用于光动力疗法的吡啶酮化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的化合物和其制备以及应用，并且涉及包括该化合物的组合物。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法（PDT)是在治疗浅表皮肤恶性肿瘤中常规采用的疗法并且正在研宄 用于另外肿瘤类型的范围。PDT的大部分应用涉及使用称为光敏剂的活性化合物，以及光 源，可选择所述光源的波长以适合激发光敏剂以生产活性氧物质。这导致对任何组织的破 坏，所述组织选择性摄取光敏剂或已经局部曝光。
[0003] 例如，人皮肤癌的PDT治疗可涉及下述步骤。首先，将光敏剂前体施用至患者。光 敏剂前体被细胞摄取并且转化成光敏剂。然后，将待治疗的区域暴露于适当波长的光。光 敏剂吸收光并且与附近的组织氧反应，产生活性氧物质。这些活性氧物质与生物分子反应， 致命性破坏进行治疗的区域中的一些细胞。
[0004] 尤其已经发现了 PDT在治疗皮肤病肿瘤中的小生态环境，其中光可以容易地施加 至皮肤表面；临床上大量的皮肤瘤亚型难以通过常规的疗法治疗（因为尺寸、位点或存在 多处损伤）。在治疗皮肤病况时，可局部施用光敏剂或光敏剂前体，并且由光源局部激发。 另一方面，在局部治疗内部癌症细胞时，光敏剂或光敏剂前体可例如被静脉内施用，并且光 可使用内窥镜和光纤导管传送至靶区域。与普通健康的组织相比，大部分类型的癌症细胞 在吸收和积累光敏剂时尤其活跃，其使得癌症细胞对PDT特别敏感，因为在PDT期间，细胞 中存在的光敏剂越多，则对细胞产生更多的损伤。
[0005] 目前皮肤病学roT中采用的光敏剂前体包括氨基乙酰丙酸（ALA)、乙酰丙酸甲酯 (MAL)和乙酰丙酸己酯（HAL)。如果ALA、MAL或HAL被用作光敏剂前体，其被细胞转化成光 敏剂原卟啉IX(PpIX)。
[0006]
【主权项】
1. 一种化合物，其是式（I)的化合物或其任何盐：
其中 R1是C1-C6烷基基团， R2是烷基基团， R3是!!或^-^烷基基团，和n是O至5的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其是如权利要求1所定义的式（I)的化合物，式（Ia) 的盐或式（Ib)的盐：
其中 R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义；和 每个r独立地选自一价抗衡离子。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中是Cl'
4. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是乙基，R2和R3是H，n是1。
5. -种药学组合物，其包括根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和药学上可接受 的载体。
6. -种制备根据权利要求1-4中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括下述步 骤： (a)通过酯化反应使式（II)的化合物与式（III)的化合物反应，以形成式（IV)的化合 物； 其根据下述反应方案：
其中R1、R2、R3和n如权利要求1中所定义；和 Rrci和Rps2是保护基团。
7. 根据权利要求6所述的方法，进一步包括下述步骤： (bl)将式（IV)的化合物去保护，以产生式（I)的化合物； 其根据下述反应方案：
8. 根据权利要求6所述的方法，进一步包括下述步骤： (b2)将式（IV)的化合物在存在H+XTI的情况下去保护，以产生式（Ia)的盐； 其根据下述反应方案：
9. 根据权利要求6所述的方法，进一步包括下述步骤： (b3)将式（IV)的化合物在存在H+XTI的情况下去保护，以产生式（Ib)的盐； 其根据下述反应方案：
10. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在治疗中的应用。
11. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在光动力疗法中的应用。
12. 根据权利要求11所述的化合物的应用，其中所述化合物用于通过光动力疗法治疗 由细胞的异常增殖引起和/或加剧的病况。
13. 根据权利要求11所述的化合物的应用，其中所述化合物用于通过光动力疗法治疗 癌症。
14. 根据权利要求11所述的化合物的应用，其中所述化合物用于通过光动力疗法治疗 硬皮病、硬化性苔癣、牛皮癣、疣、慢性创伤、痤疮、微生物感染、寄生虫感染、或风湿性关节 炎；或所述化合物用于在治疗白血病时通过光动力疗法的骨髓净化。
15. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在美容目的的光动力治疗中的应用。
16. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在人体或动物体上实施的诊断方法中的 应用。
17. 根据权利要求16所述的化合物的应用，其中所述诊断方法是诊断由细胞的异常增 殖引起和/或加剧的病况的方法。
18. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在体外诊断方法中的应用。
19. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制造用于通过光动力疗法治疗由细胞 的异常增殖引起和/或加剧的病况的药物中的应用。
20. -种治疗遭受或处在遭受由细胞的异常增殖引起和/或加剧的病况的风险中的人 或动物患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所 述的化合物，以及作为光动力疗法的一部分，将患者包含所述化合物的区域暴露于光。
【专利摘要】一种化合物，其是式(I)的化合物或其任何盐：其中R1是Ci-C6烷基基团，R2是H或Ci-C6烷基基团，R3是H或Ci-C6烷基基团，和n是0至5的整数。
【IPC分类】C07D213-69, A61K31-4412
【公开号】CN104718190
【申请号】CN201380053228
【发明人】A·克尔诺, M·伍德, A·派瑞
【申请人】埃克塞特大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年9月2日
【公告号】CA2883754A1, EP2892881A1, US20150210642, WO2014033477A1