血管紧张素转化酶抑制剂、降低副作用量的醛固酮拮抗剂和利尿剂的组合物的制作方法

专利名称：血管紧张素转化酶抑制剂、降低副作用量的醛固酮拮抗剂和利尿剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明描述了血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂的组合物用于治疗循环系统疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血压和充血性心力衰竭。特别有意义的是螺甾内酯类醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂的联合疗法，其中使用降低副作用量的醛固酮受体拮抗剂。
背景技术：
心肌(或心脏)衰竭，即心力衰竭(“HF”)，不管其是否是以前的心肌梗塞(1次或多次)，与高血压相关的心脏疾病，或原发性心肌病的结果，都是世界范围的主要健康问题。在过去几十年里，有症状的心力衰竭发病率逐步上升。
按临床术语，代偿失调性心力衰竭包括由于器官充血和组织低灌注引起的一群体征和症状，从而形成充血性心力衰竭(CHF)综合征。充血主要由于增加的静脉压和相对于食物Na+摄入而言不充分的钠(Na+)排泌引起，并且重要地与醛固酮(ALDO)的循环水平有关。异常的Na+潴留通过整个肾单位中的小管上皮细胞发生，包括远端小管的靠后部分和皮质收集管，在这些部位存在着醛固酮受体位点。
ALDO是体内最有效的盐皮质激素。如术语盐皮质所暗含，这种类固醇激素具有水盐代谢调节活性。它不仅在肾脏中，还在下胃肠道和唾液腺和汗腺中促进Na+再吸收，这些组织各代表着典型的ALDO响应组织。ALDO以钾(K+)和镁(Mg2+)的排泌为代价调节Na+和水的吸收。
ALDO也可在非上皮细胞中引起响应。由相对于食物Na+摄入不相适应的血浆ALDO水平慢性升高所引起的这些响应对于心血管系统的结构具有不利后果。因此，ALDO可因多种原因参与心肌衰竭的进程。
多种因素调节ALDO合成和代谢，其中很多在心肌衰竭患者中起作用。这些因素包括促进ALDO合成的肾素以及非肾素依赖性因素(如K+，ACTH)。肝血流通过调节循环ALDO的清除率而帮助确定ALDO血浆浓度，这是心力衰竭中的一项重要因素，其特征在于心输出量和肝血流降低。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(“RAAS”)是在调节压力/容量体内平衡以及在高血压的进展中涉及的一种激素机制，高血压是一种前驱疾病，与更严重的心血管疾病如充血性心力衰竭的进程有关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活开始于肾素这种酶从肾脏中近肾小球细胞的分泌。该肾素酶作用于一种天然产生的底物血管紧张素原而释放出一种十肽，即血管紧张素I。此十肽被血管紧张素转化酶(“ACE”)裂解而得到一种八肽，即血管紧张素II，它是本系统中最有活性的物质。此八肽，即血管紧张素II，是一种强的血管收缩因子并且还产生其它生理学效应如刺激醛固酮分泌，促进钠和液体潴留，抑制肾素分泌，增加交感神经系统活性，刺激血管加压素分必，引起正性心肌收缩增强效应和调节其它激素系统。
现已强调将尽量降低醛固酮过多症作为优化患者治疗的基础。这包括在用常规利尿剂治疗的患者中和用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗的患者中ALDO受体拮抗的重要性，这些患者由于体位性低血压而常只能使用小剂量ACE抑制剂。这种患者可出现可能与血浆ALDO水平升高相关的心力衰竭症状的复发。
许多醛固酮受体阻断药物和它们在人类中的效应是公知的。例如，螺甾内酯是一种通过竞争性抑制醛固酮结合作用于盐皮质受体水平的药物。这种类固醛性化合物已被用于在肾脏远端小管中阻断醛固酮依赖性钠转运以减轻水肿和治疗原发性高血压和原发性醛固酮过多症〔F.Mantero等人，临床科学分子医学(Clin.Sci Mol Med.)，45(Suppl1)，219s-224s(1973)〕。螺甾内酯也常用于治疗其它高醛固酮相关疾病如肝硬化和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等，螺内酯；螺甾内酯；综述，Searle，纽约(1978)〕。逐渐增加螺甾内酯剂量，从每日1mg至400mg〔即1mg/日，5mg/日，20mg/日〕，被用于螺甾内酯不耐受患者，以治疗肝硬化相关性腹水〔P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.Allergy Proc.7(4)，343-345(Jul-Aug，(1986)〕。已认识到心脏纤维化的进展对血管紧张素II和醛固醇的循环水平敏感，而且在动物模型中醛固酮拮抗剂螺甾内酯防止心肌纤维化，从而将醛固酮与过量胶原沉积相联系〔D.Klug等人，美国心血管杂志(Am.JCardiol)，71(3)，46A-54A(1993)〕。在动物模型中螺甾内酯已显示防止纤维化，而不管是否已发生了左室肥大和存在高血压〔C.G.Brilla等人，分子细胞学心血管杂志(J.Mol.Cell.Cardiol)，25(5)，563-575(1993)〕。当口服施用钾补充剂或其它保钾治疗被认为不适当时，每日25mg至100mg剂量的螺甾内酯被用于治疗利尿剂引起的低血钾〔医师案头参考(Physicians’Desk Reference，第46版，p2153，Medical Economics Company Inc.，蒙特维尔，新泽西(1992)〕。
以前的研究已显示抑制ACE可通过基本完全阻碍血管紧张素II的形成而抑制肾素-血管紧张素系统。许多ACE抑制剂也被临床使用以控制高血压。当ACE抑制剂能有效控制血压时，副作用是常见的，包括慢性咳嗽、皮疹、味觉丧失、蛋白尿和嗜中性白细胞缺乏症。
