一种含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含吡啶杂环的〃 ^尔酮丙二酸酯 类衍生物、该化合物的制备方法以及对黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮 缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒具有抑制作用的用途。
【背景技术】
[0002] 查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机物质，具有低 毒性，低残留的特点，并且由于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，表现出 了广泛的生物活性，如：抗菌、抗病毒、杀线虫、抗过敏等生物活性。因此，查尔酮类物质在 新农药合成领域中具有潜在的研究价值。其次，吡啶在有机合成中是一个十分古老而重要 的杂环，吡啶在农药中的应用最早可以追溯到上世纪末。有机合成的吡啶类除草剂开始于 五十年代中期的敌草快。吡啶是苯环的生物等排体，与苯环有着相似的结构和性质，当用 吡啶环取代苯环时，由于吡啶环有较好的内吸性，常常可以在明显提高生物活性的同时大 幅度降低毒性。正因为吡啶环的独特性，人们对含有吡啶杂环化合物的研究与日俱增。丙 二酸酯类化合物是合成许多药物中间体的重要原料，但是其作为药物的药效基团的报道较 少，1973年，Kuniaki等合成了含有丙二酸酯活性基团的杀菌剂一稻瘟灵，证明了在新型药 物设计中此类结构可以作为一种潜在的药效基团。
[0003]在杀菌活性方面：2007年，Zhao等（Zhao,P.L. ;Liu,C.L. ;Huang,W. ;Wang, Y.Z. ;Yang,G.F.SynthesisandFungicidalEvaluationofNovelChalcone-Based StrobilurinAnalogues[J].JA讀?，2007，46(3): 1163-1165.)以 商品药醚菌酯为先导，设计合成了一系列新型的含查尔酮活性基团的甲氧基丙烯酸酯类化 合物，初步生测实验表明：在200//g/mL的浓度下，大部分化合物对黄瓜霜霉病和黄瓜白 粉病有较好的活体抑制活性，其中，一个化合物对黄瓜白粉病的EC9(I=134 //g/mL，优于对 照药剂醚菌酯（EC9(I=155 //g/mL)。2010年，赖普辉等(赖普辉，田光辉，季晓晖，刘存 芳，郭豫梅.新型2' -羟基-4'-甲氧基-3-硝基查尔酮的合成及其抗菌活性[J].合 成众学，2010，18(4): 465-467.)从中药丹皮中提取丹皮酚化合物1与间硝基苯甲醛在 室温下通过Clmsen-Schmidt缩合反应，合成了新化合物2,对化合物1和2进行了大肠埃 希菌ATCC25922、株（A)伤寒沙门菌50127株（B)、肠炎沙门菌50040株（c)、鼠伤寒沙 门菌50013株（D)、福氏志贺菌51065株（E)、金黄色葡萄球菌ATrCC25925株（F)和白 色假丝酵母菌85021株（G)的抗菌活性的研究，结果表明，两者均有明显的抑菌活性，但 化合物2对菌株的MIC值和MBC值均小于化合物1，说明化合物3的抗菌效果比1的抗菌 效果要高。2012年，戴红等(戴红，施磊，张海军，李永强，方建新，石玉军.1-苯 基-3-甲基-5-芳氧基-1H-吡唑-4-甲醛-0-[ (2-氯吡啶-5-基）甲基]肟的合成与生 物活性[J].存极众学，2012，32: 1060-1066.)以商品药唑螨酯结构中吡唑肟部分为 母体，采用活性亚结构拼接的方法，将吡啶活性结构单元引入到吡唑肟分子结构中，设计并 合成了系列新型含吡啶环的吡唑肟醚衍生物。生物活性测试结果表明：部分目标化合物显 示出一定的杀菌和植物生长调节活性，这为今后继续从事吡唑肟衍生物的结构优化与研究 提供了一定的实验数据。2012 年，Zhang等（Zhang,S.T.;Cheng,K.;Wang,X.H.; Yin,H.Selection,synthesis,andanti-inflammatoryevaluationofthearylidene malonatederivativesasTLR4signalinginhibitors[J].Bioorg.Med.Chem., 2012，20 :6073-6079.)以取代苯甲醛及丙二酸二甲酯为原料，经过一步缩合反应，合成了 一系列新型的丙二酸酯类化合物。生物活性测试表明：大部分化合物对吞噬细胞内TLR4信 号传递有较好的抑制作用，表现出较好的抗炎活性。
[0004] 在除草活性方面：2006年，邹小毛等(邹小毛，郁丽敏，高颍，施欢乐，裴江， 刘斌，李慧芬，胡方中，杨华铮.2-氰基-3-(2-氟批陡-5-基）甲氨基-3-甲硫基氰 基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性[J].香游众学，2006，26(3): 337-340.)报道 了以6-氯-3-吡啶甲酸为原料，合成了系列新型含氰基丙烯酸酯结构的吡啶类化合物，通 过对阔叶杂草：油菜，生物活性测试表明部分化合物在1500g/ha施药剂量下对油菜的抑 制率为90%以上。
[0005] 在杀虫活性方面：2003年，马军安等（马军安，黄润秋.含吡啶环拟除虫菊酯的 合成及其杀虫杀螨活性[J].靡攀学發众学学液，2003, 4: 654-656.)以2-氯-5-氯甲 基吡啶为原料，通过五步反应将吡啶环引入到拟除虫菊酯的酸部分，合成了与戊菊酯和氰 戊菊酯结构相近的化合物，生物活性测试结果表明，该化合物在250mg/L浓度下对黏虫的 致死率为85%。
[0006] 从【背景技术】可知，查尔酮类物质是一类非常重要的天然先导物质，此类化合物已 有很多在农药及医药领域报道及应用；吡啶类化合物具有抗菌、杀虫、除草等生物活性，由 于其具有高活性，低毒等作用特点，非常符合绿色农药的发展要求；丙二酸酯类化合物同 样具有多种生物活性，比如：杀菌、抗炎、抗病毒等。但关于含吡啶杂环的〃-查尔酮丙二 酸酯类衍生物目前尚无人合成过，且国内外关于该类化合物抗植物病毒的研究报道也比较 少。近年来，研究者课题组在工作中发现部分含杂环的查尔酮类化合物具有抗烟草花叶病 (TMV)活性和抗黄瓜花叶病（CMV)活性。
【发明内容】
[0007] 本发明目的，在于设计合成了一系列结构新颖的含吡啶杂环的a-查尔酮丙二酸 酯类衍生物，既含有吡啶杂环成分，也含有查尔酮的成分，还有丙二酸酯的成分；并进行了 合成方法和抗黄瓜花叶病毒（CMV)病的新农药创制研究。其结构通式（I)如下：
【主权项】
1. 一种含吡啶杂环的〃省尔酮丙二酸酯类衍生物，其通式为下式（I):
R1为氢*、2-氣、2, 4_二氣、2-甲基、3_氣、3-甲基、4-甲基、4_氣、4-甲氧基、4_氣、4-乙 氧基、4-异丙基；も为甲基和乙基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征是部分合成的化合物如下： a.2-(1-(4-((6-氯批陡_3_基）甲氧基）苯基）-3-氧代_3_苯丙基