F₁F₀-ATP合成酶抑制剂以及相关的方法

专利名称：F₁F₀-ATP合成酶抑制剂以及相关的方法
技术领域：
本发明涉及FR-ATP合成酶(例如线粒体F^-ATP合成酶)的抑制剂、发现它们 的方法、以及它们的治疗用途。具体而言，本发明涉及抑制FffATP合成酶的胍化合物、以 及使用胍化合物作为治疗剂治疗多种病况的方法。
背景技术：
多细胞有机体对细胞数量进行了精密控制。细胞增殖与细胞死亡之间的一个平衡 实现了这种稳态。通过坏死或通过一种自杀形式的细胞死亡(称为细胞凋亡)，细胞死亡发 生在几乎每种类型的脊椎动物细胞中。细胞凋亡是通过参与一个通常的、遗传上程序性死 亡机制的多种细胞外和细胞内信号触发的。多细胞有机体为了有机体的利益使用细胞凋亡来指令损伤的或不必要的细胞自 我破坏。因此，细胞凋亡进程的控制对正常发育是非常重要的，例如，手指和脚趾的胚胎发 育需要过量互连组织的受控制的清除(通过细胞凋亡)，脑中的神经元突触的形成也同样。 类似地，受控制的细胞凋亡是在月经开始时子宫内壁的膜(子宫内膜)脱落的原因。细胞 凋亡在组织形成和正常细胞维持上起重要作用，它还是初级防御威胁有机体健康的细胞和 入侵物(例如病毒)的一个组成部分。并不出人意料地，很多疾病与凋亡性细胞死亡的失调相关联。实验模型已经在异 常的细胞凋亡调节与不同的肿瘤性、自身免疫性和病毒性疾病的致病性之间确立了一种因 果关系。例如，在细胞介导的免疫应答中，效应细胞(例如，细胞毒性T淋巴细胞“CTL”)通 过诱导受感染的细胞进行凋亡而毁灭了受病毒感染的细胞。该有机体随后依赖细胞凋亡进 程来消灭效应细胞(当不再需要它们时)。通常通过CTL诱导的细胞凋亡(彼此中并且甚 至在自身中)来防止自身免疫。此过程中的缺陷与多种免疫性疾病(如红斑狼疮和类风湿 性关节炎)相关联。多细胞有机体还使用细胞凋亡来指令具有损伤的核酸(例如DNA)的细胞在变成 癌性前自我破坏。一些引起癌症的病毒通过将受感染的(转化的)细胞重新编程使得正常 的细胞凋亡进程失败而克服了这种保护措施。例如，若干人类乳头瘤病毒(HPV)牵涉进通 过抑制转化的细胞的细胞凋亡性清除而引起宫颈瘤，这种抑制是通过产生一种使P53细胞 凋亡启动子失活的蛋白(E6)。类似地，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)(单核细胞增多症和伯基 特淋巴瘤的病原体)程序重排了受感染的细胞以产生防止异常细胞的正常的细胞凋亡性 清除的多种蛋白，因此允许了癌性细胞增殖并且遍布有机体扩散。还有其他病毒破坏性地操纵了一种细胞凋亡体制，而没有直接导致一种癌的发 展。例如，受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的个体中免疫系统的破坏被认为通过受感染的 ⑶4+T细胞(大约100，000中1个)指令未感染的姐妹细胞经历细胞凋亡来进行。
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一些通过非病毒方式产生的癌症同样发展了多种机制以逃脱由凋亡造成的破坏。 例如，黑色素瘤细胞通过抑制基因编码Apaf-1的表达来避免细胞凋亡。其他癌细胞(特别 是肺癌和结肠癌细胞)分泌高水平的可溶性诱饵分子，此类分子抑制引发CTL介导的异常 细胞的清除。细胞凋亡体制的错误调节也被牵涉进不同的退行性症状和血管病。清楚的是， 细胞凋亡进程和它的细胞体制的受控制的调节对于多细胞有机体的生存是至关重要的。典 型地，发生在被指令进行凋亡的一个细胞中的生物化学变化以一种有序的进程发生。然而， 如以上所示，有缺陷的细胞凋亡的调节可以在有机体中引起严重的有害效应。已经进行了不同的尝试来控制并且修复在异常细胞(例如癌细胞)中的细胞凋亡 体制的调节。例如，已经做了大量工作来开发细胞毒性剂，从而将异常细胞在它们增殖前消 灭。这样，细胞毒性剂在人类和动物健康中都具有广泛的用途并且代表了治疗几乎所有形 式的癌和过度增生性免疫病症(像红斑狼疮和类风湿性关节炎)的第一条路线。在临床中使用的多种细胞毒性剂通过损坏DNA(例如顺式二氯二氨合钼(II) (ci s-diaminodichloroplatanim(II))交联DNA，而博来霉素诱导链的断裂)来发挥它们的作 用。如果被细胞因子(像P53系统)识别，这种核损伤的结果是引发一种导致受损细胞死 亡的细胞凋亡级联。然而，现存的细胞毒性的化学治疗剂具有严重的缺陷。例如，多种已知的细胞毒性 剂在健康细胞与患病细胞间几乎不显示辨别。这种特异性的缺乏经常导致严重的副作用， 这些副作用可以限制疗效和/或导致早期死亡。此外，多种现存的细胞毒性剂的延长给药 导致了抗性基因(例如bcl-2家族或多抗药性(MDR)蛋白)的表达，这使得进一步给药的 效果更小或者无用。一些细胞毒性剂诱导了在P53和相关蛋白中的突变。基于这些考虑， 理想的细胞毒性药物应该仅仅杀死患病的细胞并且不易受化学抗性的影响。选择性地杀死患病细胞或阻碍它们生长的一个策略是开发多种药物，这些药物选 择性地识别在患病细胞中表达的分子。因此，有效的细胞毒性的化学治疗剂会识别指示疾 病的分子并且诱导(直接或间接地)患病细胞的死亡。虽然已经用治疗抗体和小分子识别 并且靶向在一些类型的癌细胞上的标志物，对于大多数癌来说，用于诊断的和治疗的开发 的独特性状不是已知的。此外，对于诸如狼疮的疾病，没有鉴别出对于药物开发的特定的分 子靶。对在受试者中调节细胞凋亡进程的改进的组合物和方法存在需要，这些受试者受 到其特征为对这些进程的错误调节的疾病和病况(例如病毒感染、过度增生性自身免疫病 症、慢性炎症症状、和癌)的折磨。概述本发明提供了 F^-ATP合成酶(例如线粒体F^-ATP合成酶)抑制剂、发现 F^o-ATP合成酶抑制剂的方法、以及使用此类抑制剂治疗不同病况的方法。在一方面，本发明提供了由化学式I代表的一种化合物
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包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基(imidazolidonyl)或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(Q-C；)烷基；R4 是或 R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、_N02、-CN、-C(0) 芳基、-c(0)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳 基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。上述化合物可以存在于药物组合物中，此类药物组合物包括一种在此描述的化合 物以及一种药学上可接受的载体。本发明的另一方面涉及治疗一位遭受一种医学病况之苦的受试者的一种方法，包 括给予该受试者一个治疗有效量的一种或多种在此描述的基于胍的化合物。使用在此描述 的胍化合物可以治疗很多种疾病。例如，可以使用在此描述的化合物来治疗以下疾病特 征为在一个细胞或组织中坏死和/或凋亡进程失调的多种疾病、特征为异常的细胞生长和 /或过度增殖的疾病等等，或者狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、心血管 病、骨髓瘤、淋巴瘤、癌、以及细菌感染。在某些实施方案中，使用本发明的组合物来治疗免疫/慢性炎性病况(例如牛皮 癣、自身免疫病症、器官移植排斥、以及表皮增生)。在甚至另外的实施方案中，将本发明 的组合物与狭窄治疗结合使用来治疗受损的(例如闭塞的)脉管。在一些实施方案中， 将包括一种胍化合物的组合物在使针对F^-ATP合成酶的所希望的效应最大化的条件下 (例如定时、剂量、与其他药剂同时给药、给药的模式、受试者的选择、靶向剂的使用，等) 给药。在一些实施方案中，还给予受试者Bz-423或一种相关的化合物(参见例如美国专 利号 7，144，880 和 7，125，866、美国专利申请序号 11/586，097、11/585，492、11/445，010、 11/324，419,11/176, 719,11/110, 228,10/935, 333,10/886, 450,10/795, 535,10/634, 114、 10/427，211,10/217, 878、和 09/767，283、以及美国临时专利号 60/878，519,60/812, 270、 60/802，394,60/732,045,60/730, 711,60/704,102,60/686,348,60/641,040,60/607,599、 和 60/565, 788)。 在一方面，本发明提供了治疗选自下组的一种病症的一种方法，该组的构成为狼 疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、骨髓瘤、以及淋巴瘤，该方法包括将一个 治疗有效量的一种具有化学式II的化合物给予对其有需要的一位患者以改善该病症的一 种症状，其中化学式II表示为 包括它的盐类、酯类以及药物前体，其中R1是一个杂环基团；R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R4是芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、-NO2、-CN、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或-C(O)N(R2)杂芳基；n 是 0、1、2、3、或 4 ；m是1或2;并且在一种由化学式II代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。在某些实施方案中，该化合物由上述的化学式I所涵盖。在某些其他的实施方案 中，该化合物是在表1到6中所列出的化合物中的一种。另一方面，本发明提供了一种治疗选自下组的一种病症的方法，该组的构成为心 血管疾病和癌。该方法包括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化合物(如在此描述 的)给予对其有需要的一位患者以改善该病症的一种症状。在另一方面，本发明提供了治疗一种细菌感染的一种方法。该方法包括将一个治 疗有效量的一种具有化学式I的化合物(如在此描述的)给予对其有需要的一位患者以改 善该细菌感染的一种症状。在另一方面，本发明提供了 一种抑制一种FffATP合成酶(例如一种线粒体 F^-ATP合成酶)的方法。该方法包括将FR-ATP合成酶暴露至一种如在此描述的具有化 学式I的化合物。在另一方面，本发明提供了一种用于鉴定一种FffATP合成酶抑制剂的方法。该
方法包括以下步骤(a)提供(i)包括线粒体FffATP合成酶的一个样品、(ii)包括如在
此描述的具有化学式I的一种胍化合物的一种第一组合物、以及(iii)包括一种候选的
F^-ATP合成酶抑制剂的一种第二组合物；(b)将该样品与该第一组合物以及该第二组合
物进行接触；(c)测量线粒体F^-ATP合成酶对于该胍化合物以及该候选的F^-ATP合
成酶抑制剂的结合亲和性；(d)比较线粒体FiF^ATP合成酶对于该胍化合物以及该候选的
F^-ATP合成酶抑制剂的结合亲和性；并且(e)通过评估对于该候选的FR-ATP合成酶抑
制剂的结合亲和性以及该样品的细胞活力将一种候选的FffATP合成酶抑制剂鉴定为一种FR-ATP合成酶抑制剂，。在另一方面，本发明提供了一种鉴定线粒体FiF^ATP合成酶抑制剂的方法。该方 法包括以下步骤(a)提供(i)包括线粒体FiF^ATP合成酶的第一和第二样品、(ii)包括 如在此描述的具有化学式I的一种胍化合物的一种第一组合物、以及(iii)包括一种候选 的线粒体F^-ATP合成酶抑制剂的一种第二组合物；(b)将该第一样品与该第一组合物进 行接触；(c)将该第二样品与该第二组合物进行接触；(d)测量线粒体FffATP合成酶对于 该第一和第二样品的活性；(e)比较线粒体FiF^ATP合成酶对于该第一和第二样品的活性； 并且(f)通过评估线粒体F^-ATP合成酶的活性将候选的线粒体FR-ATP合成酶抑制剂鉴 定为是一种线粒体FffATP合成酶抑制剂。在另一方面，本发明提供了一种用于鉴定线粒体FffATP合成酶抑制剂的方法。 该方法包括以下步骤(a)提供一种或多种如在此描述的由化学式I表示的化合物；(b)将 一种或多种具有化学式I的化合物的化学结构进行修饰以产生多种候选的线粒体FiF^ATP 合成酶抑制剂的一个文库；(c)将该文库暴露至包括线粒体F^-ATP合成酶的多个样品；并 且(d)将在对应的样品中抑制了线粒体F^-ATP合成酶活性的候选的线粒体FR-ATP合成 酶抑制剂鉴定为是线粒体FiF^ATP合成酶抑制剂。定义为了便于理解本发明，以下定义了一些术语和短语。术语“化学部分(moiety)，，是指包含至少一个碳原子的任何化合物。化学部分的 例子包括但不局限于芳香族的化学部分、包括硫的化学部分、包括氮、氧的化学部分、亲水 的化学部分、以及疏水的化学部分。如在此所使用，术语“胍”是指一种具有以下核心结构JI >的化合物