然而，虽然ACE抑制剂有效地阻断血管紧张素II的形成，但在一些有心血管疾病的患者中醛固酮水平并未得到很好的控制。例如，虽然接受卡托普利的高血压患者中得到持续的ACE抑制，但观察到血浆醛固酮逐渐回到基线水平〔J.Staessen等人，内分泌学杂志，91，457-465(1981)〕。对于接受佐芬普利的心肌梗塞患者观察到类似效应〔CBorghi等，临床药理学杂志，33，40-45(1993)〕。此现象被称为“醛固酮逸脱”。用两组大白鼠对照治疗，一组接受螺甾内酯皮下处理，另一组用卡佐普利处理，发现螺甾内酯能预防高血压大白鼠组中的纤维变性〔C.G Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol，25，563-575(1993)〕。
醛固酮拮抗剂和ACE抑制剂的组合物已被研究用于心力衰竭的治疗。已知在血浆醛固酮水平升高的患者中死亡率较高，并且当CHF进展时由于RAAS的激活醛固酮水平增高。利尿剂的常规使用可进一步升高醛固酮水平。ACE抑制剂始终抑制血管紧张素II的产生，但仅发挥轻微和一过性抗醛固酮效应。
已提出联合使用ACE抑制剂和螺甾内酯来提供对整个RAAS的基本抑制。例如，依那普利和每日25mg剂量的螺甾内酯的组合物已被施用于进行血压监测的非卧床患者〔P.Poncelet等人，美国心血管杂志，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一项90位患者的研究中，螺甾内酯50mg/日～100mg/日(平均73mg/日)与卡托普利的组合物被施用并发现对于控制顽固性CHF有效而不出现高钾血症〔U.Dahlstrom等人，美国心血管杂志，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。与ACE抑制剂一起施用的剂量为100mg/日的螺甾内酯被报告在16例充血性心力衰竭患者中有13例高度有效，试验性给予25mg/日至50mg/日螺甾内酯维持剂量对于已代偿的用ACE抑制剂和袢性利尿剂治疗的患者是足够的〔A.A.van Vliet等人，美国心血管杂志，71，21A-28A(1993年1月21日)〕。已报导接受螺甾内酯和ACE抑制剂依那普利联合治疗的患者的临床改善，虽然此报告提到需要对照试验以确定最低有效剂量和确定何种患者可从联合治疗中获益最大〔F.Zannad，美国心血管杂志，71(3)，34A-39A(1993)〕。
附图概述

图1显示与安慰剂相比，在与稳定剂量的ACE抑制剂和袢性利尿剂联合施用时，施用不同剂量的螺甾内酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情况下的尿醛固酮水平。
图2显示与安慰剂相比，在与稳定剂量的ACE抑制剂和袢性利尿剂联合施用时，施用不同剂量的螺甾内酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情况下的血浆肾素活性。
图3显示与安慰剂相比，在与稳定剂量的ACE抑制剂和袢性利尿剂联合施用时，施用不同剂量的螺甾内酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情况下的N-末端ANF水平。
图4显示与安慰剂相比，在与稳定剂量的ACE抑制剂和袢性利尿剂联合施用时，施用不同剂量的螺甾内酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情况下的仰卧位血压改变。
图5显示与安慰剂相比，在与稳定剂量的ACE抑制剂和袢性利尿剂联合施用时，施用不同剂量的螺甾内酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情况下的仰卧位心率改变。
发明详述对循环系统疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血压和充血性心力衰竭的治疗或预防，是通过包括治疗学有效量的血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂和治疗有效量的螺甾内酯类醛固酮受体拮抗剂和利尿剂的联合疗法而提供的。优选地，该螺甾内酯类醛固酮受体拮抗剂在联合疗法中以低剂量施用，即以低于临床情况中常规使用的剂量施用。
短语“血管紧张素转化酶抑制剂”(“ACE抑制剂”)意在包括一种药物或化合物，或者二种或多种药物或化合物的组合物，它们具有部分地或完全地阻断血管紧张素的生理性非活性十肽形式(“血管紧张素I”)向血管紧张素的缩血管八肽(“血管紧张素II”)快速酶促转化的能力。阻断血管紧张素II的形成可通过去除血管紧张素II的原发作用而快速影响对液体和电解质平衡、血压和血容量的调节。血管紧张素II的这些原发作用包括刺激肾上腺皮质合成和分泌醛固酮和通过直接收缩小动脉平滑肌而升高血压。
短语“醛固酮受体拮抗剂”包括一种药物或化合物，或者两种或多种这种药物或化合物的组合物，这种药物或化合物作为醛固酮本身作用的竞争性抑制剂在醛固酮受体位点(这些位点典型地可见于肾小管)结合于醛固酮受体，以便调节受体介导的醛固酮活性。这种醛固酮受体拮抗剂的典型代表是螺甾内酯类化合物。术语“螺甾内酯类”意在描述一种类固醇结构的特性，该类固醇结构包含一个通过一种螺键构型连接于类固醇核的内酯部分，典型地是在类固醇“D”环上。
在定义ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂的应用中，短语“联合疗法”意在包括在一种能提供药物组合的有益效果的给药方案中依次施用各种药物，并且也意在包括基本同时地施用这些药物，如在单个胶囊中具有固定比例的这些活性药物或每种药物是在多个分开的胶囊中。
短语“治疗学上有效” 意在确定能达到改善心功能的目标的联合疗法中所使用的各种药物的总量，这种改善是通过减轻或防止例如充血性心力衰竭的进展，而同时避免典型地与各种药物相联系的有害副作用。
