一种塞来西布的合成方法
【专利摘要】一种塞来西布的合成方法，其特征在于：第一步，向反应容器中加入作为羟醛缩合催化剂的甲醇钠和作为反应溶剂的甲苯，加入对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，充分反应后再加入稀盐酸，分出水层后即得到中间体二酮的甲苯溶液；第二步，向中间体二酮的甲苯溶液中加入水、相转移催化剂及4-胺磺基苯肼盐酸盐以进行脱水环合反应得塞来西布反应液；第三步，补加甲苯，静置后分出水层而保留有机层；再将有机层冷却，保温析晶后得析晶产物，再依次进行抽滤，甲苯洗涤，水洗，得到塞来西布粗品；将粗品真空干燥，脱色重结晶，即得塞来西布原料药。本发明的合成方法使塞来西布产品收率提高，反应时间缩短，产品纯度高；整个生产工艺三废排放降低，生产成本低。
【专利说明】一种塞来西布的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种塞来西布的合成方法。
【背景技术】
[0002]塞来西布是由辉瑞公司1998年12月上市，它是全球第一个环氧化酶一 2 (英文简称COX - 2)抑制剂，这类药物在缓解疼痛的同时，可以避免以往的非留体抗炎药带来的严重的胃肠道副作用，塞来西布的分子式为C17H14F3N3O2S，分子量为381.37，其化学结构式如式I所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种塞来西布的合成方法，其特征在于:所述合成方法包括以下步骤: 第一步，向反应容器中加入作为羟醛缩合催化剂的甲醇钠和作为反应溶剂的甲苯，再加入原料对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，搅拌均匀，进行充分反应后再向反应体系中加入稀盐酸以终止反应，分出水层后即得到中间体二酮的甲苯溶液； 其中，所述对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯以及甲醇钠的摩尔比为1:1~1.3:1.1~1.5，对甲基苯乙酮与甲苯的体积比为1:3~10 ； 第二步，向所述中间体二酮的甲苯溶液中加入水、相转移催化剂及4-胺磺基苯肼盐酸盐以进行脱水环合反应，制得塞来西布反应液； 其中，所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵以及十二烷基三甲基氯化铵中的任意一种；加入所述水的体积为所述中间体二酮的甲苯溶液体积的0.5^1倍；所述对甲基苯乙酮与所述相转移催化剂的摩尔比为1:0.005、.05 ;所述4-胺磺基苯肼盐酸盐与中间体二酮的摩尔比为0.9^1.2:1 ； 第三步，向所述第二步制得的塞来西布反应液中补加甲苯，在20°C~70°C条件下，静置后分出水层而保留有机层，其中，补加甲苯的量为所述第一步中甲苯体积的2~4倍； 再将所述有机层冷却至0°C~30°C，保温析晶后得析晶产物，再依次进行抽滤，甲苯洗涤，水洗，得到塞 来西布粗品； 将所述塞来西布粗品在30°C~70°C下真空干燥3~8小时，然后再用体积浓度为40~60%的乙醇水溶液进行脱色重结晶，即得塞来西布原料药。
2.根据权利要求1所述的塞来西布的合成方法，其特征在于:所述脱水环合反应的反应温度为30°C~90°C，保持反应5~24小时。
3.根据权利要求1所述的塞来西布的合成方法，其特征在于:所述第三步中，向所述体积浓度为40-60%的乙醇水溶液中加入活性炭以进行脱色重结晶。
【文档编号】C07D231/12GK103923011SQ201410183964
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年5月4日 优先权日:2014年5月4日
【发明者】孙光福, 徐敏 申请人:苏州天马精细化学品股份有限公司