包括药学上可接受的盐形式。术语“烷基”是本领域所公认的，包括饱和的脂肪族基团(包括直链烷基基团、支 链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团、以及环烷基取代的烷基基 团)。在某些实施方案中，一个直链或支链烷基在它的主链上具有大约30个或更少的碳原 子(例如对于直链为，对于支链为c3-cj，并且可替代地，具有大约20个或更少的碳 原子。同样地，环烷基在它们的环结构上具有大约3个到大约10个碳原子，并且可替代地 在环结构上具有大约5、6或7个碳。术语“卤烷基”是指用至少一个卤素取代的一个烷基基团。例如，-ch2f、-chf2、-cf 3、-ch2cf3、-cf2cf3，以及诸如此类。术语“芳烷基”是指用一个芳基基团取代的一个烷基基团。术语“杂芳烷基”是指用一个杂芳基基团取代的一个烷基基团。术语“链烯基”和“炔基”是本领域所公认的，是指不饱和的脂肪族基团，它们在长 度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是它们对应地包含至少一个双键或三键。术语“芳基”是本领域所公认的，是指一个碳环的芳香族基团。典型的芳基基团包 括苯基、萘基、蒽基、以及类似基团。该芳香族环可以在一个或多个环位置上被以下各项取代，例如商素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫 氢基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-c(o)烷基、_C02烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨 基、氨苯磺胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN，等等。术语“芳基”还包括具 有两个或多个碳环的多环体系，其中两个或多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠 环”)，其中至少一个环是芳香族的，例如，其他的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、和/或芳 基。术语“卤芳基”是指用至少一个卤素取代的一个芳基基团。“杂芳基”是本领域所公认的，是指包括至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些 情况下，一个杂芳基基团包含1、2、3、或4个环杂原子。典型的杂芳基基团的例子包括吡咯 基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、批唑基、批啶基、批嗪基、哒嗪基以及 嘧啶基，以及类似物。杂芳基环可以在一个或多个环位置上被以下各项取代，例如卤素、叠 氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰 氨基、羧酸、-c(o)烷基、_C02烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨苯磺胺、酮、 醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN，等等。术语“杂芳基”还包括具有两个或多个 环的多环体系，其中两个或多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中至少一 个环是杂芳香族的，例如，其他的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、和/或芳基。术语“卤杂 芳基”是指用至少一个卤素取代的一个杂芳基基团。术语邻、间和对是本领域所公认的，对应地是指1，2_、1，3-和1，4-双取代的苯。例 如，名称1，2_ 二甲苯和邻二甲苯是同义的。如在此所使用，术语“取代的芳基”是指一个芳香族环或由至少一个芳香族环构成 的稠合的芳香族环体系，并且其中至少一个在一个环碳上的氢原子被以下各项取代，例如 一个商素、一个氨基、一个羟基、一个硝基、一个硫、一个酮、一个醛、一个酯、一个酰胺、一个 低级脂肪族的、一个取代的低级脂肪族的、或一个环(芳基、取代的芳基、脂环族的、或取代 的脂环族的)。这些的例子包括但不局限于羟苯基以及类似物。如在此所使用，术语“脂环族的”是指包含一个稠环体系的一种脂肪族结构。这些 的例子包括但不局限于十氢化萘以及类似物。如在此所使用，术语“取代的脂环族的，，是指一种脂环族结构，其中至少一个脂肪 族氢原子被以下各项取代一个商素、一个硝基、一个硫、一个氨基、一个羟基、一个酮、一 个醛、一个酯、一个酰胺、一个低脂肪的、一个取代的低级脂肪族的、或一个环(芳基、取代 的芳基、脂环族的、或取代的脂环族的)。这些的例子包括但不局限于1-氯(二环)癸基 (1-chlorodecalyl)、二环-庚烷、辛烷、以及壬烷(例如降冰片基(nonrbornyl))等。如在此所使用，术语“杂环的”代表例如包含一个或多个杂原子的一个芳香族或非 芳香族的环。这些杂原子可以是彼此相同或不同的。杂原子的例子包括但并不限于氮、氧和 硫。芳香族和非芳香族的杂环在本领域中是已知的。芳香族杂环的一些非限制性例子包括 吡啶、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉以及异喹啉。非芳香族杂环化合物的非限制性例子包括哌啶、 哌嗪、吗啉、卩比咯烷以及吡唑烷。含氧的杂环的例子包括但不局限于呋喃、环氧乙烷、2H-吡 喃、4H-吡喃、2H-苯并吡喃、以及苯并呋喃。含硫的杂环的例子包括但不局限于噻吩、苯并 噻吩、以及对噻嗪。含氮的杂环的例子包括但不局限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪 唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、批嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、三唑、以及 三嗪。包含两种不同杂原子的杂环的例子包括但不局限于吩噻嗪、吗啉、对噻嗪、噁嗪、噁唑、噻嗪、以及噻唑。杂环任选地进一步在一个或多个环位置上被以下各项取代，例如卤 素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨 基、酰氨基、羧酸、-c(0)烷基、-co2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、氨苯磺 胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN,等等。
术语“咪唑烷酮基(imidazolidonyl) ”是指具有以下化学式的一个基团
其中R每次出现时独立地代表氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂如在此所使用，术语一种化合物的“衍生物”是指一种化学改性的化合物，其中该 化学改性发生在该化合物的一个官能团(例如芳香族环)上或在胍主链上。此类衍生物包 括但不局限于含醇化合物的酯类、含羧基化合物的酯类、含胺化合物的酰胺类、含羧基化 合物的酰胺类、含氨基化合物的亚胺类、含醛化合物的缩醛类、含羰基化合物的缩酮类，等寸。术语“IC4(I”是本领域所公认的，是指一种化合物的浓度，该浓度是对于它的钯点 40%的抑制所需要的浓度。术语“EC5(I”是本领域所公认的，并且是指一种化合物的浓度，在这个浓度下观察到 它最大效应的50%。如在此所使用，术语“受试者”是指有待用本发明的方法进行治疗的有机体。这些 有机体优选包括但不局限于哺乳动物(例如鼠类、猿猴、马、牛、猪、犬、猫，等等)，并且最 优选包括人类。在本发明的背景下，术语“受试者”总体是指一个个体，对于其特征为细胞 凋亡进程失调的一种症状，该个体将接受或已接受治疗(例如给予本发明的一种化合物以 及任选地一种或多种其他药剂)。在一些实施方案中，此类组合物和本发明方法的“靶细胞”包括、涉及、但不局限于 淋巴细胞或癌细胞。淋巴细胞包括B细胞、T细胞、以及粒细胞。粒细胞包括嗜酸性细胞和 巨噬细胞。在一些实施方案中，靶细胞是不断培养的细胞或从患者活组织检查得到的未培 养的细胞。在一个特定的实施方案中，靶细胞显示出病理学生长或增殖。如在此所使用，术 语“病理学增殖或生长细胞”是指在一个动物体中的增殖细胞的一个局部化的群，该群不受 到对正常生长的通常限制的支配。如在此所使用，术语“未活化的靶细胞”是指一个细胞， 该细胞处于G。期或处于没有向其施加刺激的一个时期。如在此所使用，术语“活化的靶淋巴细胞”是指一个淋巴细胞，该淋巴细胞已经用 一个适当的刺激物进行了预处理以引起一个信号转导级联，或可取代地一个没有处于G。期 的淋巴细胞。活化的淋巴细胞可以增殖、经历激活诱导的细胞死亡、或者产生一种或多种细 胞毒素、细胞因子、或细胞类型(例如CD8+或CD4+)的其他有关的膜相关蛋白特征。它们 还能够识别并且结合任何在它的表面上呈现特定抗原的靶细胞，并且随后释放它的效应分 子。如在此所使用，术语“活化的癌细胞”是指已经用一个适当的刺激物进行了预处理 以引起一个信号转导的一个癌细胞。一个活化的癌细胞可以是或可以不是处于h期。一种激活剂是一种刺激物，它一旦与靶细胞相互作用则导致一个信号转导级联。
R R ,
方烧基。激活性刺激物的例子包括但不局限于小分子、辐射能、以及结合到细胞激活细胞表面受体 的分子。由激活性刺激物诱导的应答可以通过(除其他之外)通过在以下各项中的变化进 行表征细胞内Ca2+、超氧化物、或羟基的水平；酶类(像激酶和磷酸酶)的活性；或者细胞 能级。对于癌细胞，激活剂还包括转化性癌基因。如在此所使用，术语“有效量”是指足以产生有益的或所希望的效果的一种化合物 (例如本发明的一种化合物)的量。可以分一次或多次服用、施用、或剂量来给予一个有效 量，并且有效量并非旨在被限于一种具体的配方或给药途径。如在此所使用，术语“细胞死亡过程的失调”是指细胞在通过坏死或凋亡经历细 胞死亡的能力上的任何失常(例如遗传素因)。细胞死亡的失调与多种症状相关或由多种 病况诱导，这些病况包括例如免疫失调(例如，系统性红斑狼疮、自身免疫障碍、类风湿性 关节炎、移植物抗宿主疾病、重症肌无力、斯耶格伦氏综合症等)、慢性炎症病况(例如牛皮 癣、哮喘以及克罗恩病)、过度增生性病症(例如肿瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤等)、病 毒感染(例如疱疹、乳头瘤、HIV)、以及其他病况，诸如骨性关节炎和动脉硬化。应该注意的是，当失调受由一种病毒感染诱导或与一种病毒感染相关时，在失调 发生或被观察到之时，病毒感染可以是或可以不是可检出的。这就是说，病毒诱导的失调可 以甚至发生在病毒感染的症状消失后。如在此所使用，术语“过度增生性病症”是指其中在一个动物体中增殖细胞的一个 局部化的群不受到正常生长的通常限制所支配的任何病况。过度增生性病症的例子包括肿 瘤、瘤、淋巴瘤以及类似病症。如果一种瘤不经历侵入或转移则认为它是良性的，如果它经 历两者中的任何一个则认为它是恶性的。一个转移细胞或组织是指该细胞可以侵入并且破 坏相邻的身体结构。增生是细胞增殖的一种形式，包括在一个组织或器官中细胞数目的增 加，而没有在结构或功能上的显著改变。组织变形是受控的细胞增长的一种形式，其中一种 类型的完全分化的细胞代替了另一种类型的分化的细胞。组织变形可以发生在上皮或结缔 组织细胞中。一种典型的组织变形包括一个稍微无序的组织转化的上皮。活化的淋巴细胞的病理学生长经常导致一种免疫失调或一种慢性炎症病况。如在 此所使用，术语“免疫失调”是指其中一种有机体产生识别该有机体自身的分子、细胞或组 织的抗体或免疫细胞的任何病况。免疫病症的非限制性例子包括自身免疫障碍、免疫性溶 血性贫血、免疫性肝炎、贝格尔氏病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲乏综合征、克罗恩病、 皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少 性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、斯 耶格伦氏综合症(Sjorgren syndrome)、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜 风、结核病，等等。如在此所使用，术语“慢性炎症病况”是指其中有机体的免疫细胞被激活的一种 病况。这样的一种病况的特征为，具有病理学后遗症的一种持续的炎症应答。这种状态的 是由以下各项进行表征的单核细胞的渗入、成纤维细胞和细小血管的增殖、增大的结缔组 织、以及组织破坏。慢性炎症疾病的例子包括但不局限于克罗恩病、牛皮癣、慢性阻塞性肺 病、炎症性肠病、多发性硬化症、以及哮喘。免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和系统性红斑 狼疮也可以导致一种慢性炎症状态。 如在此所使用，术语“同时给药”是指向一位受试者给予至少两种药剂(例如本发明的一种化合物)或疗法。在一些实施方案中，同时给予两种或多种药剂/疗法是同时发 生的。在其他实施方案中，第一种药剂/疗法是先于第二种药剂/疗法给予的。本领域的 那些普通技术人员理解到，所使用的不同药剂/疗法的配方和/或给药途径可以是不同的。 用于同时给予的适当的药量可以由本领域的一名普通技术人员容易地确定。在一些实施方 案中，当药剂/疗法是同时给予时，对应的药剂/疗法是以比适合它们的单独给予更低的剂 量而给予。因此，在一些实施方案中，同时给药是特别希望的，在这些实施方案中，药剂/疗 法的同时给予降低了一种已知的潜在有害的(例如有毒的)药剂的必需的药量。如在此所使用，术语“药物组合物”是指一种活性剂与一种载体(惰性或活性)的 组合，从而使得该组合物在活体内或在活体外特别适合用于诊断的或治疗的用途。如在此所使用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药用载体，例如一种 磷酸盐缓冲的盐溶液、水、乳液(例如像一种油/水或水/油乳液)、以不同类型的湿润剂。 此类组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。例如载体、稳定剂和辅助剂。(参见例如，Martin， Remington' sPharmaceutical Sciences，15th Ed.，Mack Publ. Co.，Easton，PA[1975])。如在此所使用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的一种化合物的任何药学上 可接受的盐(例如酸或碱)，在给予一位受试者后，这种药学上可接受的盐能够提供本发明 的一种化合物或它的一种活性代谢产物或残余物。本领域的那些普通技术人员已知的是， 本发明的化合物的“盐类”可以衍生自无机或有机的酸类和碱类。