在表征本联合疗法中醛固酮受体拮抗剂的治疗学上有效量时，短语“低剂量”意在定义这种药物的剂量，或这种药物的剂量范围，该剂量或剂量范围的药物能够改善心功能而同进降低或避免一或多种醛固酮拮抗剂诱导的副作用，如高钾血症。能够完成有利地增强心功能的治疗目标，同时降低或避免副作用的螺甾内酯剂量，将是基本避免诱导利尿的剂量，即一种基本非利尿的有效剂量。
优选的联合疗法主要包含三种活性药物，即ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂。对于ACE抑制剂和ALDO拮抗剂的组合，这些药物以血管紧张素转化酶抑制剂对醛固酮受体拮抗剂重量比为约0.5比1至20比1联合应用。这两种药物(ACE抑制剂对ALDO拮抗剂)的优选范围为约1比1至约15比1，更优选的范围为约1比1至约5∶1，最终取决于ACE抑制剂和ALDO拮抗剂的选择。利尿剂存在的比例范围为0.1比1至约10比1(ACE抑制剂比利尿剂)。
可用于联合疗法的ACE抑制剂的实例显示于下列4组。
第一组ACE抑制剂包括下列化合物AB103，ancovenin，贝那普利拉，BRL-36378，BW-A575C，CGS-13928C，CL-242817，CV-5975，Equaten，EU-4865，EU-4867，EU-5476，foroxymithine，FPL66564，FR-900456，Hoe-065，I5B2，吲哚普利，酮甲脲，KRI-1177，KRI-1230，L-681176，赖苯普利，MCD，MDL-27088，MDL-27467A，莫维普利，MS-41，烟草胺(nicotianamine)，喷托普利，phenacein，匹伏普利、伦噻普利，RG-5975，RG-6134，RG-6207，RGH-0399，ROO-911，RS-10085-197， RS-2039，RS5139，RS86127，RU-44403，S-8308，SA-291，螺普利拉，SQ-26900，SQ28084，SQ28370，SQ-28940，SQ-31440，Synecor，乌替普利，WF-10129，Wy-44221，Wy-44655，Y-23785，Yissump P0154，扎普利和第2组有意义的ACE抑制剂包括下列化合物Asahi Brewery AB-47，alatriopril，BMS182657，Asahi Chemical C-111，AsahiChemical C-112，Dainippon DU-1777，mixanpril，prentyl，佐芬普利拉和1-(-(1-羧基-6-(4-哌啶基)己基)氨基)-1-氧代丙基八氢-1H-吲哚-2-羧酸。
第3组更有意义的ACE抑制剂包括下列化合物Bioproject BPl137，Chiesi CHF1514，Fisons FPL-66564，idrapril，MarionMerrell Dow MDL-100240，permdoprilat和Servier S-5590。
第4组最有意义的ACE抑制剂包括下列化合物阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素(saralasin acetate)，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉(quinaprilat)和螺普利。
这些ACE抑制剂中很多可商购，特别是列于上述第4组中者。例如，一种高度优选的ACE抑制剂，卡托普利，以商品名“开博通”由E.R.施贵宝父子公司，普林斯顿，新泽西经销，该公司现为美国百时美施贵宝公司的一部分，其片剂剂量为每片12.5mg，50mg和100mg。依那普利或马来酸依那普利，和赖诺普利是默克公司，西点，宾夕法尼亚经销的两种更高度优选的ACE抑制剂。依那普利所用商品名为“VASOTEE”。片剂剂量形式为每片2.5mg，5mg，10mg和20mg。赖诺普利所用商品名为“PRINIVIL”，片剂形式为每片5mg，10mg，20mg和40mg。
有意义的一组螺甾内酯型化合物由通式I定义
其中
是
或
其中R为最多5个碳原子的低级烷基，且其中
是
或
低级烷基残基包括支链和直链的基团，优选甲基、乙基和正-丙基。
通式I中有意义的具体化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔l7(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；
6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮；和6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氢呋喃-2′-酮。
制备通式I的方法详述于Wiechart等1978年12月12日颁发的美国专利第4129564号。
有意义的第二组螺甾内酯类化合物由通式(II)定义
其中R1是C1-3烷基或C1-3酰基并且R2是H或C1-3烷基。
通式II中有意义的具体化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯(Carbolactone)；和15β，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳内酯。
制备通式II的化合物的方法详述于Nickisch等1988年12月6日颁发的美国专利第4789668号。
有意义的第三组螺甾内酯类化合物由通式III定义
