一种巴洛沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种巴洛沙星的制备方法。
【背景技术】
[0002] 巴洛沙星（Balofloxacin)是最新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由日本中外制药 与韩国Choongwac制药联合研宄开发的新型广谱高效抗菌素，市场应用前景广阔。2002年 3月最先在韩国上市，以商品名"Q-roxin"销售，临床使用的是二水合物。化学名：1_环丙 基-6-氟-7- (3-甲胺基-1-呱啶基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸二水合 物。离子液体作为一种新型绿色反应介质，近年来获得了突飞猛进的发展，已在多种医药 中间体合成中得到了应用。现有技术中巴洛沙星的合成工艺收率低，选择性差，而且大量使 用甲醇、乙腈等有毒有机溶剂，不可避免地对环境造成污染。为了减小污染环境，提高反应 经济性，提高合成过程的产率，人们纷纷转向基于绿色替代溶剂技术的新型合成工艺，绿色 替代溶剂离子液体表现出一些独特的优势。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种产品收率高、环境污染小且有机溶剂残留少 的巴洛沙星的制备方法。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，一种巴洛沙星的制备方法，其特 征在于包括以下步骤： (1) 1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成 向反应釜中依次加入硼酸和乙酸酐，于110_120°C搅拌反应，再加入乙酸搅拌，然后降 温至80 °C以下加入1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 乙酯，于80-KKTC搅拌反应完全，将反应液减压蒸馏后降至室温，将残余物倾入冰水中，继 续搅拌，然后过滤，滤饼依次用水、乙醇清洗，真空干燥得到白色固体1-环丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯； (2) 3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成 3-(对甲苯磺酰氨基）吡啶的制备 在反应釜中依次加入吡啶和对甲基苯磺酸酰氯，搅拌使溶解，再加入3-氨基吡啶恒温 反应，然后将反应液倒入水中，收集得到3-(对甲苯磺酰氨基）吡啶粗产品，经体积分数为 80%的乙醇重结晶得到针状晶体； 3_甲胺基吡啶的的制备 将3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶加入到氢氧化钠溶液中，控温60°C搅拌使溶解，再加入硫 酸二甲酯恒温60°C反应，调节pH多12,过滤得固体并用蒸馏水洗涤，干燥，取上述干燥后的 产品加入质量浓度为80%的硫酸溶液反应，用水稀释后再用浓氨水碱化，然后用乙醚萃取， 取乙醚层并用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，对余液进行蒸馏得到3-甲胺基吡啶； 3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成 在反应釜中加入3-甲胺基吡啶、钯炭催化剂和乙醇，先充氮气排除空气，然后通入氢 气，搅拌，控温180-200°C反应至压力恒定，自然降温至70°C，放空充氮气，然后放空，出料 过滤，滤液加入盐酸，搅拌，过滤，干燥得3-甲胺基哌啶二盐酸盐； (3)巴洛沙星的合成 向反应容器中加入步骤（1)得到的1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧 代-3-喹啉硼二乙酯、步骤（2)得到的3-甲胺基哌啶二盐酸盐、三乙胺和离子液体，于 50-60°C反应6-8h，TLC显示反应完毕，加入质量浓度为25%的氢氧化钠溶液，加热至80°C 搅拌反应，TLC显示反应完毕，向反应液中加入水，搅拌用质量浓度为20%的乙酸溶液调节 pH为9,继续搅拌后过滤，滤饼依次用水、乙酸乙酯清洗，真空干燥得到类白色粉末状固体， 然后用体积比为1:1的乙醇/水精制得到类白色粉末状固体巴洛沙星二水物。
[0005] 进一步优选，所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（[bmim]BF4)、 N-乙基吡啶四氟硼酸盐（[EPy]BF4)、1_正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[bmim]PF6)、1_羟 乙基-2, 3_二甲基味挫氣盐（LOH)、l_臆丙基-3-甲基味挫氣盐（LCN)或I-幾乙基-3_甲 基咪唑氯盐（LOOH)。
