吡啶酮和哒嗪酮衍生物的制作方法
【专利说明】吡啶酮和哒嗪酮衍生物
[0001] 背景 布罗莫结构域（Bromodomain)是指保守蛋白质结构折叠，其在一些蛋白质中发现结合 到N-乙酰化的赖氨酸残基上。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员（BRD2、 BRD3、BRD4和BRDt)。每个BET家族成员采用两个布罗莫结构域来识别主要但非排他地在组 蛋白的氨基末端尾部发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集 至染色质的特定基因组位置，调苄基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4将转录因子P-TEFb 募集至启动子，从而导致涉及细胞周期进程的基因子集的表达（Yang等人，Mol. Cell. Biol. 28:967-976 (2008)) 3RD2和BRD3还充当生长促进基因的转录调节剂（LeRoy等人， Mol. Cell 30:51-60 (2008))。BET家族成员最近被确定为对维持若干癌症类型是重要的 (Zuber 等人，Nature 478:524-528 (2011) ;Mertz 等人；Proc. Nat，I. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011) ;Delmore 等人，Cell 146:1-14，（2011) ;Dawson 等人，Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员还涉于通过典型的NF-KB途径介导急性炎症反应（Huang 等人，Mol. Cell. Biol. 29:1375-1387 (2009))，导致与细胞因子生产相关的基因上调 (Nicodeme等人，Nature 468 :1119-1123, (2010))。人类免疫缺陷病毒利用BRD4启动病 毒RNA从稳定完整的病毒DNA开始转录（Jang等人，Mol. Cell, 19:523-534 (2005)。因 此，抑制BET家族布罗莫结构域结合至其同源乙酰化赖氨酸蛋白质的化合物正被用于治疗 癌症、炎性疾病和一些病毒感染。因此，存在持续的医疗需要，以开发新的药物来治疗这些 适应症。
[0002] 概沭 在一方面，本发明涉及式（I)化合物或其药学上可接受的盐，
【主权项】
1.式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中 1^是C fC3烷基、C 2-C3亚烷基_011、或C fC3卤代烷基； 丫"是N或CRxa，其中Rxa是H、卤素乂 fC3烷基、-O-C「C3烷基、C fC屬代烷基、-O-C「C3 卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3亚烷基-OH、芳基-C ^C3亚烷基-杂环烷基、C (O)NRkiR12,其中芳 基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C ^C3烷基取代， 俨是H、C「C3烷基、C 2-C3亚烷基-OH、或C「C3卤代烷基； Y1I N或CR xb，其中Rxb是杂芳基、H、卤素、C ^C3烷基、-O-C「C3烷基、C fC3卤代烷 基、-O-C1-C3卤代烷基、芳基、芳基-C ^C3亚烷基-OH、芳基-C ^C3亚烷基-杂环烷基、C(O) NRiqR12,其中芳基-C1-C3亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可以被一至三个C ^C3烷基取代；其 中所述杂芳基可以被一至三个选自以下的基团取代=C1-C 6烷基、C ^C3亚烷基-芳基、C ^C3 亚烷基-杂芳基、C1-C3亚烷基-杂环烷基、C00H、和COO-C ^C4烷基， X2a选自：I-NRkiR'卤素、OK-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、和-NRltlC(O)-C 1-C4烷基； 父213是C rC3烷基、C 2-C3亚烷基_011、或C fC3卤代烷基； XlP X lb各自选自：氢、卤素、C「C6烷基、C「C4卤代烷基、-O-C「C 4烷基、-O-C「C6 环烷基、-O-C1-C3亚烷基-C 3_C7环烷基、-〇_C ^C4卤代烷基、-〇_C ^C3亚烷基-杂环烧 基、-O-CfC6亚烷基-0H、《 fC6亚烷基-N(R 1CI) 2 _〇_CfC3亚烷基-C(O)O-C「0 4烧 基、-NRltl-C1-C6烷基、-NR HC1-C6卤代烷基、-NR HC(O)OC1-C6烷基、-NRltl-C(O)OC1-C 6-R 烷基、-NRici-C(O)NRiqR' -NRici-SO2R12、，!