专利名称：一种马波沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种动物专用抗菌药的制备方法，特别涉及一种制备马波沙星的新方法。
背景技术：
马波沙星(marbofloxacin)为动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药，化学名为 9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10- -甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[3，2，l_i，j] [4， 1,2]苯并噁二嗪-6-羧酸，由罗氏公司研制开发的，结构式如下所示
权利要求
1. 一种如式(I)所示的马波沙星的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进 行⑴将式(V)所示的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉 羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热至回流，反应8 12h，降温至室温， 加入水和氢氧化钾，再升温至60 90°C反应3 5小时，降温至20 25°C，分出水相，水相 用盐酸调PH至6. 8 7. 2，然后用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层减压浓缩得式(IV)所示化 合物6，8_ 二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代_3_喹啉 羧酸；所述的式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量 之比为 1 4 7 0. 2 0. 6 0. 4 0. 6 4 7 0. 3 ~ 0. 8 ； (2)将式(IV)所示 化合物在水介质中，125 160°C于0. 1 0. 4Mpa下与氢氧化钾反应5 12h，得到式(II) 所示化合物6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7- -甲基-1-哌嗪基)-4-氧 代-3-喹啉羧酸或其钾盐，将反应液降温至40 50°C，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，再升 温至70 75°C环化反应6 10h，反应物经后处理得到式(I)所示马波沙星；步骤O)中 所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1 1. 67 3. 34 0. 79 1. 59 ；所 述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1. 33 2. 66mL/ g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为0. 81 1. 62mL/g ；式(II)中M为H或碱金属阳离子，所述碱金属阳离子为K+。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中式(V)所示的化合物 与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的质量之比为1 4 5 0.3 0.4 0.4 0. 46 5. 6 6. 8 0. 43 0. 75。
3.如权利要求1所述的制备方法，其这特征在于所述的步骤(1)中盐酸当量浓度为 6 12mol0
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤O)中反应液与氢氧化钾的 反应温度为125°C，反应时间为12h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述的式(IV)所示化 合物与水、氢氧化钾的质量比为1 2.4 3 1.1 1.2;所述的甲酸水溶液折百后甲酸 的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1. 60 2. 13mL/g,甲醛水溶液折百后甲醛的 体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1. 08 1. 35mL/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤O)中所述的甲酸水溶液质 量浓度为94%，甲醛水溶液质量浓度为37%。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤O)中所述的后处理为将IV O反应液降温至0 5°C，过滤，滤饼用纯化水洗涤，过滤，将滤饼用纯化水溶解，用氨水调pH 至8. 5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到马波沙星粗 品，用50%乙醇溶液结晶，制得马波沙星。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤( 后处理中乙醇溶液的体积 用量以马波沙星粗品质量计为40 50mL/g。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的步骤O)中氨水的质量浓度为 24% 28%。
全文摘要
本发明公开了一种马波沙星的制备方法(1)将式(V)所示化合物与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热反应8～12h，降温至室温，加入纯化水和氢氧化钾，60～90℃反应3～5h，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，二氯甲烷萃取，减压浓缩得式(IV)所示化合物；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4MPa下与氢氧化钾反应5～12h得到式(II)所示化合物，40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得马波沙星；本发明利用新的中间体制备马波沙星，反应时间短，成本低，产品纯度高，适宜商业化生产。
文档编号C07D498/06GK102060860SQ20111000240
公开日2011年5月18日 申请日期2011年1月7日 优先权日2011年1月7日
发明者周广军, 裴仲魁 申请人:安徽美诺华药物化学有限公司