其中R为低级烷基，优选低级烷基为甲基、乙基、丙基和丁基。有意义的具体化合物包括3β，21-二羟基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯；3β，21-二羟基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸酯；3β，21-二羟基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-内酯；3β，21-二羟基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-内酯3-乙酸酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-内酯；21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-内酯；7α-酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯；和7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-内酯。
制备通式III的化合物的方法详述于Patchett 1966年6月21日颁发的美国专利第3257390号。
有意义的第4组化合物由通式IV代表
其中E′选自亚乙基、亚乙烯基和(低级链烷酰基)硫亚乙基，E″选自亚乙基、亚乙烯基和(低级链烷酰基)硫亚乙基和(低级链烷酰基)硫亚丙基；R为甲基，但是当E′和E″分别为亚乙基和(低级链烷酰基)硫亚乙基时，R选自氢和甲基；并且E′和E″的选择应保证至少存在1个(低级链烷酰基)硫基。
通式IV中一组优选化合物由通式V代表
更优选的通式V的化合物是1-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯。
通式IV中另一组优选化合物由通式VI代表
通式VI中更优选的化合物包括下列7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；7β-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮内酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-4，6-二烯-3-酮内酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-雄甾-1，4-二烯-3-酮内酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮内酯；和7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羟基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮内酯。
在通式IV-VI中，术语“烷基”意在包括含1至约8个碳的直链和支链烷基。术语“(低级链烷酰基)硫”包含通式低级烷基
的基团。
特别有意义的是具有下列结构和正式名称的化合物螺甾内酯
“螺甾内酯”17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯乙酸酯。
制备通式IV-VI的化合物的方法详述于Cella等1961年12月12日颁发的美国专利第3013012号。螺甾内酯以商品名“ALDACTONE”由G.D.Searle&Co.，Skokie，伊利诺斯经销，片剂剂量形式为每片25mg，50mg和100mg。
可与ACE抑制剂和醛固酮受体拮抗剂的组合物一起使用一种利尿剂。这种利尿剂可选自几个公知的类型，例如，噻嗪类和相关的磺酰胺类，保钾利尿药，袢性利尿剂和有机汞利尿剂。
噻嗪类的实例为苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、利尿散III、聚噻嗪和三氯噻嗪。
相关磺酰胺类的实例为氯噻酮、喹乙唑酮和甲苯噻唑酮。
保钾利尿剂的实例为三氨基蝶啶和阿米洛利。
袢性利尿剂，即作用于肾脏享氏袢升支的利尿剂的实例为速尿和ethynacrylic acid。
有机汞利尿剂的实例为巯汞钠，普鲁卡因乙氧汞林和汞撒利加茶碱。生物学评价人类临床试验如下文临床试验中所述评价在人类中ACE抑制剂、螺甾内酯和袢性利尿剂的三联疗法。
患者214例患者，有症状性心力衰竭，射血分数≤35％，在登记前有6个月的按纽约心脏学会(NYHA)功能分级III-IV的病史，并且目前分级在II-IV，随机分配于5个治疗组中。患者被分配接受螺甾内酯12.5mg(41例患者)，25mg(45例患者)，50mg(47例患者)，75mg(41例患者)，或安慰剂(40例患者)，每日1次，共12周。随机分配的两例患者未能服用研究药物而被排除在分析之外。在研究药物首次给药前30天，所有患者接受稳定剂量的ACE抑制剂，袢性利尿剂，和任选接受的洋地黄。也允许在研究药物首次给药前14天进行稳定的补钾治疗。得到了所有患者的知晓同意，并且该研究方案得到了各个伦理委员会的通过。在登记时所有患者具有正常的血清钾水平(＜5.5mmol/L)和肌酐水平≤2.0mg/dL或≤80mmol/L。如有下列情况，则将患者排除在外(1)被诊断为急性危及生命的疾病(包括带有自动可植入型心脏转变器/去纤颤器(cardioverter/defibrillator)的患者)，瓣膜疾病，不稳定性心绞痛，胰岛素依赖型糖尿病，癌症(至少最近5年未复发)，或原发性肝衰竭；(2)正在等候心脏移植或在研究药物首次给药前30天有过心肌梗塞；(3)在研究药物首次给药前有血液学或生物化学的实验室检查值被认为异常或有临床意义；(4)在研究药物首次给药前30天内接受保钾利尿剂；(5)正在规律使用非甾体类抗炎药物或阿斯匹林＞325mg/日，类固醇，多巴胺激动剂或拮抗剂，胰岛素或肝素；(6)在药物首次给药前30天内进行了任何研究性治疗。
研究设计这是一项多民族，双盲，随机，平行分组的研究。
实验室测定获得每个患者基线水平的下述信息1.过去30天内的同时用药。2.12导联心电图。3.心脏评价，包括血压、脉博、钠潴留评分(对患者水肿状态的总评价来自表I评分的总和)，NYHA分级和4.过去30天内的体征和症状。
