一种扎布沙星中间体及其合成方法
【专利摘要】一种扎布沙星中间体及其合成方法，其包括以下步骤：以甘氨酸酯盐酸盐起始原料，与丙烯酸乙酯进行加成，然后在碱性条件下环合，再在碱性条件下与甲醛进行羟甲基化反应，然后与甲氧胺盐酸盐成亚胺，最后与对甲苯磺酰氯成酯得到目标化合物，本发明的工艺优点是原料易得，价格便宜，收率适中，操作简单。
【专利说明】一种扎布沙星中间体及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种扎布沙星中间体及其合成方法。
【背景技术】
[0002]扎布沙星，其英文名为Zabof loxacin，CAS号为219680-11_2，属于喹诺酮类化合物，喹诺酮类药物是一类广谱抗生素。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于临床治疗。
[0003]自第一代喹诺酮类药物萘啶酸被用于治疗尿路感染，到现在已经发展到第四代，代表药物如第三代的诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及第四代的加替沙星、莫西沙星。
[0004]随着这些药物的广泛应用，耐药性逐渐呈现出来，而且如加替沙星在用药过程还有引起血糖异常的风险，莫西沙星有肝损伤风险，因此有必要研发出药效更好，耐性性更低，副作用更小的药物。
[0005]研究发现扎布沙星对革兰氏阳性菌及阴性菌都有很好的效果，如对肺炎球菌(对其他一些喹诺酮类已产生耐药性)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等都有很好的疗效，且效果好于环丙沙星、莫 西沙星和吉米沙星。
[0006]但目前还没有文献关于扎布沙星的合成路线报道，因此有必要开发出一条适合工业化生产的路线是十分必要的。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种扎布沙星中间体及其合成方法。
[0008]为达到上述目的，本发明采用的一种扎布沙星中间体的技术方案是:该扎布沙星中间体的分子式为C24H28N2O8S,结构式如式I所示，
[0009]
【权利要求】
1.一种扎布沙星中间体，其特征在于:该扎布沙星中间体的分子式为C24H28N2O8S,结构式如式⑴所示，
2.一种如权利要求1所述的扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于:所述合成方法包括以下步骤: 第一步，以式(7)所示的甘氨酸酯盐酸盐为原料与式(6)所示的丙烯酸乙酯进行加成反应，然后用式(5)所示的氯甲酸苄酯保护生成式(4)所示的化合物 在第一反应溶剂中，先用碱在15~20°C下将式(7)所示的甘氨酸酯盐酸盐游离成甘氨酸酯，然后在O~15°C下将式(6)所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反应液中，升温至20~45°C反应20~28小时； 反应完毕后于-10~15°C将氯甲酸苄酯滴加到反应体系中，滴加完毕升温至20~35°C反应2~4小时，反应完毕进行抽滤得滤液，将所述滤液浓缩至干，得到式(4)所示的化合物； 其中，所述第一反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第一反应溶剂与甘氨酸酯盐酸盐的质量比为4~6.4:1 ;所述甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸丙酯盐酸盐以及甘氨酸异丙酯盐酸盐中的任意一种；所述甘氨酸酯盐酸盐、丙烯酸乙酯以及氯甲酸苄酯的摩尔比为1: 1.0~1.5:1.0~1.5 ;所述甘氨酸酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1:2.1~3.5 ; 第二步，在碱性条件下进行环合反应 将所述第一步得到的式(4)所示的化合物溶解在第二反应溶剂中制成反应液，-5~15°C下将反应液滴加到含碱的溶液中，滴加完毕后升温至15~30°C反应2~4小时，加水以终止反应；再用浓盐酸调节反应体系的pH至2~4，分液收集有机层，再将有机层蒸干即得式⑶所示的化合物； 所述式(4)所示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1.2~1.6 ;所述第二反应溶剂选自苯、甲苯、正己烷以及环己烷中的任意一种；所述第二反应溶剂与式(4)所示的化合物的质量比为4~12:1 ； 第三步，式(3)所示的化合物与甲醛反应进行羟甲基化，再与甲氧胺盐酸盐成亚胺 在20~35°C下式(3)所示的化合物溶解在第三反应溶剂中得反应液，再将反应液在碱存在条件下与甲醛生成羟甲基化合物；该羟甲基化合物再与甲氧胺盐酸盐反应，反应完毕进行抽滤得滤饼，将滤饼 进行提取、抽滤得滤液，将滤液浓缩后再提纯得式(2)所示的化合物；所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第三反应溶剂与式(3)所示的化合物的质量比为3.2~6.4:1 ;所述式(3)所示的化合物与碱的摩尔比为1:1.2~1.8 ;所述式(3)所示的化合物、甲醛及甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1~。1.5:1.1 ~1.5 ; 第四步，式(2)所示的化合物与对甲苯磺酰氯成酯得式(I)所示的化合物 在-5~10°C下将对甲苯磺酰氯滴加到所述式(2)所示的化合物的碱性溶液中，滴加完毕后升温至20~35°C反应2~3小时，反应完毕加水以结束反应，分液收集有机层，蒸干溶剂提纯后，抽滤烘干即得式(I)所示的化合物；其中，所述碱性溶液中所用碱为三乙胺或吡啶； 所述合成方法的化学反应式如下:
3.根据权利要求2所述的扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于:在所述第一步中，所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠以及碳酸钠中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于:在所述第二步中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于:在所述第三步中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾以及碳酸氢钾中的任意一种。
【文档编号】C07D207/22GK103922987SQ201410184852
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年5月4日 优先权日:2014年5月4日
【发明者】戴光渊, 罗勇, 叶智玲, 刘世领, 徐敏 申请人:苏州天马精细化学品股份有限公司