酸类的例子包括但不局 限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀 酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、 苯磺酸，以及类似物。其他酸类(例如草酸)虽然它们本身不是药学上可接受的，但可以在 盐类的制备中在获得本发明的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐类上作为中间体 有用。碱类的例子包括但不局限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢 氧化物、氨水、以及具有化学式nw4+的化合物，其中W是Ci_4烷基，以及类似物。盐类的例子包括但不局限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸 盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoh印tanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸 盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、 2_萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙 酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸酯、甲苯磺酸盐、十一酸盐， 以及类似物。盐类的其他例子包括本发明的化合物的阴离子与一种合适的阳离子(例如 Na+、NH4+、以及NW4+(其中W是一个(V4烷基基团)以及类似物)的进行化合。对于治疗的用途，本发明的化合物的盐类被考虑为是药学上可接受的。然而，非药 学上可接受的酸和碱的盐还可以例如在制备或纯化一种药学上可接受的化合物中找到用 途。如在此所使用，术语“样品”是以其广义而使用。被怀疑表明一种病况(该病况 的特征为细胞凋亡功能失调)的一个样品可以包括一个细胞、组织、或流体，从一个细胞 中分离出的染色体(例如中期染色体的一个分散)、基因组DNA(在溶液中或结合到一个固 体支撑物上，例如Southern印迹分析)、RNA(在溶液中或结合到一个固体支撑物上，例如Northern印迹分析)、cDNA (在溶液中或结合到一个固体支撑物上)，等等。被怀疑包含一 种蛋白质的一个样品可以包括一个细胞、一个组织的一部分、包含一种或多种蛋白质的一 个萃取液，等等。如在此所使用，术语“纯化的”或“纯化”是指将不希望的组分从一个样品中去除。 如在此所使用，术语“基本上纯化的”是指分子有至少60%不含、优选75%不含、并且最优 选90%或更多不含有通常与它们相关联的其他组分。当术语“特异性结合”或“特异性地结合”用在关于一种抗体和一种蛋白或肽之间 的相互作用时，意思是该相互作用依赖于在蛋白质上的一种特殊结构(即抗原决定簇或抗 原决定基)的存在；换言之，总体而言，抗体识别并且结合到一个特殊的蛋白结构上而不是 结合到蛋白上。例如，如果一种抗体对于抗原决定基“A”是特异性的，在一个包含标记的 “A”和抗体的一个反应中，包含抗原决定基A (或游离的、未标记的A)的一种蛋白的存在将 减小结合到抗体上的标记的A的量。如在此所使用，术语“非特异性结合”和“本底结合”用在关于一种抗体和一种蛋 白或肽之间的相互作用时，是指不依赖于一种特殊结构(即，总体而言抗体结合到蛋白上， 而不是结合到一个特殊结构上，如抗原决定基上)的存在的一种相互作用。如在此所使用，术语“调整”是指一种化合物(例如本发明的一种化合物)的活性 来影响(例如加速或延缓)细胞机能的一个方面，包括但不局限于细胞生长、增殖、细胞凋 亡，以及类似机能。如在此所使用，术语“竞争结合”被用来指具有与第二种分子(例如，本发明的第 二种化合物或结合到在线粒体ATP合酶中的寡霉素敏感相关蛋白的其他分子等等)结合到 相同靶点(例如，在线粒体ATP合酶中的寡霉素敏感相关蛋白)的活性相同的第一种分子 (例如本发明的第一种化合物)。由第一种分子结合的效率(例如，动力学或热力学)与结 合到第二种分子的靶点的效率相比可以相同、更高或更低。例如，与底物结合的平衡结合常 数(Kd)对于两种分子可以是不同的。术语“测试化合物”是指任何的化学实体、药物的、药品等等，它可以用于治疗或预 防躯体功能的一种疾病、病患、病情、或病症，或者另外改变一个样品的生理学或细胞状态 (例如在一个细胞或组织中细胞凋亡失调的水平)。测试化合物包括已知的和潜在的治疗 性化合物。通过使用本发明的筛选方法可以确定一种测试化合物是治疗性的。一种“已知 的治疗性化合物”是指在这样的治疗或预防中已经显示出(例如，通过动物实验或者向人类 给药的先有经验)有效性的一种治疗性化合物。在一些实施方案中，“测试化合物”是在细 胞中调整细胞凋亡的药剂。发明详细说明本发明涉及FR-ATP合成酶(例如线粒体F^-ATP合成酶)抑制剂、发现它们的 方法、以及它们的治疗用途。特别地，本发明提供作为FffATP合成酶抑制剂有用的一个胍 化合物家族、以及使用此类化合物作为治疗剂来治疗多种不同病况的方法。在以下的部分中更详细地描述了示例性组合物以及本发明的方法J.FiFfATP合 成酶活性的调整基因；II.胍化合物；III.基于胍的化合物的治疗性应用，IV.药物组合物、 配制品、以及示例性给药途径和给药量考虑(Dosing Consideration)；以及V.药物筛选。本发明的实施利用了(除非另外指明)有机化学、药理学、分子生物学(包括
20重组技术)、细胞生物学、生物化学、以及免疫学的常规技术，这些技术在本领域的技能之 内。这些技术充分描述于以下文献中，例如“Comprehensive Organic Synthesis”(B. M. Trost&I. Fleming, eds. , 1991-1992) ；"Molecular cloning a laboratory manual" Second Edition(Sambrook et al. ,1989) ；“Oligonucleotide synthesis" (M. J. Gait, ed. , 1984) ；"Animal cell culture" (R. I. Freshney, ed. , 1987)；系歹|J “Methods in enzymology" (Academic Press, Inc. ) ；"Handbook of experimental immunology" (D. M. Weir&C. C. Blackwell, eds. ) ；"Gene transfer vectors for mammalian cells，，(J. M. Miller&M. P.Calos, eds. ,1987) ；"Current protocols in molecularbiology" (F. M.Ausubel et al., eds. ,1987, and periodic updates) ；"PCR :the polymerase chain reaction，，(Mullis et al. , eds. , 1994)；以及"Current protocols in immunology" (J. E. Coligan et al.，eds.，1991)，这些文献各自通过引用以其全文结合在此。I.FA-ATP合成酶活性的调整基因在一些实施方案中，本发明通过将细胞暴露至本发明的化合物调节了 FiF^ATP合 成酶活性(例如，线粒体F^-ATP合成酶活性)。在一些实施方案中，这些化合物抑制了 ATP 合成和ATP水解。可以通过检测任何数目的细胞性变化来衡量这些化合物的效果。例如， 如在此和在本领域中所描述，可以测定线粒体FffATP合成酶活性和/或细胞死亡。在一 些实施方案中，在合适的细胞培养条件(例如，气体(C02)、温度和培养基)下将细胞系保持 一段适当的时间以达到指数性增殖，而没有密度依赖性限制。细胞数目和/或生存力是使 用标准技术测量的，例如台盼蓝排除法/血细胞计量术、或一种MTT染料转化测定。可替代 地，可以对于和凋亡或坏死中的错乱有联系的基因表达和基因产物来对细胞进行分析。在一些实施方案中，将本发明的化合物暴露至一个细胞引发了细胞凋亡。在一些 实施方案中，通过与线粒体FiF^ATP合成酶相互作用，本发明诱导了细胞凋亡或细胞增殖 的停止。在一些实施方案中，通过结合0SCP，本发明的化合物抑制了线粒合成 酶活性。在一些实施方案中，本发明的化合物结合了 0SCP与线粒体FffATP合成酶的& 亚基之间的接合处。在一些实施方案中，本发明的化合物结合了&亚基。在某些实施方案 中，本发明的筛选测定允许0SCP、&、或OSCP/h接合处的结合配偶体的检测。在一些实施方案中，将本发明暴露至一个细胞引发了细胞凋亡。在一些实施方案 中，本发明引起了在细胞R0S水平(例如，02_)上的初始增加。在另外的实施方案中，本发 明的化合物暴露至一个细胞引起了在细胞02_水平上的增加。还有在另外的实施方案中，起 因于本发明的化合物的在细胞02_水平上的增加是用一种氧化还原敏感性药剂可检出的， 这种药剂特定地与02-反应(例如，超氧化物阴离子荧光探针(dihydr0ethidium，DHE))。在其他实施方案中，起因于本发明化合物的增加的细胞02_水平在一段时间(例如 10分钟)后减小。在其他实施方案中，起因于本发明化合物的增加的细胞o2-水平在一段 时间后减小并且在稍后的时间(例如10小时)再次增加。在另外的实施方案中，起因于本 发明化合物的增加的细胞02_水平在1小时处减小并且在4小时后再次增加。在一些实施 方案中，起因于本发明的化合物的在细胞02_水平上的早期增加、然后在细胞02_水平上的减 小、然后在细胞02_水平上的再一次增加是归因于不同的细胞过程(例如，双峰细胞机制)。在一些实施方案中，本发明引起了一个细胞的线粒体跨膜(A 电位的崩溃。在 一些实施方案中，起因于本发明的细胞的线粒体△ 的崩溃是用一种线粒体选择性电位法探针(例如，碘代3，3’_ 二己氧基羰花青，DiOC6)可检出的。在另外的实施方案中，起因 于本发明的细胞的线粒体A ^ffl的崩溃发生在细胞02_水平的初始增加之后。在一些实施方案中，本发明使得半胱天冬蛋白酶激活能够进行。在其他实施方案 中，本发明引起了细胞色素c从线粒体中的释放。在另外的实施方案中，本发明改变了胞内 (cystolic)细胞色素c的水平。仍然在其他实施方案中，起因于本发明的改变的胞内细胞 色素c水平是通过免疫印迹胞质部分可检出的。在一些实施方案中，起因于本发明的减少 的胞内细胞色素c水平在一段时间(例如10小时)后是可检出的。在进一步优选的实施 方案中，起因于本发明的减少的胞内细胞色素c水平在5小时后是可检出的。在其他实施方案中，本发明引起了线粒体通透性转运孔的打开。在一些实施方案 中，起因于本发明的细胞色素c的细胞释放与线粒体崩溃是一致的。在仍然进一步 优选的实施方案中，在线粒体的崩溃和细胞色素c的释放之后，本发明引起了在细胞 02_水平上的增加。在进一步优选的实施方案中，在细胞02_水平上的上升是由线粒体A 的崩溃和细胞色素c的释放(起因于本发明)而引起的。在其他的实施方案中，本发明引起了细胞的半胱天冬蛋白酶激活。在一些 实施方案中，起因于本发明的胱天冬蛋白酶的激活是可用一种广谱半胱天冬蛋白酶 (pan-caspase)敏感型荧光底物(例如，FAM-VAD-fmk)来测量的。在仍然另外的实施方案 中，起因于本发明的半胱天冬蛋白酶激活跟踪了线粒体八^^的崩溃。在其他的实施方案 中，本发明引起了亚二倍体DNA的出现。在一些实施方案中，起因于本发明的亚二倍体DNA 的出现相对于胱天冬蛋白酶的激活是稍微延迟的。在一些实施方案中，本发明的分子靶在线粒体内被发现。在另外的实施方案中，本 发明的分子靶涉及线粒体ATP合成酶。细胞R0S的主要来源包括氧化还原酶类以及线粒体 呼吸链(在下文中为MRC)。在一些实施方案中，细胞色素c氧化酶(MRC的复合体IV)抑制 剂(例如NaN3)排除了依赖于本发明的在细胞R0S水平上的增加。在其他优选的实施方案 中，MRC复合体III抑制剂(例如H(506)的泛醇细胞色素c还原酶(ubiquinol-cytochrome c reductase)部分排除了依赖于本发明的在R0S水平上的增加。在一些实施方案中，在细胞R0S水平上的提高起因于本发明的化合物结合到线 粒体内的一个靶点。在一些实施方案中，本发明的化合物将2'，7' -二氯荧光素(2'， 7' -dichlorodihydrofluorescin，在下文中为DCF)双乙酸盐氧化成DCF。DCF是一种能够 检测R0S的氧化还原活性种类。在另外的实施方案中，在一个滞后的时期之后，起因于本发 明的DCF生产率增加。抗菌素A通过抑制泛醇细胞色素c还原酶而产生了 02_。在一些实施方案中，本发 明提供了多种化合物，这些化合物增加了细胞R0S，并且此R0S被认为是由泛醇细胞色素c 产生的。在另外的实施方案中，本发明在支撑3态呼吸(state 3respiration)的需氧条件 下增加了细胞R0S的生产。在另外的实施方案中，本发明的化合物没有直接靶向MPT孔。在 另外的实施方案中，本发明的化合物在亚细胞的S15部分(例如胞质溶胶；微粒体)没有产 生大量的R0S。在更加进一步的实施方案中，如果线粒体处于4态呼吸，本发明的化合物没 有刺激R0S。MRC复合体I-III是线粒体内R0S的主要来源。在一些实施方案中，本发明的化合 物所导致的细胞R0S水平增加的主要来源是作为抑制F^-ATP合成酶的结果发自这些复合体。确实，在仍然进一步的实施方案中，本发明抑制了牛的亚线粒体颗粒(在下文中为SMP) 的ATP合成酶活性。在特别优选的实施方案中，本发明的化合物结合到F^-ATP合成酶的 0SCP部分。寡霉素是一种结合到FiF^ATP合成酶的大环内酯天然产物，将3态诱发到4态， 并且结果是产生了 R0S(例如02_)。在一些实施方案中，本发明的化合物结合FffATP合成 酶的0SCP部分。在一些实施方案中，本发明的化合物结合了 0SCP与F^-ATP合成酶的& 亚基之间的接合处。在一些实施方案中，本发明的化合物结合了&亚基。在某些实施方案 中，本发明的筛选测定允许0SCP、&、或OSCP/h接合处的结合配偶体的检出。0SCP是一种 固有的荧光蛋白。在某些实施方案中，将本发明的测试化合物的一个溶液滴加到过量表达 了 0SCP和/或一种0SCP类似物(附有一个荧光标记)的一个E.Coli样品中，导致了固有 0SCP荧光的淬灭。在其他实施方案中，荧光的或放射性的测试化合物可以被用在直接结合 测定中。在其他实施方案中，可以进行竞争结合实验。在这种类型的测定中，对于测试化合 物与一种已知的用于结合到例如0SCP的结合化合物进行竞争的能力对这些测试化合物进 行了评估。在一些实施方案中，通过调节0SCP基因(例如，改变0SCP基因的表达)，本发明 的化合物引起了在细胞R0S水平上的增加以及在细胞中的凋亡。在另外的实施方案中，本 发明通过改变ATP合成酶马达的分子马达来起作用。II.胍化合物在一方面，本发明提供由化学式I代表的一个化合物家族 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(Q-C；)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、_N02、-CN、-C(0) 芳基、-c(0)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳 基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ；n 是 0、1、2、3、或 4 ；m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。