[0006] 本发明在离子液体介质中合成了新药巴洛沙星，离子液体不但起溶媒作用而且起 催化作用。使用离子液体作反应介质，反应条件温和，提高了产品的收率，而且有机溶剂残 留量低，产品的纯度高，符合药用标准。另外，反应结束后，离子液体能够重复使用，该合成 方法为药物的绿色合成提供了一条有效的新合成途径，并表明离子液体这一绿色反应介质 在药物合成中具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0007]图1是本发明实施例1中反应产物巴洛沙星收率随时间的变化曲线，图2是本发 明离子液体重复使用次数对巴洛沙星收率的影响曲线。
【具体实施方式】
[0008] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0009] 实施例1 本发明的合成路线为：
【主权项】
1. 一种巴洛沙星的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成 向反应釜中依次加入硼酸和乙酸酐，于110-120°C搅拌反应，再加入乙酸搅拌，然后降 温至80 °C以下加入1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 乙酯，于80-KKTC搅拌反应完全，将反应液减压蒸馏后降至室温，将残余物倾入冰水中，继 续搅拌，然后过滤，滤饼依次用水、乙醇清洗，真空干燥得到白色固体1-环丙基-6, 7-二 氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯； (2) 3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成 3-(对甲苯磺酰氨基）吡啶的制备 在反应釜中依次加入吡啶和对甲基苯磺酸酰氯，搅拌使溶解，再加入3-氨基吡啶恒温 反应，然后将反应液倒入水中，收集得到3-(对甲苯磺酰氨基）吡啶粗产品，经体积分数为 80%的乙醇重结晶得到针状晶体； 3_甲胺基吡啶的的制备 将3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶加入到氢氧化钠溶液中，控温60°C搅拌使溶解，再加入硫 酸二甲酯恒温60°C反应，调节pH多12,过滤得固体并用蒸馏水洗涤，干燥，取上述干燥后的 产品加入质量浓度为80%的硫酸溶液反应，用水稀释后再用浓氨水碱化，然后用乙醚萃取， 取乙醚层并用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，对余液进行蒸馏得到3-甲胺基吡啶； 3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成 在反应釜中加入3-甲胺基吡啶、钯炭催化剂和乙醇，先充氮气排除空气，然后通入氢 气，搅拌，控温180-200°C反应至压力恒定，自然降温至70°C，放空充氮气，然后放空，出料 过滤，滤液加入盐酸，搅拌，过滤，干燥得3-甲胺基哌啶二盐酸盐； (3) 巴洛沙星的合成 向反应容器中加入步骤（1)得到的1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧 代-3-喹啉硼二乙酯、步骤（2)得到的3-甲胺基哌啶二盐酸盐、三乙胺和离子液体，于 50-60°C反应6-8h，TLC显示反应完毕，加入质量浓度为25%的氢氧化钠溶液，加热至80°C 搅拌反应，TLC显示反应完毕，向反应液中加入水，搅拌用质量浓度为20%的乙酸溶液调节 pH为9,继续搅拌后过滤，滤饼依次用水、乙酸乙酯清洗，真空干燥得到类白色粉末状固体， 然后用体积比为1:1的乙醇/水精制得到类白色粉末状固体巴洛沙星二水物。
2. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备方法，其特征在于：所述的离子液体为1-正 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸 盐、1 _轻乙基_2, 3_二甲基味挫氣盐、1_臆丙基_3_甲基味挫氣盐或1-幾乙基-3-甲基味 唑氯盐。
【专利摘要】本发明公开了一种巴洛沙星的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种巴洛沙星的制备方法，包括1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成、3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成及以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯和3-甲胺基哌啶二盐酸盐为原料合成巴洛沙星二水物。本发明在离子液体介质中合成了新药巴洛沙星，离子液体不但起溶媒作用而且起催化作用，反应结束后，离子液体能够重复使用，该合成方法为药物的绿色合成提供了一条有效的新合成途径，并表明离子液体这一绿色反应介质在药物合成中具有广阔的应用前景。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104557859
【申请号】CN201410784117
【发明人】郝二军, 蒋小涵, 刘玉侠, 张倩, 王东超, 谢明胜, 王海霞, 郭海明, 李恭新
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月18日