表I钠潴留评分参数 分级评价啰音 0 无1 下1/3肺中有2 下2/3肺中有3 全肺中有外周可凹性水肿0 无1 轻微2 限于双踝3 不限于双踝4 全身水肿体重改变 -1 下降0 不变1 增加肝脏肿大 0 无肝脏肿大 0无1存在第3心音奔马律0无1存在颈静脉压增加 0无1存在在治疗前访视时获得下列实验室值血液学白血细胞计数(WBC)，红细胞比容，血红蛋白，血小板计数。生物化学肌酐、钾、AST、SGPT、尿钠/钾比例、碳酸氢盐、钙、氯、肌酐、肌酐清除率、镁、葡萄糖、尿素、尿酸。神经激素血浆肾素活性，前心房(pro-atrial)排钠利尿因子，尿醛固酮。
血和尿样在SciCor实验室集中分析。尿醛固酮和肾素水平在俄亥俄州立大学实验室，Columbus，俄亥俄，测定。前心房排钠利尿因子样本在奥斯路大学实验室，奥斯路，挪威测定。患者在开始研究治疗后9天进行评价。共同用药、症状和体征方面的改变和药物依从性被记录在案。在第4周和第8周随访时重复这些步骤。在最后一次随访(第12周)时的患者信息和步骤与治疗前访视相同。
统计学分析对于有意于治疗(Intent-to-Treat)(ITT)和可评价的患者组两者都进行患者治疗方面心脏评价改变和重要体征的分析。在ITT组中进行人口统计学变量，副作用和临床实验室值的分析。对每个效应变量，每次访视的结果被分开检查。使用适当的趋势检验来检验总的剂量-反应。对每一有效剂量和安慰剂进行成对比较。成对比较的显著水平使用Hocherg Bonferromi方法进行调整以维持总的I型错误率。所有统计方法均为双侧的。
召募214例患者召自11个国家的22个研究点。
患者特征患者的人口学，重要体征，和基线时的心脏状态总结于表II中。表II患者人口学人口学螺甾内酯 螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯安慰剂p值12.5mg/日25mg/日 50mg/日 75mg/日年龄(岁) 63±12 61±9 62±13 62±13 61±12N.S.高加索/其它(％) 93/7 98/293/788/12 97/3 N.S男/女(％) 78/2282/18 74/26 88/12 83/18 N.S.重要体征体重(kg) 74 75 73 78 73N.S.血压(mmHg)收缩压121 120 121125 121 N.S.舒张压76 76 75 81 74N.S.脉博(bpm) 76 74 76 74 71N.S.心脏状态NYHA(％)II63 60 43 49 38III 34 38 55 49 60IV222 2 2 N.S.钠潴留评分平均值 1.54 1.62 1.64 1.611.78 N.S.ACE-I(平均剂量)卡托普利(mg) 57.3 57.5 69.7 59.465.4 N.S依那普利(mg) 16.4 13.4 14.5 16.310.8 N.S.袢性利尿剂(平均剂量)速尿(mg) 58.8 82.8 76.9 84.963.2 N.S.地高辛(％)78.0 77.8 76.6 80.577.5 N.S.钾补充(％)43.9 37.8 34.0 39.030.0 N.S.
患者年龄为26至83岁(平均60岁)，81％为男性，94％为高加索人种。在基线51％的患者为NYHA II级，47％为III级。关于钠潴留评分，在第9天观察到有统计学意义的剂量反应，高剂量显示钠潴留评分下降更多(p＝0.019)。然而，在以后的随访时未见到这种效应(p＞0.20)。在NYHA分级安慰剂组和所有螺甾内酯组中均有NYHA分级的改善。虽然在螺甾内酯组中观察到改善趋势，但此差异无统计学意义。
患者治疗的改变治疗组在任何一次随访时其ACE抑制剂，洋地黄或钾补充剂的改变无显著差异(p≥0.11)。与安慰剂组相比，在第8周时治疗组袢性利尿治疗的改变确实显著不同，不同在于服用较高剂量螺甾内酯的较多患者降低了袢性利尿剂剂量。此结果在第12周时未观察到。
重要体征的改变在第12周时重要体征方面从基线的改变总结于表III中。
表III至第12周时体重和重要体征从基线的改变螺甾内酯 螺甾内酯 螺甾内酯 螺甾内酯 安慰剂p值12.5mg/日 25mg/日 50mg/日 75mg/日体重 0.59(3.00) -0.16(3.02) 0.62(2.05)-0.81(2.70) 0.11(2.46)0.109仰卧位收缩压 1.84(11.82)-4.46(13.97) -7.04(15.83) -5.68(15.62) 0.22(13.45) 0.036仰卧位舒张压 -0.19(9.1 3) -2.74(9.57) -5.11(11.11) -5.91(9.05) 1.78(7.84)0.014仰卧位脉率(BPM) -3.70(9.56)-1.40(10.00) -3.21(11.27) -1.07(13.79) 1.42(9.69)0.422
在所有随访时，25mg，50mg和75mg组降低了平均收缩压和舒张压，而安慰剂组增加了平均收缩压和舒张压(立位和仰卧位)。对于所有随访，立位和仰卧位收缩压的剂量反应有统计学意义(p≤0.002)。立位和仰卧位血压的剂量反应在第4周、8周和12周时有统计学意义(p≤0.033)，但在第9天无(p≥0.12)。在任一次随访时均未观察到脉率从基线的改变有治疗间显著差异(p值≥0.136)。第4周时观察到在较高剂量情况下仰卧位脉率较大下降的统计学上显著剂量反应(p值＝0.045)。25和50mg的螺甾内酯剂量也显著不同于安慰剂(p值≤0.043)(见图1)。在第9天和第4周随访时，在体重从基线的改变方面存在统计学上有意义的剂量反应，75mg剂量组的患者体重下降超过其它患者。这种剂量反应在以后随访中未见到(p≥0.062)。
临床实验室值表IV含有不同临床实验室值的详细内容，显示在12周随访与它们相应的基线值相比的平均改变方面，存在统计学上有意义的治疗差异。
