多取代噁唑和多取代咪唑的合成方法
【专利摘要】多取代噁唑和多取代咪唑的合成方法，涉及两类化合物的化学合成【技术领域】。先将邻二酮、醋酸铵和醋酸混合搅拌后升温到95～105℃反应170～190min，反应结束后加入水，并以饱和碳酸氢钠水溶液调整体系的pH值至7，混合物用乙酸乙酯萃取后蒸除溶剂，残留物经柱层析后同时得到三取代噁唑和三取代咪唑。本发明通过一步反应即可同时合成多取代噁唑和多取代咪唑，该方法和同类的多步法相比，明显步骤缩短，同时本发明工艺过程操作简单，不采用昂贵的或者污染较大的物质做催化剂。本发明制成的产品纯度较高，副产物较少。
【专利说明】多取代噁唑和多取代咪唑的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及两类化合物的化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]取代噁唑因其良好的生理活性而备受科学家关注，取代噁唑的合成方法比较多，如:苯偶姻在硫酸作用下与腈或者甲酰胺可以反应生成取代噁唑，或者噁唑在氯化铝和三氟甲磺酸催化下与卤代物反应合成取代噁唑，所有这些方法通常使用强酸性物质做催化剂，取代乙二酮在醋酸作用下一步合成2，4，5-三取代噁唑的方法尚未见文献报道。
[0003]取代咪唑的合成方法也比较多，其中用取代乙二酮和醛反应生成，2，4，5-三取代咪唑的方法主要局限于采取特殊的催化剂，如:HC104/Si02，H2S04/Si02, BF3/Si02, NaHSO4/SiO2或沸石等，这些催化剂或者酸性和腐蚀性较强，或者价格昂贵，目前单纯的采取取代乙二酮在醋酸催化下反应生成2，4，5-三取代咪唑的方法尚未见文献报道。
【发明内容】
[0004]本发明目的是提出一种工艺简单的多取代噁唑和多取代咪唑的制备方法。
[0005]本发明先将邻二酮、醋酸铵和醋酸混合搅拌后升温到95~105°C反应170~190min,反应结束后加入水，并以饱和碳酸氢钠水溶液调整体系的pH值至7，混合物用乙酸乙酯萃取后蒸除溶剂，残留物经柱层析后同时得到三取代噁唑和三取代咪唑。
[0006]上述反应时间和温度都是该反应较为合适的反应时间和温度，温度过高反应副产率过高，温度过低则反应不能进行，时间缩短会造成反应不完全，时间延长则造成副产率过多。其中以饱和碳酸氢钠水溶液调整体系的PH值，如pH值过低，则产物成盐而溶于水，产物不能被萃取出来，如PH值过高，则造成碳酸氢钠的浪费。
[0007]本发明通过一步反应即可同时合成多取代噁唑和多取代咪唑，该方法和同类的多步法相比，明显步骤缩短，同时本发明工艺过程操作简单，不采用昂贵的或者污染较大的物质做催化剂。本发明制成的产品纯度较高，副产物较少。
[0008]所述邻二酮、醋酸铵和醋酸的投料摩尔比为1: 25: 250，该比例下产物的产率最闻，副广物最少。
[0009]所述加入的水与醋酸的质量比为1: 10，水量过多则萃取时溶剂浪费，水量过少则萃取时萃取率较低而造成浪费。
[0010]所述萃取的溶剂为乙酸乙酯，该溶剂价格较低同时萃取效果最好。
[0011]柱层析采用硅胶固定相，洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷的混合物，所述乙酸乙酯和环己烷的混合体积比为1: 4。乙酸乙酯和环己烷极性适中并且对环境相对友好，该配比下能较好的分离提纯产物。
[0012]本发明多取代噁唑和多取代咪唑的合成方法可以具体采用二苯乙二酮、二对甲苯基乙二酮、二对氯苯基乙二酮 、二对溴苯基乙二酮或二间溴苯基乙二酮中的一种为邻二酮。采用不同的物质，可以分别取得不同的具体取代噁唑、多取代咪唑。【具体实施方式】
[0013]例1:制备2，4，5-三苯噁唑和2，4，5-三苯咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二苯乙二酮，25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0014]产物鉴定2，4，5-三苯噁唑，白色固体，熔点:113~115°C，产率:23%。
[0015]1H NMR(600 MHz, DCCl3) δ (ppm): 8.177 (s, 1H, ArH), 8.166 (s, 1H, ArH),7.745 (s, 1H, ArH), 7.733 (s, 1H, ArH), 7.697 (s, 1H, ArH), 7.684 (s, I H,ArH), 7.457-7.507 (m, 3H, ArH), 7.354-7.431 (m, 6H, ArH);
13C 匪R (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.40，145.20，136.08，131.91，130.75，129.11，128.98，128.92，128.66，128.39，128.12，127.64，126.57，126.42，126.07。
[0016].2，4，5-三苯咪唑，白色固体，熔点:270~271°C，产率:63%。
[0017]1H NMR (6 00 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.702 (s, 1H, NH), 8.091 (s, 1H,ArH), 8.078 (s, 1H, ArH), 7.557 (s, 1H, ArH), 7.544 (s, 1H, ArH), 7.436-7.514(s, 6H, ArH), 7.367-7.391 (s, 2H, ArH), 7.293-7.318 (s, 2H, ArH), 7.212-7.236(s, 1H, ArH);
13C NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 145.471 137.110 135.189 131.092 130.353128.626 128.605 128.436 128.210 128.192 128.131 127.727 127.044 126.463125.174。
[0018]例2:制备2，4，5-三对甲氧苯基噁唑和2，4，5-三对甲氧苯基咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二对甲氧苯基乙二酮,25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0019]产物鉴定2，4，5_三对甲氧苯基噁唑，熔点:138~139°C白色固体，产率:22%。
[0020]Ic1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.084 (s, 1H, ArH), 8.069 (s, 1H,ArH), 7.643 (s, 1H, ArH), 7.629 (s, 1H, ArH), 7.589 (s, 1H, ArH), 7.575 (s, 1H,ArH), 6.993 (s, 1H, ArH), 6.979 (s, 1H, ArH), 6.906-6.935 (s, 4H, ArH), 3.875(s, 3H, OCH3)，3.846 (s, 6H, OCH3);