在某些其他的实施方案中，R6是 (J -UR7)并且R7每次出现时独立地代表
氧、卤素、烷基、烷氧基、或-CN。在某些其他的实施方案中，R5每次出现时独立地代表卤素、烷基、卤烷基、_N02、 或-CN。在某些其他的实施方案中，m是1。在某些其他的实施方案中，R1是《I n是2，R2和R3是氧，并且R4是 在某些其他的实施方案中，R1是 n是2，R2和R3是氢，R4是
R5是卤素、烷基、卤烷基、_N02、或-CN，并且m是1。
在某些其他的实施方案中，该化合物是在此以下的表1到6中所列化合物中的一 种。应理解的是，上述化合物可以与一种药学上可接受的载体结合以产生一种药物组合物。 在某些实施方案中，这些化合物如在以下表中所描述，这些表还提供了对于每种 化合物的ClogP值。表 1 在某些实施方案中，R1是之/ ^ ^ O 在某些其他的实施方案中，R1是 在某些其他的实施方案中，n是2，并且R2和R3是氢
表2 表3表 4 表5 表6 在某些实施方案中，该化合物是以下各项之一
HI.基于胍的化合物的治疗性应用
所考虑的是，具有化学式I的胍化合物以及相关的基于胍的化合物(例如由化学
式II所涵盖的那些)对遭受以下症状中的任何一种或多种之苦的患者提供了治疗的益处，这些症状是例如特征为FffATP合成酶活性失调的多种疾病、特征为在一个细胞或组织 中的坏死和/或凋亡进程失调的多种疾病、特征为异常的细胞生长和/或过度增殖的多种 疾病。在此描述的化合物还可以被用来治疗与细胞死亡(如在此别处所描述)相关的多种 失调性病症。另外，在此描述的化合物可以被用来抑制ATP合成和水解。使用在此描述的胍化合物可以治疗很多种疾病。例如，可以使用在此描述的化合 物来治疗以下疾病特征为在一个细胞或组织中坏死和/或凋亡进程失调的多种疾病、特 征为异常的细胞生长和/或过度增殖的疾病等等，或者狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、移 植物抗宿主疾病、心血管病、骨髓瘤、淋巴瘤、癌、以及细菌感染。虽然不希望被受一种特定 的理论所束缚，但相信，此类化合物通过调整(例如，抑制或促进)在一个被侵袭的细胞或 组织中WF^-ATP合成酶复合体(例如，线粒合成酶复合体)的活性而给予了 治疗的益处。在一些实施方案中，使用本发明的组合物来治疗免疫/慢性炎症病况(例如 牛皮癣、自身免疫障碍、器官移植排斥、表皮增生)。在另外的实施方案中，将本发明的组合 物与狭窄治疗结合使用来治疗受损的(例如闭塞的)脉管。在某些实施方案中，将包括一种基于胍的化合物的一种组合物在针对FffATP合 成酶的所希望的效应最大化的条件下(例如定时、剂量、与其他药剂同时给药、给药的模 式、受试者的选择、靶向剂的使用)给药。在某些实施方案中，本发明提供了治疗选自下组的一种病症的一种方法，该组的 构成为狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、骨髓瘤、以及淋巴瘤，该方法包 括将一个治疗有效量的一种具有化学式II的化合物给予对其有需要的一位患者以改善该 病症的一种症状，其中化学式II表示为 包括它的盐类、酯类以及药物前体，其中R1是一个杂环基团；R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R4是芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、-NO2、-CN、-c(O)芳基、-C(O)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；n 是 0、1、2、3、或 4 ；m是1或2;并且在一种由化学式II代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。在某些实施方案中，R1是杂芳基或咪唑烷酮基。在某些实施方案中，R2和R3每次 出现时独立地代表氢、烷基、或芳基。在某些实施方案中，R4是芳基。在某些实施方案中，n是2，并且m是1。在某些实施方案中，R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、或芳基；R4 是芳基；n是2 ；并且m是1。在某些实施方案中，所述化合物是一种具有以下所描述的化学 式I的化合物。在某些实施方案中，所述化合物是在表1到6中所列化合物中的一种。在某些实施方案中，本发明涉及治疗选自下组的一种病症的一种方法，该组的构 成为心血管疾病和癌，该方法包括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化合物给予 对其有需要的一位患者以改善该病症的一种症状，其中化学式I表示为 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(Q-C；)烷基；R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、_N02、-CN、-C(0) 芳基、-c(0)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基； R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳 基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ；n 是 0、1、2、3、或 4 ；m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。
在某些实施方案中，R1是
中，R1是
在某些其他的实施方案中，n是2，并且R2和R3是氢。在某些其他的实施方案中，R4是
在某些其他的实施方案中，R6是
并且R7每次
出现时独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、或-CN。在某些其他的实施方案中，R5每次出现 时独立地代表卤素、烷基、卤烷基、_N02、或-CN。在某些其他的实施方案中，m是1。在某些其他的实施方案中，R1是
n是2，R2和R3是氢，并且R4是
在某些其他的实施方案中，R1是
n是2，R2和R3是氢，R4是
, R5是卤素、烷基、卤烷基、_N02、或-CN，并且m是1。在某些其他的实施方案中，该化合物是在表1到6中所 列化合物中的一种。在某些实施方案中，本发明涉及治疗一种细菌感染的一种方法，包括将一个治疗 有效量的一种具有化学式I的化合物给予对其有需要的一位患者以改善该细菌感染的一 种症状，其中化学式I表示为
包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，
R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；
R2和R3每次出现时独立地代表氢或(Q-C；)烷基；R4是 R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、_N02、-CN、-C(0) 芳基、-c(0)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳 基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ；n 是 0、1、2、3、或 4 ；m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或 它们的一个混合。 在某些实施方案中，R1是m
I
方案中，R4是
R6)m在某些其他的实施方案中，R6是1并且R7每次
出现时独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、或-CN。在某些其他的实施方案中，R5每次出现
时独立地代表卤素、烷基、卤烷基、_N02、或-CN。在某些其他的实施方案中，m是1。在某些
N>
其他的实施方案中，r1是n
n是2，R2和R3是氢，并且R4是:
在某些其
他的实施方案中，#是《> n是2，R2和R3是氢，R4是
R5是卤素、烷基、
卤烷基、_N02、或-CN，并且m是1。在某些其他的实施方案中，该化合物是在表1到6中所 列化合物中的一种。在此描述的方法中的患者优选是一种哺乳动物(例如鼠类、猿类、马、牛、猪、犬 类、猫，等等)，并且最优选一个人。另外，在此描述的胍化合物可以与至少一种其他的治疗剂组合使用，该治疗
剂例如Bz-423( —种苯并二氮杂草化合物，如在美国专利号7，144，880和7，125,866、
美国专利申请序列号 11/586，097、11/585，492、11/445，010、11/324，419、11/176，719、
11/110，228,10/935, 333,10/886, 450,10/795,535,10/634, 114,10/427, 211,10/217,878、
和 09/767，283、以及美国临时专利号 60/878，519,60/812, 270,60/802, 394,60/732, 045、
60/730，711,60/704, 102,60/686, 348,60/641, 040,60/607, 599、、60/565，788 中所描述)、
钾通道开放剂、钙通道阻滞剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血
剂、抗血栓剂、prothrombolytic agent、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压药、ATP合成
酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病药、消炎剂、抗氧化剂、血
管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖剂、抗
抑郁药、抗焦虑药、抗紧张剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食管返流疾病药、生长激素
剂和/或生长激素促分泌剂、甲状腺摹拟物(thyroid mimetics)、抗感染药、抗病毒剂、抗
细菌剂、抗真菌剂、降胆固醇/脂类药和脂谱疗法、以及摹拟局部缺血预处理和/或心肌顿抑的药、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、抗高血压药、抗糖尿病药、以及抗高血压 药，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、双重ET/AII受体拮抗剂、以及血管 肽酶(vasop印sidase)抑制剂，或一种抗血小板药，选自GPIIb/IIIa阻滞剂、P2Y:和P2Y12 拮抗剂、促凝血素受体拮抗剂、以及阿司匹林)在一种药物组合物中与一种药学上可接受 的载体或稀释剂一起。另外，这些化合物的任何一种或多种可以被用于治疗一位患者中的与FiF^ATP水 解酶相联系的一种病症(例如，心肌梗塞、心室肥大、冠状动脉疾病、非Q波Ml、充血性心 力衰竭、心律失常、不稳定心绞痛、慢性稳定型心绞痛、普林兹迈托氏心绞痛、高血压、间歇 性跛行、外周闭塞性动脉病、血栓栓塞中风的血管形成或血栓栓塞症状、静脉血栓形成、动 脉血栓形成、脑血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、血栓形成倾向、弥散性血管内凝血、再狭窄、心房 颤动、心室增大、动脉粥样硬化性血管病、动脉硬化斑块破裂、动脉硬化斑块形成、移植物动 脉硬化、血管重塑动脉硬化、癌、外科、炎症、系统感染、人造表面、介入性心脏学、不动性、药 物、妊娠丢失和胎儿丢失、以及糖尿病并发症，包括视网膜病、肾病和神经病变)。如以上所指明，在此描述的胍化合物可以被用于治疗一种细菌感染。考虑多种细 菌对于胍化合物是敏感的。代表性的细菌包括葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌)；肠球 菌属(例如粪肠球菌和屎肠球菌)；链球菌属(例如化脓链球菌和肺炎链球菌)；埃希氏菌 属(例如大肠杆菌，包括肠毒性、致肠病性、肠侵染性、肠出血性以及肠聚集性大肠杆菌菌 株)；嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌)；以及莫拉氏菌属(例如卡他莫拉菌)。