表IV第12周平均改变螺甾内酯 螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯安慰剂p值12.5mg/日25mg/日 50mg/日 75mg/日尿醛固酮(nmol/D) 4.21 4.278.111.3 0.76 0.002N-末端ANF(pmol/L) -287.30 -294.60 -351.30 -370.60 54.50 0.022PRA(NgAngl/L/s)9.90 9.3313.18 10.23 0.50 0.002红细胞比容(％) 0.00 -0.02 -0.02 -0.03 0.00 0.002血红蛋白(mmol/L/Fe)0.12 -0.20 -0.31 -0.46 0.00 0.005钾(mmol/L) 0.18 0.370.510.58-0.10 0.001肌酐(μmol/L) 6.83 9.3014.06 21.90 -1.96 0.001钠(mmol/L) -1.61-1.85 -2.52 -3.37 -0.03 0.001
尿醛固酮(见图1)仅测定基线和12周随访时尿醛固酮。在所有治疗组中尿醛固酮排泄显示平均值比基线增加(p≤0.012)。较大的增加见于较高剂量的螺甾内酯(p＝0.002)。在有效治疗和安慰剂之间的所有配对比较都有统计学显著差异(P＜0.009)。
血浆肾素活性(PRA)(见图2)在第9天、第4和12周时见到PRA与基线相比有统计学上有意义的剂量反应(p≤0.001)，较高剂量的螺甾内酯与较大的PRA增加相关。在第8周未测定PRA。
N-末端排钠利尿因子(ANF)(见图3)在所有治疗随访时，所有有效治疗显示从基线降低。在第9天(p＝0.048)，第4周(p＝0.005)，和第12周(p＝0.008)时剂量反应有统计学意义。ANF在第8周时未测定。在这些比较中，50mg剂量组在第4周(p＝0.009)和第8周(p＝0.006)显著不同于安慰剂组，而75mg剂量组仅在第12周显著不同于安慰剂组(p＝0.007)。
红细胞比容和血红蛋白第9天随访时在安慰剂和不同有效治疗间观察到有统计学意义的平均值差异，安慰剂组的值较有效治疗的低(p＜0.001〕。在第12周观察到相反的统计学显著差异，即有效治疗组的红细胞比容(p＝0.02)和血红蛋白(0.005)水平较低。
血清钾在所有治疗期间随访中见到血清钾从基线改变方面的统计学上有意义的剂量反应(p＜0.001)。较高剂量的螺甾内酯与钾的较大增加相关。所有剂量的有效治疗与安慰剂相比，血清钾相对于基线值显著更高(p≤0.034)。
高血钾的发生率螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯治疗安慰剂12.5mg/d25mg/d 50mg/d 75mg/d患者(％)2(5％) 2(5％) 6(13％) 9(20％)10(24％)高血钾的预报因子(predictors)七种高血钾(钾≥5.5mmol/L)的可能预报因子包括在逐步Cox回归分析中随机治疗(作为类别变量处理)，年龄，基线NYHA类型，基线血清钾，基线PRA，基线肌酐，基线尿醛固酮，和ACE-I的类型和剂量。除螺甾内酯剂量外，下列高血钾的预报因子在逐步回归分析中有统计学意义ACE-I的类型(卡托普利对其它)，基线血清肌酐，和基线血清钾。结果归纳如下因子p-值 危险率卡托普利对其它ACEI 0.0130.318血清肌酐＞正常 0.0382.72基线钾＞中值 0.0402.32在此分析中，危险率可认为是，相对于没有出现高血钾的危险因素的患者出现高血钾的可能性而言，具有危险因素的患者出现高血钾的可能性(例如，服用卡托普利的患者发生高血钾的可能性约为服用其它ACEI的患者的1/3)。
相对于安慰剂而言，各种剂量的螺甾内酯的危险率为剂量 p-值 危险率螺甾内酯12.5mg 0.98 1.02螺甾内酯25mg 0.19 2.91螺甾内酯50mg 0.0345.32螺甾内酯75mg 0.0166.66在调整上述因子后，包含在逐步回归分析中的其它预报因子无显著差异(p值≥0.07)。然而，除了螺甾内酯给药外，当不考虑其它预报因子时，下列附加因子与高血钾的发生显著相关。
因子 p-值危险率高ACE-I剂量0.0502.93血清镁血清镁从基线的改变在第9天和第4周显示统计学上显著的剂量反应(p≤0.048)，安慰剂组中更多患者显示血清镁的降低。然而，此效应在以后的随访中未见到(p≥0.083)。
副反应表V总结了不同治疗组12种最常见的副反应。只有一种症状，即高血钾，在发生率方面显示明确的剂量反应(p＝0.001)。
表V副反应发生率螺甾内酯剂量范围研究有意于治疗的患者组(最常见的12种副反应)治疗组(患者百分比)螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯螺甾内酯副反应12.5mg 25mg50mg75mg安慰剂总量呼吸困难 22.015.626.124.430.0 23.5心胶痛19.520.08.7 14.617.5 16.0头昏 12.213.313.017.115.0 14.1疲劳 12.213.315.214.615.0 14.1恶心 2.4 17.86.5 19.512.5 11.7腹泻 4.9 22.28.7 14.65.0 11.3腹痛 7.3 8.9 13.07.3 17.5 10.8头痛 9.8 2.2 15.27.3 20.0 10.8高血钾2.4 8.9 15.219.52.5 9.9URT感染 4.9 11.18.7 2.4 12.5 8.0关节痛4.9 4.4 8.7 4.9 7.5 6.1咳嗽 4.9 2.2 4.3 2.4 12.5 5.2
住院故障(breakdown)如下治疗 安慰剂 12.5mg25mg 50mg75mg p患者(％) 5(12.5％) 3(7.3％) 3(6.6％) 13(27.6％) 6(14.6％) N.S.
