z: 206 [M-].实施例46 5-(4-氯苯氨基)-l-戊醇H按照方法B所述,4-溴-氯苯(191 mg， 1.0 mmol)与5-氨基-1-戊醇(155 mg, 1.5 mmol)在 60 7(TC搅拌I7h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率87%; & NMR(CDC13): S=7.11 (m, 2 H; Phenyl), 6.54 (m, 2 H; Phenyl), 3.66 (t， J=6.4 Hz, 2 H; -O.CH2-), 3.09 (t,声7.2 Hz, 2 H; -N-CH2-)， 2.58 ( br s， 2 H; NH and OH), 1.70-1.59 (m, 4 H; CH2), 1.53-1.47 ppm (m, 2 H;CH2); "C NMR(CDC13) : S=146.7, 129.1, 122.0， 114.0 (Phenyl), 62.7 (-0-CH2-), 44.2 (-N-CH2-): 32,4, 29.1， 23.3 ppm (CH2); GC/MS: rt = 8.94 min, M/Z = 213.实施例47 3-[N-(2-甲基噻吩)]-6-甲氧基吡啶胺按照方法B所述,5-溴-2-甲氧基吡啶(188 mg， 1.0 mmol)与2-甲氨基噻吩(170 mg, 1.5 mmol)在60 70'C搅拌18 h.粗产物经柱层析(10:1石油醚乙酸乙酯)提纯，产率92%; 'H NMR(CDC13): 5=7.66 (s, 1 H; Phenyl), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H; Phenyl), 7.06-6.96 (m, 3 H; Phenyl): 6.63 (d, /=8.8 Hz, 1 H; Phenyl), 4.48 (s， 2 H; CH2), 3.88 (s， 3 H; CH3), 3.74 ppm ( br s， 1 H; NH); I3C NMR(CDC13) : 5=157.8， 142.5, 138.4， 130.9， 126.9, 126,3, 125.2, 124.8, 110.8 (Phenyl), 53.4 (CH2), 44.4 ppm (CH3); GC/MS: rt = 8.84 min， M/Z = 220.实施例48 4-(3-吗啡啉丙氨基)-节醇按照方法B所述，4-溴-苄醇(187 mg, 1.0 mmol)与l-(3-吗啡啉)丙胺(216 mg， 1.5 mmol) 在60 70'C搅拌17 h.粗产物经柱层析(30:1 CII2C12: MeOH)提纯，产率90%; ]H NMR(rf-DMSO): 5=7.00 (d， J=8.0 Hz, 2 H; Phenyl), 6.49 (d, /=8.4 Hz, 2 H; Phenyl), 5.5 (br s, 1 H; NH), 4.77 (t, >/=5.2 Hz, 1 H; OH), 4.29 (d， /=5.2 Hz, 2 H; -C坊-OH)， 3.58 (s, 4 H; -0-CH2-)， 3.03 (br s, 2 H; -NH-CH2-)， 2.36 (s, 6 H; -N-CH2-)， 1.66 ppm ( t， ./=6.8 Hz, 2 H; CH2); 13C NMR(d-DMSO): S=148.5， 129.8, 128.4, 112.1 (Phenyl), 66.7 (-CF2-OH)， 63.6 (-0-CH2-)， 56.7(-NH-CH2-), 53.9 (-N-CH2-)， 41.8 (-N-CH2-), 26.1 ppm (CH2); MS (EI): m/z: 250 [M+]， 162, 132, 100; HRMS (EI): calcd for C14H2202N2 : 250.1676 [M+]; found: 250.1674.