其他的例 子包括分枝杆菌(例如，结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、牛型分枝杆菌、 非洲分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、麻风分枝杆菌、蟾分枝杆菌、猿分支杆菌、瘰疬分支杆菌、 玛尔摩分枝杆菌、隐藏分枝杆菌(M. celatum)、脓肿分支杆菌、龟分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、 戈登分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、M.f0rtimi以及海分支杆菌)；棒状杆菌属(例如白喉棒杆 菌)；弧菌属(例如霍乱弧菌)；弯曲杆菌(例如空肠弯曲菌)；螺杆菌属(例如幽门螺杆 菌)；假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌)；军团杆菌属(例如嗜肺军团菌)；密螺旋体属(例 如苍白(梅毒)密螺旋体)；疏螺旋体属(例如伯氏疏螺旋体)；利斯特菌属(例如单核细胞 增生李斯特菌)；芽胞杆菌属(例如蜡样芽胞杆菌)；博代氏菌属(例如百日咳博德特菌)； 梭菌属(例如产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌以及肉毒梭菌)；奈瑟菌属(例如脑膜 炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌)；衣原体属(例如鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体以及沙眼衣原体)； 立克次体属(例如立氏立克次体和普氏立克次体)；志贺氏杆菌属(例如索氏志贺菌)；沙 门氏菌属(例如鼠伤寒沙门菌)；耶尔森菌属(例如小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森 菌)；克雷白氏菌属(例如肺炎克雷伯菌)；支原体属(例如肺炎支原体)；以及布氏锥虫。 在某些实施方案中，在此描述的胍化合物被用于治疗一位遭受一种选自下组的细菌感染之 苦的患者，该组的构成为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、 以及铜绿假单胞菌。在某些实施方案中，在此描述的胍化合物被用于治疗一位遭受一种布 氏锥虫感染之苦的患者。可以用本领域中已知的标准测定对在此描述的化合物的抗细菌活性进行评估，这 些标准测定是例如微量肉汤稀释法最小抑菌浓度(MIC)测定，该测定法进一步描述于美国 国家临床实验室标准委员会。抗菌药物敏感性试验执行标准；第十四版信息增刊。NCCLS文 件M100-S14{ISBN 1-56238-516-X}。这种测定可以被用于确定在一个溶液中为防止可见的细菌生长而必需的一种化合物的最低浓度。总体而言，将有待试验的药物连续地稀释到孔 中，并且加入等分部分的液体细菌培养系。然后将此混合物在合适的条件下孵育，并且然后 对细菌的生长进行测试。具有低的抗生素活性或无抗生素活性(一个高MIC)的化合物将 允许在高的化合物浓度下生长，具有高抗生素活性的化合物将允许仅在较低浓度(一个低 的MIC)下的细菌生长。该测定使用了适于选择细菌菌株的原种细菌培养系条件。来自持久的原种培养系 收集的原种培养系可以作为冷冻的悬浮体在-70°C下存贮。在干冰/乙醇中骤冻之前可以 将培养系悬浮在10%的脱脂牛奶(BD)中，然后将其放置在一个-70°C的冷冻机中。可以在 室温(20°C)下在包含5%的绵羊血液的胰化大豆琼脂上保持培养系，并且各培养系可以从 冷冻的形式恢复原状并且被转染一段额外的时间(在MIC测试之前)。在测试之前的一天 将新鲜平板接种，孵育过夜，并且进行检查以确定纯度和同一性。可以对从原种培养系恢复的培养系的同一性和纯度进行确定以排除污染的可能。 菌株的同一性可以通过标准的微生物学方法进行确定(参见，Murray et al.，Manual of Clinical Microbiology, EighthEdition. ASM Press {ISBN 1-55581-255-4})。总体而言， 为了纯度、预期的菌落形态、以及溶血图案(hemolytic patterns)的可视化，将培养系划线 到合适的琼脂平板上。还可以利用革兰氏染色。通过使用一台MicroScan WalkAway 40SI 仪器(Dade Behring, WestSacramento, California)确定了同一性。此装置利用了一个自 动化培养箱、读取器、以及计算机来评估(为了鉴别目的)各个有机体所进行的生物化学反 应。该MicroScan WalkAway还可以被用于确定一个初步的MIC，可以使用以下所述的方法 来确定该MIC。冷冻原种培养系可以被用作用于进行微量肉汤稀释法最小抑菌浓度(MIC)试 验的有机体的最初来源。在使用它们之前，将原种培养系在它们的标准生长培养基上传 代至少1个生长周期(18到24小时)。大部分细菌可以在10mL等分部分的合适的肉汤 培养基中直接从琼脂平板而准备。将细菌培养系调整到一个O.SMcFarland标准(在一 台 Perkin-Elmer Lambda EZ150 分光光度计(ffellesley, Massachusetts)上光密度值为 0. 28-0. 33，设定在600nm的波长下)的不透明度。然后将调整的培养系在生长培养基中稀 释400倍(0. 25mL的接种物+100mL的肉汤)以产生一种近似为5x105菌落形成单位(CFU)/ mL的起始悬浮体。大部分细菌菌株可以在阴离子调整的M-H肉汤(Mueller Hinton Broth) (CAMHB)中进行试验。将测试化合物(“药物”)溶解在一种适于测定的溶剂中，例如DMS0。可以在测 试的当天制备药物储备溶液。可以分两个稀释系列(64到0. 06 y g药物/mL以及0. 25到 0. 00025 u g药物/mL)制备微粒肉汤稀释法原种平板。对于高浓度系列，将200 u L储备溶 液(2mg/mL)加入到双重行的一个96孔的微量滴定板中。这被用作在稀释系列中的第一个 孔。使用一台 BioMek FX 自动仪(Beckman Coulter Inc.，Fullerton, CA)用剩下的 11 个 孔中的10个来制作系列两倍的递减稀释，其中每一个将包含100yL的适当的溶剂/稀释 剂。行12只包含溶剂/稀释剂并且充当对照。对于低浓度系列的第一个孔，将200 yL的 一个8 u g/mL的原种加入到双重行的一个96孔的板中。如以上所述制作系列两倍的稀释。使用BioMek FX自动仪可以从以上所列的原种板中点注出子系96孔板(3. 2 u L/ well)，并且将其立即使用或在-70°C下冷冻直到使用。使用BioMek FX自动仪将需氧的有机体接种(lOOiiL体积)到解冻的板中。将接种的板堆叠放置并且用一个空板覆盖。然后将 这些板在环境大气中根据CLSI指标(美国国家临床实验室标准委员会，稀释方法，需氧生 长的细菌的抗微生物测试，批准的标准_第六版，NCCLS文件M7-A6 {ISBN 1-56238-486-4}) 孵育16到24小时。在接种和孵育之后，可以在一个暗室(一束单光直接照亮通过微量肉汤托盘的顶 端)里在一台 Test Reading Mirror (DynexTechnologies 22016)的协助下视觉上估计细 菌生长程度。MIC是防止在测试条件下在宏观上可见的生长的最低的药物浓度。IV.药物组合物、配制品、以及示例性的给药途径和给药量考虑。以下提供了不同的所考虑的药剂和药物组合物的示例性实施方案。A.制备药剂本发明的化合物在治疗或研究多种与细胞死亡的失调、异常的细胞生长和过度增 殖有关的病况的药剂的制备中是有用的。此外，这些化合物对于制备用于治疗或研究其他病症的药剂也是有用的，其中这 些化合物的效果是已知的或预测的。这些病症包括但不局限于神经障碍(例如癫痫)或神 经肌肉障碍。用于制备本发明的一种化合物的药剂的方法和技术在本领域中是已知的。以 下描述了示例性的药物配制品以及递送途径。本领域的一名普通技术人员将理解的是，在此描述的化合物的任何一种或多种 (包括多个具体的实施方案)都是通过应用标准的药物制造程序来制备的。可以使用在药 物领域中已知的递送方法将这些药剂递送给受试者。B.示例性的药物组合物和配制品在本发明的一些实施方案中，这些组合物被单独给药，然而在一些其他的实施方 案中，这些组合物优选存在于一种药物配制品中，该配制品包括至少一种活性成分/药剂 (如以上所讨论)，连同一种固体支撑物，或者可替代地连同一种或多种药学上可接受的载 体以及可任选地其他治疗剂(例如，在以上的部分III中所描述的那些)。每种载体都应该 在它与配制品的其他成分相容的并且对受试者无害的意义上是“可接受的”。所考虑的配制品包括适合用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、经 阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)以及肺部给药的那些配制品。在一些实施 方案中，配制品以单位剂量的形式合宜地给出并且是通过药学领域中已知的任何方法来制 备的。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。总体而 言，这些配制品是通过均勻地并且紧密地将活性成分与液态载体或精细分散的固体载体或 两者兼有进行结合(例如混合)而制备的，并且之后若有必要的话使产物成型。适合用于口服给药的本发明的配制品可以作为离散的单元给出，例如作为胶囊、 糯米纸囊剂或片剂(其中各自优选地包含一个预定量的活性成分)；作为一种粉末或颗粒； 作为在一种水的或非水的液体中的一个溶液或悬浮液；或者作为一个水包油液体乳液或一 个油包水液体乳液。在其他实施方案中，活性成分是作为巨丸剂、药糖剂、或糊剂给出的。在一些实施方案中，片剂包括至少一种活性成分以及可任选地一种或多种辅助药 剂/载体，是通过压缩或模制相应的药剂来制成的。在一些实施方案中，压缩的片剂是通 过将处于自由流动形式的活性成分(例如一种粉末或颗粒)在一个合适的机器中压缩而 制成，该活性成分可任选地与一种粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑
41剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维 素钠)、表面活性剂或分散剂相混合。模制片是通过将用一种惰性的液体稀释剂润湿的粉末 状化合物(例如活性成分)的一个混合物在一个合适的机器中压缩而制成。片剂可以任选 地被涂覆或刻痕并且可以被配制为使得提供其中使用的活性成分的缓慢的或受控的释放 (例如在不同比例下的羟丙基甲基纤维素)，以提供所希望的释放特征曲线。可以任选地为 片剂配备一种肠溶包衣，以提供在除胃之外的消化道部分中的释放。适合用于在口腔中局部给药的配制品包括锭剂，该锭剂在一个调味的基底物(通 常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包括活性成分；软锭剂，该软锭剂在一个惰性基底物(例 如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分；以及漱口剂，该漱口剂在一种合适的 液体载体中包括活性成分)。根据本发明的用于局部给药的药物组合物被可任选地配制成软膏、乳剂、悬浮剂、 洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。在替代的实施方案中，局部的配制品包 括贴剂或敷料，例如浸渍了活性成分以及可任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的一种绷带 或橡皮膏。在一些实施方案中，局部的配制品包括了增强这种或这些活性剂的吸收或渗透 通过皮肤或其他被侵染的区域的一种或多种化合物。这些皮渗透增强剂的例子包括二甲基 亚砜(DMS0)以及相关的类似物。如果希望的话，一个乳剂基的水相包括例如至少大约30% w/w的一种多元醇，即 一种具有两个或多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1，3_ 丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙 二醇、以及它们的混合物。在一些实施方案中，本发明的油相乳液是以一种已知的方法由已知的成分构成 的。该相典型地包括一种单独的乳化剂(另外已知为一种利泄剂)，在一些实施方案中还希 望该相进一步包括至少一种乳化剂与一种脂肪或一种油或者与脂肪和油两者的一个混合 物。优选地，一种亲水的乳化剂与一种亲脂的乳化剂一起被包括在内，以便充当一种 稳定剂。在一些实施方案中，还优选包括油和脂肪两者。同时，具有或不具有一种或多种稳 定剂的一种或多种乳液组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化 软膏基，乳化软膏基形成了乳剂配制品的油状分散相。适合在本发明的配制品中使用的利泄剂和乳液稳定剂包括吐温60、斯盘80、鲸蜡 硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯以及月桂基硫酸钠。适合用于配制品的油类或脂肪的选择是基于实现所希望的特性(例如美容的特 性)，这是由于活性化合物/药剂在大多数有可能用于药物乳液配制品的油类中的溶解度 是非常低的。因此乳剂应该优选是不油腻的、未染色的、并且可洗的产品，具有合适的稠度 以避免从管中或其他容器中泄露。可以使用直链或支链的、一元或二元的烷基酯类，例如 二 -异己二酸酯(di-isoadipate)、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻 酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或支链酯类的一个 共混物(已知为Crodamol CAP)，最后三种是优选的酯类。取决于所要求的特性，这些可以 单独使用或者组合使用。可替代地，可以使用高熔点类酯，例如白软石蜡和/或液体石蜡或 其他矿物油。