13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 161.23，159.68，159.59，144.42，135.13，129.31， 128.01， 127.93， 125.32， 121.94， 120.40，114.16， 114.13， 114.03，55.38，55.33，55.30。
[0021]2，4，5_三对甲氧苯基咪唑，白色固体，熔点:184~185°C，产率:61%。
[0022]20? NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.469 (s, 1H, NH), 7.997 (s, 1H,ArH)，7.983 (s, 1H, ArH)，7.422-7.436 (s, 4H, ArH)，7.040 (s, 1H, ArH)，7.026(s, 1H, ArH), 6.932-6.946 (s, 4H, ArH), 3.812 (s, 3H, OCH3), 3.773 (s, 6H,OCH3);
13C NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 159.122 157,801 144.796 143.281 135.907129.505 129.440 129.404 129.343 128.105 128.043 127.998 127.963 127.905
126.413126.363 126.323 126.288 123.243 123.104 113.933 55.104 55.061 54.995。
[0023]例3:制备2，4，5-三对氯苯基噁唑和2，4，5_三对氯苯基咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二对氯苯基乙二酮,25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0024]产物鉴定2，4，5-三对氯苯基噁唑，熔点:155~156°C，白色固体，产率:33%。
[0025]1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.068 (s, 1H, ArH), 8.054 (s, 1H, ArH),7.635 (s, 1H, ArH), 7.622 (s, 1H, ArH), 7.579 (s, 1H, ArH), 7.565 (s, 1H, ArH),7.473 (s, 1H, ArH), 7.459 (s, 1H, ArH), 7.394 (s, 1H, ArH), 7.386 (s, 1H, ArH),7.380 (s, 1H, ArH)，7.372 (s, 1H, ArH);
13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.58，147.33，144.96，136.82，136.26，136.21，135.31，134.86，134.44，131.08，130.55，129.33，129.21，129.19，129.03，128.99，128.78，127.87，127.76，126.99，125.52。 [0026]2，4，5_三对氯苯基咪唑白色固体，熔点:276~277°C，产率:53%。
[0027]1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.873 (s, 1H, NH), 8.093 (s, 1H,ArH), 8.072 (s, 1H, ArH), 7.515-7.564 (s, I OH, ArH);
13C NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 145.350 133.435 129.330 129.236 129.176
129.162129.137 129.116 129.099 129.084 129.058 129.032 128.990 128.966128.947 128.910 128.891 128.870 128.830 128.802 127.360。
[0028]例4:制备2，4，5-三对溴苯基噁唑和2，4，5_三对溴苯基咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二对溴苯基乙二酮,25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0029]产物鉴定2，4，5_三对溴苯基噁唑，熔点:198~199°C白色固体，产率:55%。
[0030]1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.012 (s, 1H, ArH), 7.998 (s, 1H, ArH),7.642 (s, 1H, ArH), 7.628 (s, 1H, ArH), 7.504-7.581 (s, 8H, ArH);
13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.702 145.045 136.352 132.164 132.141131.986 130.994 129.591 128.079 127.939 127.407 125.921 125.229 123.101122.673。
[0031]2，4，5_三对溴苯基咪唑白色固体，熔点:282~283°C，产率:22%。
[0032]1H NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.878 (s, I Η, NH), 8.021 (s, I Η,ArH), 8.002 (s, 1Η, ArH), 7.652-7.702 (s, 4Η, ArH), 7.536 (s, 1Η, ArH), 7.516 (s,1Η, ArH)，7，436-7.482 (s, 4Η, ArH);
13C NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ (ppm):157.411 156.839 155.666 150.035 144.940142.163141.610 138.774 133.844 131.658 131.634 131.222 130.246 129.617129.123 128.996 128.180 127.683 127.446 127.103 121.591。
[0033] 例5:制备2，4，5-三间溴苯基噁唑和2，4，5_三间溴苯基咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二间溴苯基乙二酮,25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0034]产物鉴定2，4，5_三间溴苯基噁唑，138~139°C白色固体，产率:50%。