^。-(^-(^环烷基、-O-C rC3亚烷基-C(O)O-C rC4烷 基、-NRltl-C1-C 6烷基、-NR 1G-C1-C6卤代烷基、-NR HC1-C3亚烷基-C 3-(：7环烷基、C厂(；亚烷 基 _0H、-CfC3亚烷基-C (0) 0 C fC4烷基、C fC3亚烷基-NR iciC (0) -C1-C4烷基、-C fC3亚烧 基-C (O)NRiciR12、-C2-C4亚烷基 -C(0)?「C4烷基、-C(O)-C「C4烷基、C(O)O -C「C4烷基、 C (0)NR1CIR12、-NRiciC (0)-C「C4烷基、-NR iciSO2-Q-C4烷基、-NR lcl-C「C3亚烷基-C(O)-C「(：4烷 基、-NR ltl-C1-C3亚烷基-C (0) O-C rC4烷基、-SO 2NR1QR12,以及任何的组 i-v : i) C3-C14环烷基，其可被1~3个R 2取代，其中R 2选自：卤素、氧代、CN、-O-C「(；烷 基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR1QR12、C(O)NR1QR12、C1-C4烷基、C「C4卤代烷基、C(O)-C「(；烷 基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NRkiR'SO2-C1-C4烷基、和芳基，其中所述芳基可被1~3个独 立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(0)-CrC3烷基、C(0)OH、C(0)NRWR12、和杂 芳基； ii) 杂环烯基，其可被1~3个R2取代，其中R2选自：卤素、氧代、CN、-(^厂仏烷 基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR1QR12、C(O)NR1QR12、C1-C4烷基、C「C4卤代烷基、C(O)-CrCJ^ 基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NRkiR'SO2-C1-C4烷基、和芳基，其中所述芳基可被1~3个独 立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(0)-CrC3烷基、C(0)OH、C(0)NRWR12、和杂 芳基； iii) 杂环烷基，其可被1~3个R3取代，其中R3选自：卤素、氧代、CN、-O-C1-CJ^ 基、-O-C1-C4卤代烷基、-NR1QR12、C(O)NR1QR12、C1-C4烷基、C「C4卤代烷基、C(O)-CrCJ^ 基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NRkiR'SO2-C1-C4烷基、和芳基，其中所述芳基可被1~3个独 立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(0)-CrC3烷基、C(0)OH、C(0)NRWR12、和杂 芳基； iv) 杂芳基，其可被1~3个R4取代，其中R4选自：、卤素、氧代、CN、-O-C1-C4^ 基、-O-C1-C4 卤代烷基、-NRiqR12、C(O)NRiqR12、C1-C6烷基、C「C4 卤代烷基、C「C6亚烷基-杂 环烷基、C1-C6亚烷基-芳基、C^C6亚烷基-杂芳基、C(0)-C^C4烷基、-C(0)O-C^C4烷基、 SO2NRwR12AO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4-烷基、NH-C1-C4亚烷基-芳基、杂环烷基、和芳基， 其中所述芳基可被1~3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C(O)-C^(^烷 基、C(0)OH、C(0)NRiqR12、和杂芳基， 其中所述杂环烷基或C1-C6亚烷基-杂环烷基的杂环烷基可被1~3个独立地选自C1-C3^基取代，和其中所述C「C6亚烷基-杂芳基的杂芳基与所述C「C6亚烷基-芳基和 NH-C1-C4亚烷基-芳基的芳基可被1~3个独立地选自C^C3烷基和NR14R16的基团取代； V)芳基，其可被1~3个R6取代，其中R6选自：卤素、CN、-NR14R1^-NR14SO2-C1-C4烷基、C(0)H、-C1-C4亚烷基-NR14R16、SO2NR14R'C(O)OC1-C4烷基、-SO2_ 