适合用于局部对眼给药的配制品还包括滴眼剂，其中该活性成分溶解在或悬浮在一种合适的载体中，尤其是用于该药剂的一种水性溶剂。用于直肠给药的配制品可以作为一种栓剂给出，该栓剂具有合适的基底物，包括 例如可可脂或一种水杨酸酯。适合用于经阴道给药的配制品可以作为阴道栓剂、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾 剂配制品给出，除了药剂外，这些配制品还包含如在本领域中已知的此类合适的载体。适合用于鼻给药的配制品(其中该载体是一种固体)包括粗粉末(具有的粒度例 如在大约20微米到大约500微米的范围内)，粗粉末是以嗅入的方式进行给药的，即通过从 粉末的一个容器(保持接近鼻)经鼻通道快速吸入(例如强制的)的方式。其他适合用于 给药的配制品(其中载体是一种液体)包括但不局限于鼻腔喷雾、滴剂、或气溶胶(通过 喷雾器)，并且包括这些药剂的水或油溶液。适合用于肠胃外给药的配制品包括水的或非水的等渗的无菌注射溶液，此类溶液 可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及溶质，它们可以使配制品与所针对的接受者的血液 等渗；以及水的或非水的无菌悬浮液，它们可以包括悬浮剂和增稠剂、以及脂质体或其他微 粒体系(被设计用来使该化合物靶向血液组分或一种或多种器官。在一些实施方案中，该 配制品在单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和管型瓶)中给出/配制，并且可以在一 个冷冻干燥的(冻干的)条件下贮存，只需要在使用之前立即加入无菌的液体载体，例如用 于注射液的水。临时的注射溶液和悬浮体可以从之前所述种类的无菌的粉末、颗粒和片剂 而制备。优选的单位剂量配制品是包含一种药剂的日剂量或单位、日亚剂量(如本文以上 所讲述)、或它的一个合适的部分的那些配制品。应该理解的是，除了以上特别提及的成分之外，本发明的配制品可以包括与所讨 论类型的配制品相关的本领域中常规的其他药剂，例如适合用于口服给药的那些可以包括 此类另外的药剂，例如增甜剂、增稠剂和调味剂。还预期将本发明的药剂、组合物以及方法 与其他合适的组合物和疗法进行组合。还有其他的配制品任选地包括食品添加剂类(合适 的增甜剂、调味剂、着色剂等)、植物营养素(例如亚麻籽油)、矿物质(例如，Ca、Fe、K等)、 维生素、以及其他可接受的组合物(例如共轭的亚油酸(linoelic acid))、增充剂、以及稳 定剂，等等。C.示例性的给药途径和给药量考虑已知有不同的递送体系并且可以被用于给予本发明的治疗剂(例如，如以上所描 述的示例性的化合物)，例如封装在脂质体中、微粒、微胶囊、受体介导的胞吞作用，以及类 似物。递送方法包括但不局限于动脉内的、肌内的、静脉内的、鼻内的、以及口服的途径。在 特定的实施方案中，有可能希望将本发明的药物组合物局部地给予所需要治疗的区域；这 可以通过(作为举例但不作为限制)在手术期间的局部输注、注射、或通过一个导管的方法 来实现。可以将所鉴定的药剂给予对于发生靶细胞的病理性生长和相关病况易感或有危 险的受试者或个体。当将药剂给予诸如一只小鼠、一只大鼠、或一个人类患者的一名受试者 时，该药剂可以被加入一种药学上可接受的载体中并且被全身地或局部地给予该受试者。 为了鉴别可以被有益地治疗的患者，从患者中取出一个组织样本，并且对细胞进行对药剂 的敏感性测定。
治疗量是以经验为主而确定的，并且随治疗的病理、接受治疗的受试者以及药剂 的疗效和毒性而不同。当递送给一个动物时，该方法对于进一步确定药剂的疗效是有用的。 动物模型的一个例子是 MLR/MpJ-lpr/lpr( “MLR-lpr”)(可从 Jackson Laboratories, BarHarbor,Maine获得)。MLR-lpr小鼠患有系统性自身免疫病。可替代地，通过诱导肿瘤 生长(例如通过向裸鼠接种如在此描述的具有大约105到大约109的过度增生性的癌或靶 细胞)可以开发其他的动物模型。当肿瘤被确立时，给予在此描述的化合物，例如通过在肿 瘤周围进行皮下注射。用来确定肿瘤大小的减小的肿瘤测量方法在二维上使用游标卡尺每 周进行两次。适当的话，也可以利用其他动物模型。针对上述疾病和病况的这些动物模型 在本领域中是已知的。在一些实施方案中，体内给药是以一个剂量连续地或间断地贯穿该治疗疗程来进 行的。确定最有效的给药手段和剂量的方法对于本领域的普通技术人员是熟知的并且随着 用于治疗的组合物、治疗目的、接受治疗的靶细胞、以及接受治疗的受试者而不同。单次或 多次给药在由治疗医生选择的剂量水平和方式下进行。合适剂量的配制品和药剂的给药方法通过本领域的普通技术人员被容易地确定。 优选地，这些化合物是以大约0. 01mg/kg到大约200mg/kg、更优选大约0. lmg/kg到大约 100mg/kg、甚至更优选大约0. 5mg/kg到大约50mg/kg的量给药的。当在此描述的化合物与 另一种药剂(例如，作为敏化剂)同时给药时，有效量可以比当单独使用该药剂时更小。此类药物组合物可以口服地、鼻内地、胃肠外地、或通过吸入疗法给药，并且可以 采用片剂、锭剂、颗粒、胶囊、丸剂、安瓿、栓剂或气溶胶的形式。它们还可以采用活性成分 在水的或非水的稀释剂中的悬浮体、溶液以及乳液，糖浆剂、颗粒或粉末的形式。除了本发 明的一种药剂之外，这些药物组合物还可以包含其他药物活性化合物或多种本发明的化合 物。更特别地，在此也作为活性成分提及的本发明的一种药剂可以通过任何合适的途 径进行给药用于治疗，这些途径包括但不局限于口服的、直肠的、鼻的、局部的(包括但不 局限于经皮的、气溶胶、口腔的和舌下的)、经阴道的、肠胃外的(包括但不局限于皮下 的、肌内的、静脉内的和皮内的)以及肺部的途径。还应理解的是，优选的途径随病况和接 受者的年龄、以及接受治疗的疾病而不同。理论上，在疾病的位点处，应该给予该药剂以实现活性化合物的峰值浓度。这可以 例如通过药剂的静脉内注射(任选地在盐水中)、或通过口服给药(例如作为包含活性组分 的一种片剂、胶囊或糖浆)来实现。所希望的药剂的血液水平可以通过一个连续的输注来保持以在疾病组织内提供 一个治疗量的活性成分。考虑了起作用的组合的使用以提供治疗性组合物，此类组合的每 种组分的抗病毒剂的总给药量可能比当每种单个治疗性化合物或药物单独使用时所要求 的更低，由此降低了不良作用。D.示例性的同时给药途径和给药量考虑。本发明还包括涉及在此描述的化合物与一种或多种另外的活性剂同时给药的方 法。确实，本发明的另一个方面是通过同时给药本发明的一种化合物提供用于增强现有技 术疗法和/或药物组合物的方法。在同时给药的程序中，药剂可以是同时地或顺序地给予 的。在一个实施方案中，在此描述的化合物是先于其他活性剂而给予的。药物配制品和给
44药方式可以是以上所描述的那些中的任何一种。此外，两种或多种同时给予的化学药剂、生 物学药剂或辐射可以各自使用不同的方式或不同的配制品来给予。有待同时给予的一种或多种药剂取决于接受治疗的病况的类型。例如，当有待治 疗的病况是癌时，另外的药剂可以是一种化学治疗剂或辐射。当有待治疗的症状是一种免 疫障碍时，另外的药剂可以是一种免疫抑制剂或一种抗炎剂。当有待治疗的病况是慢性炎 症时，另外的药剂可以是一种抗炎剂。有待同时给药的另外的药剂(例如抗癌剂、免疫抑制 剂、抗炎剂)可以是在本领域中已知的任何药剂，包括但不局限于当前在临床中使用的那 些。辐射治疗的合适的类型和用量的确定也是在本领域的技术之内或者可以相对容易地确 定。与异常的细胞凋亡相关的不同病况的治疗总体上受到以下两个主要因素的制约 (1)抗药性的产生和(2)已知治疗剂的毒性。在某些癌中，例如对于化学药物和辐射治疗的 抗性已经表明与细胞凋亡的抑制相关。一些治疗剂具有有害的副作用，包括非特异性淋巴 毒性、肾脏和骨髓毒性。在此描述的方法着手解决了这两个问题。抗药性(其中需要增加的剂量来实现治 疗益处时)是通过同时给予在此描述的化合物与已知的药剂来克服的。在此描述的化合物 使靶细胞对已知的药剂敏感(反之亦然)并且因此需要更少的这些药剂来实现一个治疗益 处。所提出权利要求的化合物的敏化功能还着手解决了与已知疗法的毒性作用相关 的问题。在其中已知的药剂是有毒的情况下，所希望的是在所有情况下限制所给予的剂量， 并且特别是在其中抗药性增加了必需用量的那些情况下。当提出权利要求的化合物与已知 的药剂同时给药时，它们降低了所需要的用量，进而降低了有害作用。IV.药物筛选在一些方面，对于本发明的化合物以及其他潜在有用的化合物，针对它们对 F^-ATP合成酶的寡霉素敏感相关蛋白(0SCP)部分(或其他部分)的结合亲和性和/或 改变FiF^ATP合成酶活性或相关的生物学过程的能力进行了筛选。在特别优选的实施方案 中，通过测量它们对重组体0SCP蛋白的结合亲和性选择了用于本发明的方法的化合物。用 于测量药物和其他小分子对受体的结合亲和性的多种合适的筛选在本领域中是已知的。在 一些实施方案中，结合亲和性筛选是在体外体系中进行的。在一些实施方案中，这些筛选是 在活体内或活体外体系中进行的。在一些实施方案中，在给予本发明的化合物以后将ATP 的胞内水平进行定量化提供了对这些方法的疗效的指示，然而本发明优选的实施方案不需 要胞内ATP或pH水平的定量。另外的实施方案是针对超氧化物在细胞和/组织中的测量水平(例如胞内的)以 测量本发明所考虑的具体的方法和化合物的效果。在此方面，本领域的普通技术人员将理 解并且能够提供多种对于测量在细胞和/或组织中的超氧化物水平有用的测定和方法。在一些实施方案中，考虑了基于结构的虚拟筛选方法学用于预测本发明的化合物 与0SCP的结合亲和性。允许对在此描述的一种基于胍的化合物到0SCP的结合率或亲和性进行测量的任 何合适的测定都可以利用。例子包括但不局限于使用胍化合物的竞争结合、表面等离子共 振(SPR)以及放射免疫沉淀测定(Lowman et al. , J. Biol. Chem. 266 10982 [1991]) 表面
45等离子共振技术涉及一个表面，该表面涂覆有一种传导性金属(例如金、银、铬或铝)的一 个薄膜，其中电磁波(称为表面等离子)可以通过在一个特定角度(称为表面等离子共振 角)下在金属玻璃界面上的一束入射光进行诱导。在将捕获的大分子结合之后，在溶液与 金属表面之间的界面区的屈光指数的调整引起了 角度上的一个变化，该变化可以直接 测量，或者该变化引起了从金属表面的下面反射的光的量发生变化。这些变化可以直接相 关于结合至sra装置表面的分子的质量以及其他光学特性。已经披露了基于这些原理的若 干生物传感器体系(参见例如W0 90/05305)。还存在若干可商购的sra生物传感器(例 如，BiaCore，Uppsala，Sweden) 0在一些实施方案中，关于它们，在细胞培养系中或在活体内(例如，非人类的或人 类的哺乳动物)针对化合物调整ATP合酶活性的能力对这些化合物进行了筛选。可以使 用任何合适的测定，包括但不局限于细胞增殖测定(可从例如Promega，Madison, WI和 Stratagene, La Jolla，CA商购到)以及基于细胞的二聚作用测定。(参见例如，Fuh et al. , Science,256 1677[1992] ；Colosi et al. , J. Biol. Chem. ,268 12617[1993]) 在本 发明中有用的另外的测定形式包括但不局限于用于测量细胞ATP水平和细胞超氧化物水 平的测定。本发明还提供了对本发明的组合物进行修饰并且衍生的方法以强化所希望的特 性(例如，亲和性、活性等)或者将不希望的特性(例如，非特异反应性、毒性以及类似特 性)减到最小。化学衍生作用的原理是得到充分理解的。在一些实施方案中，使用了迭代 设计和化学合成路径来产生衍生于一种母体化合物的多种子化合物的一个文库。在其他实 施方案中，在通过常规实验确定结果之前，使用合理的设计方法以在计算机芯片上预测和 模拟配体受体相互作用。本发明提供了一种用于鉴定一种FffATP合成酶抑制剂的方法。该方法包括 (a)提供(i)包括线粒体F^-ATP合成酶的一个样品、(ii)包括具有化学式I的一种胍化 合物的一种第一组合物、以及(iii)包括一种候选的FiF^ATP合成酶抑制剂的一种第二组 合物；(b)将该样品与该第一组合物以及该第二组合物进行接触；(c)测量线粒体FffATP 合成酶对该胍化合物以及该候选的FiF^ATP合成酶抑制剂的结合亲和性；(d)比较线粒体 F^o-ATP合成酶对于该胍化合物以及该候选的F^-ATP合成酶抑制剂的结合亲和性；并且 (e)通过评估对于该候选的FffATP合成酶抑制剂的结合亲和性和所述样品的细胞活力将 候选的FR-ATP合成酶抑制剂鉴定为一种F^-ATP合成酶抑制剂。在某些实施方案中应理解的是，测量线粒体FiF^ATP合成酶结合亲和性的步骤包 括测量线粒体FR-ATP合成酶的0SCP的结合。此外，本发明提供了一种用于鉴定线粒体FffATP合成酶抑制剂的方法。该方法 包括(a)提供(i)包括线粒体FiF^ATP合成酶的第一和第二样品、(ii)包括具有化学式 I的一种胍化合物的一种第一组合物、以及(iii)包括一种候选线粒体的FiF^ATP合成酶 抑制剂的一种第二组合物；(b)将该第一样品与该第一组合物进行接触；(c)将该第二样品 与该第二组合物进行接触；(d)测量线粒体FiF^ATP合成酶对于该第一和第二样品的活性； (e)比较线粒体FiF^ATP合成酶对于该第一和第二样品的活性；并且(f)通过评估线粒体 F^o-ATP合成酶的活性将候选的线粒体F^-ATP合成酶抑制剂鉴定为一种线粒体FR-ATP 合成酶抑制剂。
46
