专利名称：苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成及其用途，具体地说，涉及带不同取代基的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。
背景技术：
癌症即恶性肿瘤，是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低，毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。相反新型抗肿瘤药物是根据多种信号转导通路在正常细胞和肿瘤细胞之间、不同类型的肿瘤细胞之间存在着很大差异进行研发的，正是这一差异使高选择性、高效和低毒的新型抗肿瘤药物靶向性药物面临巨大机遇。近期研究表明p90核糖体S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),与头颈部鱗状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120 (4), 1165-1177, 2010),还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。p90核糖体S6激酶(RSK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含了四个蛋白亚型RSKl 4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信号通路中起着重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2 具有两个激酶区域(CTKD，NTKD)这一特殊的分子结构，为研究人员提供了两个潜在的药物结合位点，即两个结构域的ATP结合位点。目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂报道(Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),其中礼来公司的 NTKD特异性RSK2抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。但系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发还未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前
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发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了 RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟 筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D (化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D (药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了一批RSK2活性抑制剂先导化合物，下面是其中的两个化合物1-9和1-10的抑制率和IC50值分别为90. 88%, I. 06 μ M和95. 48%,0. 318 μ Μ。
本发明以RSK2作为靶标，以上面两个化合物为先导化合物进行结构优化，设计并合成了一系列苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物三个系列化合物(通式I、II、III)。其中ー些化合物是未见文献报道的新化合物，对合成实例中的化合物进行了结构表征，并对三个系列所有化合物进行了分子水平和细胞水平的活性实验，发现了ー些对RSK2的抑制活性较好的化合物。因此，本发明第一方面提供下式IV化合物
权利要求
1.下式IV化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式I化合物
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2和R3各自独立为H和氨基，R1和R4各自独立为H和C1-C3烷基，R为未取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基或经1-3个选自羟基、氨基、卤素、N，N-二甲氨基的取代基取代的苯基、吡啶基或苯并咪唑基。
4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式II化合物
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R2和R3各自独立选自H、C1-C3烷基和卤素；R1和R4各自独立选自H ;R7和Rltl各自独立选自H、OH和氨基，R6、R8和R9各自独立选自H、卤素和C1-C3烷基。
6.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式III化合物
7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
8.—种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种治疗RSK2介导的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给予需要的对象本发明权利要求1-7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症，包括乳腺癌，前列腺癌，头颈部鳞状细胞癌、Coffin-Lowry综合症、和多发性骨髓癌。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成及其用途。具体而言，本发明涉及下式IV所示的化合物、含有式IV化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途。
文档编号C07D235/18GK102617478SQ201110033390
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者刘晓峰, 吴彬, 崔雷, 徐玉芳, 曹贤文, 李洪林, 薛梦竹, 袁俊, 赵振江, 韩乐, 黄瑾 申请人:华东理工大学