在药物治疗期间无一例死亡报告。3例患者在研究完成后30天内死亡。这3例患者采用的是50mg剂量。
施用血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂可以分开的制剂依次进行，或通过在单一制剂或分开的制剂中同时施用来完成。用药可通过口服途径，或通过静脉内，肌内或皮下注射而完成。该制剂可以是丸剂形式，或为水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可从无菌粉未或颗粒制备，它们可含有一或多种药物学上可接受的载体或稀释剂，或一种粘合剂如明胶或羟丙基-甲基纤维素，以及一或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。
对于口服用药，该药物组合物可为，例如，片剂、胶囊剂、悬浮液剂或液剂形式。该药物组合物优选制成含特定量的活性成分的剂量单位形式。这种剂量单位的实例如片剂或胶囊剂。ACE抑制剂可以约1～200mg的量存在，优选约2～150mg，这取决于所选择的特定ACE抑制剂。对于哺乳类的适当每日剂量可以变化很大，这取决于患者的状态和其它因素。ALDO拮抗剂可以约1～400mg的量存在，优选约2～150mg，这取决于所选择的特定ALDO拮抗剂化合物和联合疗法所针对的特定疾病状态。
对于需要预防，减轻或治疗心血管疾病状态而不发生高血钾的疾病状态，例如，ALDO拮抗剂成分，典型地为螺甾内酯，将以每剂约1～25mg的剂量存在于联合疗法中。优选的螺甾内酯范围将为每剂约5mg至15mg。更优选约为每日每剂10mg～15mg。
利尿剂可以约1mg～约200mg的量存在，优选约5～150mg，这取决于所选择的利尿剂和所针对的疾病状态。
在“三联疗法”中与利尿剂一起应用的各种ACE抑制剂和ALDO拮抗剂固定组合物的实例如下
ACE抑制剂 ALDO拮抗剂卡托普利(mg)1依那普利(mg)2螺甾内酯(mg)212.5至25 5至15512.5至25 5至157.512.5至25 5至151012.5至25 5至1512.512.5至25 5至151512.5至25 5至1517.512.5至25 5至152012.5至25 5至1522.51每日给药1、2或3次2每日给药1次。
活性成分也可作为一种组合物通过注射用药，其中例如盐水、葡萄糖或水可用作适当的载体。
用本发明的联合疗法治疗疾病状态的剂量方案可根据许多因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别或医疗状况、疾病的严重性、用药途径，和所使用的特定化合物，因此变化可以很大。
为治疗目的，本联合疗法发明的活性成分通常与一或多种适合特定给药途径的辅药一起使用。如果口服用药，这些成分可与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸或硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻朊酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后为方便使用制成片剂或胶囊。这种胶囊或片剂可含有一种控释制剂，例如可将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中而提供，供胃肠道外用药的制剂可为水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可从具有一种或多种上述供口服用药的制剂中使用的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。这些成分可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠，和/或各种缓冲液。其它辅药和用药模式在药学领域是公知的。
用于本发明的治疗方法中的药物组合物可以口服形式用药或经静脉施用。联合疗法的口服用药是优选的。口服用药的给药可为每日一剂，或隔日一剂，或每日数剂。构成联合疗法的活性成分可同时用药，可以为组合剂量形式或为意在基本同时口服施用的分开剂量形式。构成联合疗法的活性剂也可依次施用，施用的每种活性成分经两次吞服。因此，一种疗法可能需要依次服用活性成分，隔开一定间隔吞服分开的活性成分。多次吞服步骤的时间间隔可以数分钟至数小时不等，这取决于每种活性成分的特性如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和该成分的动力学特征，还取决于患者的年龄和疾病。该联合疗法的活性成分，不管同时，基本同时，还是依次施用，可能涉及需要经口途径施用一种活性成分并通过静脉途径施用其它活性成分的疗法。不管联合疗法的活性成分经口或静脉内途径施用，分开或一起施用，每一种活性成分将被包含在适当的药物学可接受赋形剂、稀释剂或其它制剂成分的药物制剂中。包含供口服用药的活性成分的适当药物学可接受制剂的实例如下。即使这种制剂将两种活性成分一起列在相同处方中，也适合将这种处方用于只含一种活性组分的制剂。
实施例1口服剂量可通过筛选并将下列量的下列成分混合在一起而制备。该剂量可随后置于硬明胶胶囊中。
成分量卡托普利62.0mg螺甾内酯12.5mg速尿73.9mg硬脂酸镁10mg乳糖100mg实施例2口服剂量可通过将颗粒用10％明胶溶液混合在一起而制备。湿颗粒被筛选，干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，筛选并压成片剂。
成分 量卡托普利 62.0mg螺甾内酯 12.5mg速尿 73.9mg硫酸钙二水合物100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg
滑石粉4mg硬脂酸2mg实施例3口服剂量可通过筛选和随后以下列量将下列成分混合在一起而制备。该剂量可随后被置于硬明胶胶囊中。