在一些实施方案中，测量线粒体F^-ATP合成酶活性的步骤包括测量对于该胍化 合物以及该候选的线粒体FffATP合成酶抑制剂的0SCP结合亲和性。在某些实施方案中， 测量线粒体FffATP合成酶活性的步骤包括测量在第一和第二样品中的超氧化物水平。此外，本发明提供了一种鉴定线粒体F^-ATP合成酶抑制剂的方法。该方法包括 (a)提供一种或多种由化学式I表示的化合物；(b)将一种或多种具有化学式I的化合物 的化学结构进行修饰以产生多种候选的线粒体FffATP合成酶抑制剂的一个文库；(c)将 所述文库暴露至包括线粒体FffATP合成酶的多个样品；并且(d)将在对应的样品中抑制 了所述线粒体F^-ATP合成酶活性的候选的线粒体F^-ATP合成酶抑制剂鉴定为线粒体 F^o-ATP合成酶抑制剂。在一些实施方案中，抑制该线粒体FffATP合成酶活性的步骤包括在对应的样品 中产生超氧化物自由基。在某些实施方案中，抑制该线粒体FffATP合成酶活性的步骤包 括在对应的样品中引发细胞死亡。在每一种上述方法中，具有化学式1的基于胍的组合物包括 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(Q-C；)烷基； R4 是 R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、_N02、-CN、_C(0) 芳基、-c(0)杂芳基、_C(0)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳 基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ；
它们的-
n 是 0、1、2、3、或 4 ；
m每次出现时独立地代表1或2 ；并且 在一种由化学式I代表的化合物中在-
-个立构中心处的立体化学构型是R、S、或
-个混合。
在某些实施方案中，R1是之/
在某些其他的实施方案
中R是
在某些其他的实施方案中，n是2，并且R2和R3是氢。在某些其他的实施
方案中，R4是 实例现总体上对本发明进行说明，通过参考以下实例本发明将更容易被理解，这些实 例仅仅包括用于展示本发明的某些方面和实施方案的目的，而并非旨在限制本发明。实例1.用于制备胍的一般程序。 利用一个三步程序从一种酰基氯、苯胺和胺制备了胍。首先，将必需的酰基氯(未 稀释的或作为在一种合适的溶剂中的一个溶液)滴加到硫氰酸钾在一种有机溶剂中的一 个悬浮液中，并且将此混合物在环境温度下搅拌1到4小时。将所得的混合物在真空中浓 缩并且直接使用。在一个第二步骤中，将一种适当的苯胺在环境温度下溶解在一种有机溶剂(例如 二氯甲烷)中，并且加入来自该第一步骤的酰基异硫氰酸酯。将所得的混合物在环境温度 下搅拌8到16小时。将溶剂在真空中蒸发并且将所得的残余物用一种温暖的非极性有机 溶剂进行处理，然后允许冷却并且通过过滤进行收集。将收集的残余物用一种非极性有机 溶剂漂洗并且进行干燥。将所得的残余物使用，而未经进一步纯化。可替代地，将一种适当 的苯胺盐酸盐溶解在一种有机溶剂中并且用一种有机碱(例如三乙胺)进行处理，然后在 环境温度下搅拌1到4小时。加入来自步骤1的酰基异硫氰酸酯并且将反应混合物在环境 温度下搅拌8到16小时。将溶剂在真空中去除并且将所得的残余物通过色谱法进行纯化。在第三步中，将来自步骤2的酰基硫脲在环境温度下溶解在一种极性有机溶剂 (例如二甲基甲酰胺)中，并且加入1-乙基_2’，2’_ 二甲氨基丙基碳二亚胺。将所得的反应混合物搅拌20到60分钟，然后加入一种适当的胺。将反应混合物在环境温度下搅拌另 外8到16小时、用多种有机溶剂的一个混合物进行稀释、并且搅拌另外30到120分钟。将 有机溶液用水洗涤并且将水层用一种极性有机溶剂进行再萃取。将合并的有机层经一种适 当的干燥剂进行干燥，进行过滤、并且将溶剂在减小的压力下去除。通过色谱法将所希望的 产物纯化。用于制备取代的苯甲酰基异硫氰酸酯的代表性程序在队下，将1 〔则1941^，2讓01，1当量)加入一个烧瓶中，随后加入无水丙酮(lmL) 以形成一个悬浮液。滴加3-氰基苯甲酰氯(332mg，2mmol，l当量)(作为液体或在丙酮中 的1M的溶液)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应过滤、浓缩、并且立即用于 随后的反应。基于此代表性的程序而制备的化合物列于表7中。表7.用于制备苯甲酰基异硫氰酸酯的底物. 用于制备硫脲的代表性程序。将2-氨基联苯(493mg，2. 5mmol，l当量)在室温下溶解在二氯甲烷(0. 2M， 12. 5mL)中。向其中加入2-氯苯甲酰异硫氰酸酯(493mg，2.5mmol，l当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将所得的残余物用温暖的己烷(50mLxl)或 苯(对于含吡啶的产物)进行洗涤。将混合物冷却并且过滤。将在滤纸中的残余物用己烷 (30mLx3)洗涤并且进行干燥。将此固体用于硫脲与烷基胺的偶联，而未经进一步纯化，基于 此代表性程序而制备的化合物列于表8中。使用苯胺盐酸盐制备硫脲的代表性程序将4-氨基-3’ -氯联苯基盐酸化物(480mg，2mmol, 1当量)在搅拌下溶解在二氯 甲烷(0. 2M，10mL)中。向其中加入 NEt3(d = 0. 726g/mL ;202mg，0. 28mL，2mmol，1 当量)。 然后将混合物搅拌2小时。向其中加入3-氯苯甲酰异硫氰酸酯(d= 1. 4g/mL ；296mg, ZIOiiLa.Smmoia当量)并且将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物用在 Flashmaster II纯化体系(乙酸乙酯/己烷)上的硅胶色谱进行纯化。基于此代表性程序 而制备的化合物列于表8中。表8.用于制备硫脲的底物(*表示一种苯胺盐) N_(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基(carbamothioyl))苯甲酰胺(M) ^ NMR (500MHz，d6-丙酮)S 7. 36 (m, 1H)，7. 4-7. 5 (m, 8H)，7. 52 (m, 2H)，7. 65 (m, 1H)，7. 85 (m, 1H), 7. 98 (m, 2H), 10. 2 (s, 1H), 12. 3 (s, 1H) ；13C NMR(125MHz, (CD3) 2C0) 8 128. 2,128. 4, 128. 45，128. 9，129. 0，129. 2，129. 5，129. 8，131. 1，132. 8，134. 1，136. 5，138. 9，139. 3， 168. 3，181. 6 ；MS(标称的)对于 C20H16N2OS 预测为 332. 1，发现 332. 3 ；产率 80% (在 50% 乙酸乙酯/50%己烷中Rf = 0. 8)。 N- (2-溴苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(N) NMR (500MHz，(CD3) 2C0) 8 7. 26 (m, 1H)，7. 45 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 6(t，J = 8Hz，2H)，7. 72(m，2H)，8. 1 (d, J = 7. 5Hz，2H)，8. 15(d，J = 8. 5Hz，1H)，10. 5 (s，1H)，12. 75 (s, 1H) ；13C NMR(125MHz，d6_丙酮) 8 119. 5，128. 4，128. 9，129. 1，129. 16，129. 6，132. 9，133. 6，134. 2，137. 9，168. 8，181. 0 ；产 率80 % (在50 %乙酸乙酯/50 %己烷中Rf = 0. 5-0. 8)。 N-(2-溴苯基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(0) ^ NMR(500MHz, d6_丙酮) 8 7. 27 (td, J = 1. 5Hz, J = 8Hz, 1H)，7. 46 (td, J = 1Hz, J = 4Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 74(m，2H)，8. 05(ddd，J = 1Hz, J = 2Hz, J = 8Hz，lH)，8. ll(m，lH)，8. 14(dd, J =
541. 5Hz, J = 8Hz, 1H)，10. 6 (s, 1H)，12. 6(s, 1H) ；1H NMR(400MHz, d6_DMS0) 8 7. 28 (td, J = 1. 2Hz, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 46 (td, J = 1. 2Hz, J = 8Hz, 1H)，7. 58 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 75 (m, 2H)，7. 88 (dd, J = 1. 6Hz, J = 8Hz, 1H)，7. 94 (dt, J = 1. 2Hz, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 06 (t, J = 1. 6Hz, 1H)，11. 9(s, 1H)，12. 4(s, 1H)；产率 68%。N-(2-溴苯基氨基硫代甲酰基)-4-氯苯甲酰胺(Q) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0) 8 7. 27 (t, J = 7. 6Hz, 1H) ,7. 46 (t, J = 7. 6Hz，1H)，7. 61 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 74 (d， J = 8Hz, 1H) ,7. 88 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 0(d, J = 8. 4Hz，2H)，11. 9，(s，1H)，12. 5 (s，1H)； 13C NMR(100. 6MHz, d6_DMSO) 8 119. 5，127. 9，128. 6，128. 7，128. 8，130. 7，130. 8，132. 7， 136. 9，138. 2，167. 5，180. 2 ；产率 81%。N_(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(0) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)8 7. 37 (m, 1H), 7. 45 (m，7H)，7. 56 (t, J = 7Hz, 1H)，7. 68 (m, 1H)，7. 85(d, J = 8Hz, 1H)，
7.9(ddd, J = 1Hz, 1. 5Hz，8Hz，1H)，7. 97 (t, J = 7Hz, 1H)，10. 4(s, 1H)，12. 2(s, 1H)；产率 81%。N_(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-4-氯苯甲酰胺(R) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)8 7. 35 (m, 1H) ,7. 4-7. 5 (m，7H)，7. 57 (dt, J = 2. 5Hz，9Hz，2H)，7. 83 (m, 1H)，7. 99 (dt, J = 2. 5Hz，9Hz，2H)，10. 3 (s, 1H)，12. 2 (s，1H)；产率 81%。N_(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-2-氯苯甲酰胺⑶力NMR(500MHz, d6_丙 酮)S 7. 38 (m, 1H), 7. 42-7. 52(m, 11H) ,7. 57 (m, 1H)，7. 88 (m, 1H)，10. 65 (s，1H)，12. 0(s, 1H)；产率 80%。N-(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺(T)力NMR (400MHz，d6_丙 酮)S 2. 41 (s,3H) ,7. 35(m，3H)，7. 4-7. 5 (m，7H)，7. 84 (m, 1H)，7. 88 (d, J = 8Hz，2H)， 10. l(s，lH)，12. 3(s，lH)；产率 76%，N-(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-3-甲基苯甲酰胺(U)力NMR (400MHz，d6_丙 酮)8 2. 4(s,3H) ,7. 34-7. 5 (m, 10H)，7. 75 (m, 1H)，7. 79 (m, 1H)，7. 85 (m, 1H)，10. 1 (s, 1H)， 12. 3(s，lH)；产率 81%。N-(联苯基-2-基氨基硫代甲酰基)-2-甲基苯甲酰胺(V)力NMR (400MHz，d6_丙 酮)8 2. 33(s,3H), 7. 24 (m, 2H)，7. 3-7. 5 (m, 10H)，7. 85 (m, 1H)，10. 3 (s, 1H)，12. 2 (s, 1H)； 13C NMR(100. 6MHz, d6_ 丙酮)8 19. 76，126. 4，128. 1，128. 2，128. 3，128. 4，128. 9，129. 2， 129. 8，130. 9，131. 7，131. 9，134. 7，136. 5，137. 3，138. 8，139. 3，171. 0，181. 5 ；产率 48%。3-氯-N-(苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(W) ^ NMR(500MHz, d6_丙酮) 8 7. 29 (m, 1H), 7. 44 (m, 2H), 7. 62 (m, 1H), 7. 72 (ddd, J = 1Hz，2Hz，8Hz，1H)，7. 8 (m，2H)，