权利要求
1.具有式I结构的2-吡啶-β-酮类化合物作为添加剂在促进N-芳基化反应中的应用，其中n＝0～4；X＝C或N；R选自1)C1～C3烷基；2)芳基；3)C1～C3全氟烷基；4)C1～C3芳烷基；5)C3～C6环烷基；6)杂环基。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是所述X-C， R为C广C3垸基，n=2~4。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征是所述具有式I结构的2-吡啶-(3-酮类化合物为
4.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述N-芳基化反应条件为在溶剂和碱的环境中，用2-吡啶-(3-酮类化合物作为配体，Cul为催化剂，反应通式如下其中Y-是碘或者溴；Ar代表2,3-或4-位的、或3-,5-位二取代的苯或者取代的含氮、氧或硫原子的芳香杂环，So lventAr—叫R.所述的取代基是H, N02-， -COOH， -COOR'，卤素，Q-Ce烷基，d-Ce烷氧基，或芳基，其 中，R'为Q-C6烷基；R!R2NH或者是含d-Cu)直链或支链垸基、d-C6的环垸基、苄基或取代苄基的脂肪族伯 胺、仲胺以及五到七元的环状仲胺之一，所述的取代苄基上的取代基为CrC6烷基或Q-C.6 垸氧基；R,R2NH或者是含芳香取代基的伯胺，所述的芳香取代基是Ph-、取代Ph-、噻唑、 或苯并噻唑，所述的取代Ph-上的取代基为d-C6垸基或d-Q烷氧基； R,R2NH或者是含NH在环内的五到七元杂环芳香化合物；R,R2NH或者是含NH在环内的苯并五到七元杂环、二苯并五到七元杂环、或带取代基的 苯并五到七元杂环或二苯并五到七元杂环，取代基是COOR',-CH2CH(NHCbz)C02R'、 -CH2CH(NHC02CH3)C02R'、 -CH2CH(NHBoc)C02R'、 C广C6垸基或C,-Cs烷氧基，其中，R' 为Q-Ce烷基。
5. —种如权利要求4所述的应用，其特征是，所述的含NH在环内的五到七元杂环芳香化合 物是咪唑、取代咪唑、吡咯、取代吡咯、吡唑，或取代吡唑，其中，上述的取代基足C-C6 烷基或d-Cs烷氧基，-COOR'， 或CH2CH(NHCbz)C02R'，其中，R，为CrC6垸基。
6. —种如权利要求4所述的应用，其特征是，所述的R!R2NH是吲哚、2-甲基吲哚、咔唑、或 苯并氮三唑或带取代基的上述苯并杂环，取代基是C.OOR'， -CH2CH(NHCbz)C02R'， -CH2CH(NHC02CH3)C02R'，-CH2CH(NHBoc)C02R'， C广Q垸基或d-C6垸氧基其中，R'为d-C6院基。
7. - ^巾如权利要求l一6任一项所述的应用，其特征是，所述催化剂Cul相对于Ar-Y的用量 的摩尔百分比为3%到20%;所述2-吡啶-(i酮类化合物与Cul的摩尔比为1:1到5:1;所述 R,R2NH与Ar-Y的摩尔比为1.2 : 1到2 : 1 。
8. —种如权利要求l一6任一项所述的应用，其特征是，所述N-芳基化反应的进行温度在 20-90'C之间。
9 一种如权利要求1 一6任一项所述的应用，其特征是，所述的碱是K2C03,Cs2C03，K3P04,NaOH 或KOH;所述的溶剂是DMF、 DMSO、 DMA、 Dioxane、或CH3CN。
10. —种促进N-芳基化反应的2-吡啶-卩-酮类化合物，其特征是，它的分子结构式为
全文摘要
本发明涉及用具有式I结构的2-吡啶-β酮类化合物作为添加剂在促进N-芳基化反应中的应用。本发明中因使用所述2-吡啶-β酮类化合物作为添加剂，能很好地促进所述N-芳基化反应，且该N-芳基化反应所使用的催化剂为CuI即可，该催化剂价格便宜，易得；所述添加剂2-吡啶-β酮类化合物新颖，在空气中稳定，与文献中报道的同类型反应相比，碘代化合物的乌尔曼反应在室温下就能进行，溴代化合物反应的温度平均可以降低约20℃反应条件非常的温和，有很好的应用前景。
文档编号B01J31/02GK101402537SQ20081021905
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者克 丁, 王德平 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院