一种吡啶胺化合物的富马酸盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡啶胺化合物的富马酸盐，属于有机化合物合成与医药应用技术 领域。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases,PTKs)在细胞内的信号转导通路中起着 极其重要的作用。它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁 移和凋亡密切相关，因此抑制酪氨酸激酶的活性对于抑制和治疗肿瘤有着积极的作用。酪 氨酸激酶家族具有多个亚型，包括表皮生长因子受体亚型（EGFR)，血管内皮生长因子受体 亚型（VEGFR)，血小板衍生生长因子受体亚型（PDGFR)和间变性淋巴瘤激酶（ALK)等，研究 发现在多种肿瘤细胞(如非小细胞肺癌，乳腺癌和恶性胶质瘤等）中存在ALK激酶的异常激 活和表达。
[0003] 克里唑替尼（Crizotinib，XALK0RI?)是美国辉瑞公司开发的一种间变 性淋巴瘤激酶（ALK) 口服抑制剂，2011年8月首次在美国上市（Nat.Rev.Drug Discov. 10, 895-896, 2011)。该药临床主要用于间变性淋巴瘤（ALK)阳性的局部晚期或转 移非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼的化学结构如式（I)所示：
【主权项】
1. 一种式（II)化合物的富马酸盐，其结构如式（III)所示：
2. -种制备式（III)化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：将式（II)化合物溶于 有机溶剂中，控制温度为〇?80°C，在搅拌下加入配置好的富马酸的乙醇溶液，0. 5?2小 时后，反应液析出固体，过滤，真空干燥，得到式（III)化合物。
3. 权利要求2所述的方法，其特征在于所采用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、 丙酮中的一种或多种的混合溶剂。
4. 权利要求2或3所述的方法，其特征在于所加入的富马酸与式（II)化合物的摩尔比 为 1. 2 ?1. 5 :1。
5. 权利要求2?4任一项所述的方法，其特征在于所采用的富马酸的乙醇溶液浓度为 LOmol/L?2. 0mol/L〇
6. 权利要求5所述的方法，其特征在于所采用的富马酸的乙醇溶液浓度为1.Omol/L? L5mol/L。
7. -种药物组合物，其包含治疗有效量的式（III)化合物和其药学上可接受的药用载 体。
8. 权利要求1所述的式（III)化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
9. 权利要求8所述的用途，其特征在于肿瘤为肺癌。
10. 权利要求9所述的用途，其特征在于肺癌为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺 癌。
【专利摘要】本发明提供了一种吡啶胺化合物的富马酸盐及其制备方法和用途。所提供的吡啶胺化合物的富马酸盐简便易得，同时兼具良好的稳定性与优异的口服生物利用度，可供制备用于预防或治疗例如ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌的肿瘤的药物。
【IPC分类】C07D401-14, A61P35-00, A61K31-4545
【公开号】CN104557870
【申请号】CN201310513865
【发明人】赵锐, 孟庆义, 李新路, 张喜全
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月25日