[0035]H NMR(600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.295 (s, 1H, ArH), 8.070-8.083 (s,1H, ArH)，7.908 (s, 1H, ArH)，7.840 (s, 1H, ArH)，7.592-7.627 (s, 2H, ArH)，7.548-7.561 (s, 1H, ArH), 7.513-7.526 (s, 2H, ArH), 7.364-7.391 (s, 1H, ArH),7.275-7.281 (s, 2H, ArH)。
[0036]13C 匪R (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 159.223 144.953 136.356 133.715132.077 131.728 131.070 130.460 130.373 130.240 130.191 129.467 129.450128.712 126.495 125.142 125.093 123.022 122.999 122.941。
[0037]2,4,5-三间溴苯基咪唑白色固体，257~258°C产率24%。
[0038]H NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12,970 (s, 1H, NH), 8.284 (s, 1H,ArH), 8.084-8.096 (s, 1H, ArH), 7.761 (s, 2H, ArH), 7.603 (s, 1H, ArH), 7.590(s, 1H, ArH)，7.449-7.489 (s, 4H, ArH)，7.408 (s, 1H, ArH)，7.293 (s, 1H, ArH)
13C NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 159.498 144.567 136.902 136.387 132.559132.074 131.156 130.963 130.860 130.801 130.699 130.472 129.582 127.810127.646 127.393 125.900 124.250 122.136 121.959 121.713。
[0039]例6:制备2，4，5-三对甲苯基噁唑和2，4，5-三对甲苯基咪唑:
向50ml圆底烧瓶中依次加入Immol 二对甲苯基乙二酮,25mmol乙酸铵及15ml醋酸.加热至100°C反应180min，将体系中倒入150ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH值达到7，体系用20ml乙酸乙酯萃取3遍，合并乙酸乙酯层后真空旋干，残余物用硅胶柱层析薄层析(洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷体积比为1:4的混合溶液)分离产物。
[0040]产物鉴定2，4，5_三对甲苯基噁唑，熔点:141~142°C白色固体，产率:25%。
[0041]1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.042 (s, 1H, ArH), 8.0266 (s, 1H,ArH), 7.615 (s, 1H, ArH), 7.601 (s, 1H, ArH), 7.568 (s, 1H, ArH), 7.555 (s, 1H,ArH), 7.284 (s, 1H, ArH), 7.271 (s, 1H, ArH), 7.256 (s, 1H, ArH), 7.206 (s, 1H,ArH), 7.193 (s, 1H, ArH), 7.179 (s, 1H, ArH), 2.416 (s, 3H, CH3), 2.387 (s, 3H,CH3)，2.383 (s, 3H, CH3);
13C NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm):161.11, 146.22，141.50，139.42，138.89，137.23，130.95，130.49，130.39，130.30，129.05，127.56，127.51，1272，
2，4，5-三对甲苯基咪唑，熔点:242^2430C白色固体，产率51%。
[0042]1H NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ (ppm): 12.474 (s, 1H, NH), 7.962 (s, I H,ArH)，7.949 (s, 1H, ArH)，7.397 (s, 4H, ArH)，7.278 (s, 1H, ArH)，7.265 (s, 1H,ArH), 7.147-7.179 (s, 4H, ArH), 2.347 (s, 3H, CH3), 2.318 (s, 6H, CH3)。
【权利要求】
1.多取代噁唑和多取代咪唑的合成方法，其特征在于:先将邻二酮、醋酸铵和醋酸混合搅拌后升温到95~105°C进行反应170~190min，反应结束后加入水，并以饱和碳酸氢钠水溶液调整体系的PH值至7，混合物经萃取后蒸除溶剂，残留物经柱层析后同时得到三取代噁唑和三取代咪唑。
2.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于:所述邻二酮、醋酸铵和醋酸的投料摩尔比为 I: 25: 250。
3.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于:所述加入的水与醋酸的质量比为1:10。
4.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于:用于萃取的溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述生产方法，其特征在于:柱层析采用硅胶固定相，洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷的混合物，所述乙酸乙酯和环己烷的混合体积比为1: 4。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述生产方法，其特征在于:所述邻二酮为二苯乙二酮、二对甲苯基乙二酮、二对氯苯基乙二酮、二对溴苯基乙二酮或二间溴苯基乙二酮中的一种。
【文档编号】C07D233/64GK103923032SQ201410183341
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年5月4日 优先权日:2014年5月4日
【发明者】景崤壁, 陆海龙, 王磊, 谭晓东 申请人:扬州大学