专利名称：制备马波沙星及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备马波沙星的中间体及其衍生物的方法以及制备马波沙星和包含马波沙星的药物制剂的方法。
背景技术：
马波沙星是下式的9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基_1_哌嗪基)_7_氧代-7H-吡啶并(3，2，1-ij) (4，2，I)苯并噁二嗪-6-羧酸的通用名
权利要求
1.制备式I的化合物的方法，
2.权利要求I的方法，其特征在于通过使其中R是H或乙基，R’是H并且X是4-哌嗪基的式II的化合物与氢氧化四甲铵反应来制备其中R和R’是H并且X是4-甲基哌嗪基的式I的化合物。
3.权利要求I或2的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行所述方法。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率为 1:3-1:6。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所述方法包括另外的使式I的化合物与甲酸和甲醛环化以获得式IV的化合物的步骤
6.一锅法制备式IV的马波沙星或其衍生物的方法
7.权利要求6的方法，其特征在于使用其中R选自H、甲基、乙基；X是4-甲基哌嗪并且R’是H或甲酰基的式II的化合物。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于使用其中R是H;X是4-甲基哌嗪并且R’是H的式II的化合物(式IIa)。
9.权利要求6-8的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行步骤a)。
10.权利要求6-9的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率是1:3-1:6。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中通过用酸或碱水解其中R是C1-C6烷基，R’是甲酰基并且X是N-甲基哌嗪的式(II)的化合物(式IIc)，或者通过使其中R是H，R’是H并且X是F的式(II)的化合物(式IId)与N-甲基哌嗪反应来获得式(IIa)的化合物。
12.权利要求11的方法，其中通过使其中1 是(^-(6烷基，R’是甲酰基并且X是F的式(II)的化合物(式IIb)与N-甲基哌嗪反应来获得式(IIc)的化合物。
13.权利要求11的方法，其中通过用酸或碱水解其中1 是(^-(6烷基，R’是甲酰基并且X是F的式(II)的化合物(式IIb)来获得式(IId)的化合物。
14.权利要求12或13的方法，其还包括使化合物(IIa)与氢氧化铵(III)反应以得到相应的式⑴的化合物，并使化合物⑴与HCOOH和HCHO环化以形成马波沙星(IV)。
15.纯化马波沙星或其包含哌嗪基团的衍生物、中间体或前体的方法，其包括以下步骤 a’)在酸的存在下将马波沙星或其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体或前体溶解于水中， b’)任选地向步骤(a’)的混合物中加入活性碳， c’)将步骤(a’)或(b’)的混合物通过滤器过滤，所述滤器优选为活性炭滤器， d’)通过加入碱性试剂来沉淀步骤(c’)的产物。
16.马波沙星，其是根据权利要求15的方法制备的。
17.权利要求16的马波沙星，其包含少于0.01%(HPLC面积)的二聚体杂质。
全文摘要
本发明记载了制备马波沙星及其中间体的方法，所述方法包括使式III的氢氧化铵NR1R2R3R4(其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基)与式II的化合物(其中R选自H、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子；X是卤素(例如氯、溴、氟)、哌嗪基(其可为取代的或未取代的)；并且R′选自H、甲酰基或COO烷基)反应。
文档编号C07D215/58GK102712598SQ201080061785
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月19日 优先权日2009年11月19日
发明者A·皮卡瓦, I·普拉波尔, I·科伦茨, J·依斯克拉, J·普采利, M·鲁日奇, R·楚佩特 申请人:新梅斯托克尔卡·托瓦纳·兹德拉维尔公司