杂环烷基、-SO2-C1-Cf^ 基、-C1-C6烷基、-O-CrC6烷基、-CrC6卤代烷基、-O-CrC6卤代烷基、-CrC6亚烷基-杂环 烷基、C1-C6亚烷基-芳基、和c^c6亚烷基-杂芳基， 其中所述C1-C6亚烷基-杂环烷基的所述杂环烷基可被1~3个独立地选自c^c6烷 基和-CH2-苯基、和C1-C4亚烷基-芳基的基团取代， 其中所述C1-C6亚烷基-杂芳基的杂芳基和所述C^C6亚烷基-芳基的芳基可被1~3 个独立地选自以下的基团取代=C1-C4烷基、Ci-C；*代烷基、和卤代-Ci-C3亚烷基-CN、-C 亚烷基_〇H、-CfC3亚烷基-C(O)O-CfC3烷基、-CfC3亚烷基《fC3烷基、-CfC3亚烧 基-OC(0) -C1-C3烷基、-C「C3亚烷基-NR14_ 芳基、C1-C3亚烷基-NR14-c(0) -C1-C4烷基、-CrC3 亚烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(0)-CfC3亚烷基、和-C(0)-杂环烷基， 其中所述C(O)-杂环烷基的杂环烷基可被1~3个独立地选自以下的基团取代=C1-C6 烷基、_C(0)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6^ 基、_CH(OH)_C2_06烯基、_CH(OH)_C3_07环 烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)顺141?16-(：3-(：14环烷基、-C(O)NR14-C「C3亚烷基-NR14R16、-C(O) NR14-C1-C3亚烷基-CN、-C(O)NR14-CrC3亚烷基-NR14R16、-C(0)NR14R16、-C(O)順-(：3-(：14环 烷基、-C(0)NH-C1-C3亚烷基-〇-C「C3烷基、C(0)NH-CfC3亚烷基-OH、-NR14-C3-C14环烧 基、-NR14-C1-C3亚烷基-杂环烷基、-NR14C(O) -C1-C4烷基、杂环烷基、和杂芳基，其中所述杂 环烷基或杂芳基可被1~3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C^C4卤代 烷基和芳基； 其中R14和R16独立地选自：C「C4烷基、C3-C7-环烷基、-C1-C3-亚烷基-NR1QR12、芳基、和H, 其中Rltl和R12在每次出现时独立地选自H、C「C4烷基、C「C3_亚烷基-芳基、C「(：3_亚 烷基-杂芳基芳基、C1-C^亚烷基-C3-C7-环烷基、和环丙基； 其中X3不存在或为L-G，其中L不存在或选自： -〇-、-O-C1-C3亚烷基-、-NR3CI-、-C(O)-、-C1-C3亚烷基-，其中所述CfC3亚烷基可被1 至2个独立地选自以下的取代基取代：0H、-NR2°R22、-NH-杂环烷基、和-O-C1-C3烷基，和其 中R3tl是H或C「C4烷基、或C「C4卤代烷基；和 G选自： 芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基，其中G可被1~3个独立地选自以 下的基团取代：卤素、CN、OH、-C1-C4烷基、-CrC4 卤代烷基、-SO2-R32、-0-R32、-C(0) -R32、-C( 0) 0-R32、-NR2〇R22、-NR2ciC(0)OR32、-NR2ciC(0)R32、-NR2〇S020R34、-NR2ciC(0)NR36R38、芳基、和被一至 三个独立地选自卤素、ClOK1-C4烷基、和-C1-C4卤代烷基的基团所取代的芳基， 其中R32选自-CrC4烷基和-C^C4卤代烷基， 其中R34选自-C^C4烷基和-C^C4卤代烷基， 其中R36和R38独立地选自氢、-C^C4烷基、和-C1-C3卤代烷基； 其中A1、A2、A3、和A4中的一个是CR18，A1、A2、A3、和A4中的一个是N或CR19，和A1、A2、A3、 和A4中的两个是CR19,其中R19独立地选自： 代烷基、和SO2R2tl, 其中R18选自：H、NO2、CfC3亚烷基-S0 2-CfC6烷基、C「C3亚烷基-S0 2-CfC6|^'代烧 基、C1-C3亚烷基-SO2-NR2CIR22、-NR2CIR22、-NHS02-NH2、-NR4ciSO2-C1-C4烷基、-NR4ciSO2-C1-C4* 代烷基、-NR4〇S02-CH2-C(0)0H、-NR4ciSO2-CH2-C(O)OC1-C4' -NR4