专利名称：作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物的制作方法
作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物发明背景盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生并且对肾的远端小管和集合管起作用，以增加离子和水在肾中的重吸收。醛固酮导致钠保留、钾分泌、水分保持增加和血压升高。醛固酮牵连心血管疾病例如高血压和心力衰竭的发病机制。在临床试验中，用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮治疗显著降低了具有心力衰竭或心肌梗塞的已经服用了血管紧张素转化酶抑制剂或￠-阻滞剂的患者中的发病率和死亡率。然而，在接受螺内酯的男性患者中观察到了显著的副作用例如男子乳腺发育和阳痿，而在服用另一药物的患者中观察到了高钾血症。发明概述本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本发明化合物的实例包括任一式I-V的化合物或其药学可接受的盐和实施例化合物。本发明由此提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中 A是苯基、萘基或苯并呋喃基； R1每次出现时独立地是齒素、C^6-烧基、C3_7_环烧基、C^6-烧氧基、S-Ch6-烧基、-S-C6,-芳基、C6I芳基、c6_1(l-芳基-Cu-烷氧基、杂芳基、杂环基、c6_1(l芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、氰基、NRaRb、硝基、C (O) -C1^6-烷基、C (0) O-Ch6-烷基、C (0) 0_C6_1(I 芳基、C (0)0-杂芳基、C (0) NRaRb、NRaC (0) -C1^6-烷基、NRaC (0) _C6_1(I_ 芳基、NRaC (0)-杂芳基、NRa-杂环基、羧基、磺酰基、氨磺酰基或磺酰氨基，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选被卤素、Cu-烷基、Cu-烷氧基、羟基、卤代-Cu-烷基、C6,-芳基、杂芳基、c6_1(l-芳氧基或C3-T环烧基取代； Ra和Rb每次出现时独立地是H、(V6-烷基、C3_7_环烷基、C6_1(i_芳基、杂环基、杂芳基或连接在同一氮上的Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成5-至7-元饱和杂环基； R2是H、C^6-烧基、Cp6-烧氧基、齒代烧基或齒素； R3和R4独立地是H、CV6-烷基或C3_7环烷基；其中烷基可以任选被C1+烷氧基、卤素、羟基取代；或R3和R4可以与所连接的原子一起形成4-至7-元杂环基或3-至7-元环烷基；且当A是萘基时，R3、R4之一不是H ； R5是H或C^6-烷基；或R5和R3或R5和R4与所连接的原子一起形成4-至7-元饱和杂环基；或R5和R2与所连接的原子一起形成可以任选被氧代取代的5-至7-元环饱和杂环基;n 是 0、1、2、3、4 或 5 ； 条件是式I的化合物不是(3-邻-甲苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-甲氧基-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)吡啶_4_基)甲醇、(3-氟-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-苯基吡啶-基)甲醇、(3-氯-5-(2-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-氟-5-(2-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)批啶-4-基)甲醇、(3-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3_氯-5-(3-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-氟-5-(3-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-(3-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇或(3-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇；或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求I或2的式II的化合物
4.根据上述权利要求任一项的化合物，具有式III:
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，具有式IV
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，具有式V
7.上述权利要求任一项的化合物，其中R2是H或卤素；或其药学可接受的盐。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中R5是H;或其药学可接受的盐。
9.上述权利要求任一项的化合物，其中R4或R4a是甲基；或其药学可接受的盐。
10.上述权利要求任一项的化合物，其中n是I或2，且R1各自独立地是卤素、C^6-烷基、氰基、-S-Ch6-烧基、C^6-烧氧基、齒代-(V6-烧基、齒代烧氧基、C^6-烧氧基烧氧基、S-烧基、二 -(V6-烧氨基、C^6-烧氨基或杂环基；或其药学可接受:的盐。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体。
12.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种选自HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病齐U、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂的治疗活性剂。
13.调节个体醛固酮合酶活性的方法，其中该方法包括对所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐。
14.治疗个体醛固酮合酶介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括对所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐。
15.根据权利要求14的方法，其中所述障碍或疾病选自低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后的重塑、高血压和内皮功能障碍后的纤维化、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死。
16.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐，用作药物。
17.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗个体醛固酮合酶介导的障碍或疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐在治疗个体醛固酮合酶介导的障碍或疾病中的用途。
19.根据权利要求1-10任一项的化合物或其药学可接受的盐在治疗个体特征在于醛固酮合酶活性的障碍或疾病中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述障碍或疾病选自低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后的重塑、高血压和内皮功能障碍后的纤维化、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭诸如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损伤、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、R5和n如说明书所定义。本发明还涉及本发明化合物的制备方法及其治疗用途。本发明还提供了药物活性剂的组合和药物组合物。
文档编号C07D405/04GK102712589SQ201080061510
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月16日 优先权日2009年11月17日
发明者J·巴比隆, M·艾伦, S·沙穆安, 今濑英智, 胡琦颖 申请人:诺瓦提斯公司