成分量依那普利14.3mg螺甾内酯12.5mg速尿73.9mg硬脂酸镁10mg乳糖100mg实施例4口服剂量可通过用10％明胶溶液将颗粒混合在一起而制备。湿颗粒被筛选，干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，筛选并压成片剂。
成分 量依那普利 14.3mg螺甾内酯 12.5mg速尿 73.9mg硫酸钙二水合物100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石粉4mg硬脂酸2mg虽然用具体实施方案描述本发明，但这些实施方案的细节不应被误认为是限制。
权利要求
1.一种组合物，它包含治疗学上有效量的血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂，所述醛固酮受体拮抗剂存在的量在治疗学上可有效拮抗醛固酮的生理效应，但该量不足以使所述醛固酮受体拮抗剂引起不利的副作用。
2.权利要求1的组合物，其中所述醛固酮受体拮抗剂是一种螺甾内酯类化合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述螺甾内酯类化合物是螺甾内酯。
4.权利要求1的组合物，其中血管紧张素转化酶抑制剂选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BP1.137，Chiesi CHF1514，Fisons FPL-66564，idrapril，Marion Merrell Dow MDL100240，perindoprilat和ServierS-5590。
5.权利要求4的组合物，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
6.权利要求1的组合物，其进一步的特征在于所述血管紧张素转化酶抑制剂和所述醛固酮受体拮抗剂在所述组合物中的重量比例范围为所述血管紧张素转化酶抑制剂比所述醛固酮受体拮抗剂为约0.1比1至约25比1。
7.权利要求6的组合物，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约15比1。
8.权利要求7的组合物，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约5比1。
9.一种三联疗法，用于在患有或易患多种心血管疾病的受试者中治疗心血管疾病，其中所述三联疗法包括施用治疗学上有效量的血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂，以及以治疗学上有效拮抗醛固酮但又不足以引起不利副作用的量施用一种醛固酮受体拮抗剂。
10.权利要求9的三联疗法，其中所述受试者患有或易患心力衰竭并且所述受试者还需要避免高血钾的发生。
11.权利要求10的三联疗法，其中所述受试者还易患充血性心力衰竭。
12.权利要求10的三联疗法，其中所述受试者还易患高血压。
13.权利要求10的三联疗法，其进一步特征在于依次施用所述血管紧张素转化酶抑制剂、所述醛固酮受体拮抗剂和所述利尿剂。
14.权利要求10的三联疗法，其进一步特征在于基本同时施用所述血管紧张素转化酶抑制剂和所述醛固酮受体拮抗剂。
15.权利要求9的三联疗法，其中所述醛固酮受体拮抗剂是一种螺甾内酯类化合物。
16.权利要求15的三联疗法，其中所述螺甾内酯类化合物是螺甾内酯。
17.权利要求9的三联疗法，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BP1.137，Chiesi CHF1514，Fisons FPL-66564，idrapril，Marion MerrellDow MDL-100240，perindoprilat和ServierS-5590。
18.权利要求17的三联疗法，其中所述血管紧张素转化酶抑制利选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
19.权利要求9的三联疗法，其进一步特征在于用于所述联合疗法的所述血管紧张素转化酶抑制剂和所述醛固酮受体拮抗剂的重量比例范围为所述血管紧张素转化酶抑制剂比所述醛固酮受体拮抗剂为约0.1比1至约25比1。
20.权利要求19的三联疗法，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约15比1。
21.权利要求20的三联疗法，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约5比1。
22.权利要求9的三联疗法，其中所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，其剂量范围为每剂约30mg至约80mg；或为依那普利，剂量范围为每剂约5mg至约25mg。
23.权利要求22的三联疗法，其中所述醛固酮受体拮抗剂为螺甾内酯，其剂量范围为每剂约1mg至25mg以下。
24权利要求9的三联疗法，其中所述利尿剂选自噻嗪类和相关的磺酰胺类、保钾利尿剂、袢性利尿剂和有机汞利尿剂。
25.权利要求9的三联疗法，其中所述利尿剂选自苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、环噻嗪，双氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、利尿散IIJ、聚噻嗪、三氯噻嗪、喹乙唑酮、甲苯噻唑酮、三氨基喋啶和阿米洛利。
全文摘要
本发明描述了ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂的组合物,即“三联疗法”组合物,用于循环系统疾病的治疗中。特别有意义的是使用卡托普利或伊那普利与低剂量螺甾内酯和速尿共同给药的三联疗法。这种三联疗法对于治疗或防止充血性心力衰竭的进程而同时避免或减轻醛固酮受体拮抗剂引起的副作用如高血钾将特别有用。
文档编号A61K38/55GK1180313SQ96193013
公开日1998年4月29日 申请日期1996年2月9日 优先权日1996年2月9日
发明者T·E·马克劳兰, A·T·佩雷兹 申请人:G·D·瑟尔公司