8.02 (m, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 4(宽 s，1H)，12. 7(宽 s，1H)；产率 59%。3-氯-N-(邻甲苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺⑴屯NMR(400MHz，d6-丙酮) 8 2. 33(s，3H)，7. 24(m，2H)，7. 31 (m, 1H)，7. 61 (t, J = 8Hz, 1H) ,7. 73(m，2H)，8. 03 (ddd, J = 1. 2Hz, 1. 6Hz，8Hz，1H)，8. 09(t, J = 1. 6Hz, 1H)，10. 5(s，1H)，12. 3(s, 1H) ； 13C NMR(100. 6MHz, (CD3)2C0) 8 18. 1，126. 9，127. 1，127. 6，127. 9，129. 1，131. 2，131. 3，133. 8， 134. 2，135. 0，135. 2，137. 8，167. 6，180. 6 ；产率 47%。3-氯-N_(间甲苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺⑴屯NMR(400MHz, d6_丙 酮)S 2. 37 (s，3H)，7. 1 (dt, J = 0. 8Hz,7. 6Hz, 1H)，7. 32 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 62 (m, 3H)，7. 72(ddd, J = 1. 2Hz，2Hz，8Hz，1H) ,8. 03(lH，dq，J = 1. 2Hz，8Hz，1H) ,8. 08 (m, 1H)，10. 4(s, 1H)，12. 6 (s，1H)；产率 53%03-氯-N-(对甲苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺⑵^ NMR (400MHz，d6-丙酮) 8 2. 34(s,3H) ,7. 25 (d, J = 8Hz，2H)，7. 64 (m，3H)，7. 72 (m，1H)，8. 01 (m，1H)，8. 07 (t，J = 1. 6Hz，1H)，10. 4(s，1H)，12. 6(s，1H) ； 13C NMR(100. 6MHz, (CD3)2C0) 8 20. 9,124. 5,124. 6, 127. 6，129. 0，129. 9，131. 2，133. 8，135. 0，136. 5，136. 9，167. 7，179. 5 ；产率 55%。3-氯-N-(2，6-二乙基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(AA) :1HNMR(500MHz, d6-丙酮)S 1. 2(m,6H) ,2. 65 (m, 4H), 7. 17 (d, J = 7. 5Hz，2H)，7. 27 (t, J = 8Hz, 1H)， 7. 61 (t, J = 8Hz, 1H), 7. 72 (m, 1H), 8. 05 (m, 1H), 8. l(t, J = 2Hz，1H)，10. 5 (宽 s，1H)， 12. 0(宽 s, 1H)；产率 66%03-氯-N-(2-乙基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(BB) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)8 1. 23 (t, J = 7. 5Hz,3H)，2. 7 (q，J = 7. 5Hz,2H)，7. 27 (m, 2H)，7. 35 (m, 1H)，7. 43 (t, J = 8Hz，1H)，7. 7(m，2H)，8. 05(m，lH)，8. 11 (t，J = 2Hz，1H)，10. 5 (宽 s，lH)，12.3(宽 s, 1H)；产率 55%。3-氯-N_(3-乙基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(CC) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)8 1. 24(td, J = 2Hz，8Hz，3H)，2. 68(q, J = 8Hz，2H)，7. 13 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 34 (t, J = 8Hz, 1H), 7. 6-7. 7 (m，3H)，7. 72 (m, 1H) ,8. 02 (m, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 4(宽 s， 1H)，12. 7(宽 s，lH)；产率 67%。3-氯-N-(4-乙基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(DD) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)8 1. 23 (t, J = 7. 5Hz,3H)，2. 66 (q, J = 7. 5Hz,2H)，7. 28 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 62 (t, J = 8Hz, 1H), 7. 68-7. 74(m, 3H),8. 02 (dt, J = 1. 5Hz, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 4(s, 1H)，12. 6 (s，1H)；产率 56%0N-(3-溴苯基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(EE) ^ NMR (400MHz，d6_丙酮) 8 7. 4(t, J = 8Hz, 1H), 7. 48 (m, 1H)，7. 62(t, J = 8Hz, 1H)，7. 7 (m，2H)，8. 03 (m, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz，1H)，8. 2(t，J = 2Hz，1H)，10. 5(s，1H) 12. 7(s，1H)；产率 68%。N-(4-溴苯基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(FF) ^ NMR (400MHz，d6_丙酮) 8 7. 62 (m, 3H), 7. 73(ddd, J = 1. 2Hz，2Hz，8Hz，1H)，7. 78(m，2H)，8. 02 (m, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 5 (s, 1H)，12. 7(s, 1H)；产率 75%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(GG) ^ NMR(400MHz, d6_丙 酮)S 7. 4(m，1H) ,7. 5-7. 78 (m, 10H) ,8. 05 (m, 1H) ,8. 1 (m, 1H) ,8. 19 (t，J = 2Hz, 1H)， 10. 5 (s, 1H), 12. 8 (s, 1H)；产率 72%。N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3_氯苯甲酰胺(HH) ^ NMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 37(t, J = 7Hz, 1H)，7. 46(t, J = 8Hz，2H)，7. 55(t, J = 8Hz, 1H)，7. 7 (m，5H)，
7.82 (d, J = 9Hz，2H)，7. 93 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 04 (t, J = 2Hz, 1H)，11. 7(s, 1H)，12. 6(s, 1H) ； 13C NMR(125MHz,d6-DMS0) 8 124. 5，126. 5，126. 8，127. 4，127. 5，128. 5，128. 9，130. 3， 132. 7，133. 1，134. 2，137. 3，137. 9，139. 3，166. 8，178. 7 ；产率 80%。3-氯-N_(4 ‘-氰基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(II) 'HNMR(400MHz，d6_DMS0) 8 7. 57 (t, J = 8Hz，1H)，7. 72 (m，1H)，7. 86 (m，4H)，7. 91 (m，5H)，
8.04(t, J = 2Hz, 1H)，11. 8(s, 1H)，12. 6(s, 1H)；产率 73%。
3-氯-N_(3 ‘-氰基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(JJ) 'HNMR(400MHz, d6_DMS0) 8 7.57 (t, J = 8Hz，1H)，7. 67(t，J = 8Hz，1H)，7. 73(dd，J = 0.8Hz，8Hz，lH)，7.84(m，5H)，7.91(d，J = 8Hz，1H)，8. 05 (m，2H)，8. 2 (s，1H)，11. 8 (s，1H)， 12. 5 (s，1H)；产率 57%。3-氯-N_(4'-氯联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(KK) "HNMR(400MHz， d6-DMS0) 8 7. 51 (d, J = 8Hz,2H)，7. 56 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 72 (d, J = 8. 8Hz,5H)，7. 81 (d, J = 8.8Hz，2H)，7.91(d，J = 8Hz，1H)，8. 03 (t，J = 1. 6Hz，1H)，11. 8 (s，1H)，12. 5 (s，1H)； 产率55%。3-氯-N_(3'-氯联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(LL) ^HNMR(500MHz， d6-丙酮)8 7. 41(ddd, J = 1Hz, 1. 5Hz，8Hz，1H) ,7. 5(t, J = 8Hz, 1H)，7. 65 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 67 (ddd, J = 1Hz，2Hz，8Hz，1H)，7. 74 (m, 2H)，7. 78 (m. 2H)，7. 96 (m, 2H)，8. 05 (ddd, J =lHz，2Hz，8Hz，1H)，8. l(t, J = 2Hz，1H)，10. 5 (s，1H)，12. 8 (s，1H)(在9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 9)。3-氯-N_(4'-甲基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(MM) "H NMR (500MHz，d6-丙酮)S 7. 27 (m, 2H)，7. 6 (m, 3H)，7. 7 (m, 3H)，7. 9 (m, 2H)，8. 02 (m, 1H)， 8. 09 (t, J = 11. 2Hz, 1H)，10. 5 (s, 1H)，12. 8(s, 1H)；产率 63% (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf =0. 85)。3-氯-N_(4'-甲氧基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(NN) ^ NMR (400MHz, d6-DMS0) 8 3. 79(s,3H) ,7. 02 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 56 (t，J = 8Hz，lH)， 7. 65(m，4H)，7. 75(m，3H)，7. 91 (d，J = 8Hz，1H)，8. 03 (t，J = 1. 6Hz，1H)，11. 7 (s，1H)， 12. 5(s，lH)；产率 48%。3-氯-N_(3'-甲氧基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(00) ^ NMR(500MHz, d6_DMS0) 8 3. 83(s，3H)，6. 95 (dd, J = 2Hz，8Hz，1H)，7. 22 (t, J = 2Hz, 1H)， 7. 25 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 37 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 56 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 71 (m, 3H)，7. 8 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 93(d，J = 8Hz，1H)，8. 05 (s，1H) ； 13C 匪R(125MHz，d6_DMS0) 8 55. 6, 112. 5,113. 6, 119. 3, 124. 9，127. 4，127. 9，128. 9，130. 5，130. 8，133. 2，133. 6，134. 7， 137. 9，138. 3，141. 3，160. 2，167. 3，179. 1 ；产率 95%。3-氯-N_(2'-甲氧基联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺^HNMR(500MHz， d6-丙酮)S 3. 78(s，3H)，7. 04(m，2H)，7. 22 (m，2H)，7. 58 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 6 (m，3H)，
7.84(m，2H)，7. 95 (m, 1H)，8. 04 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 3 (s, 1H)，12. 8 (s，1H) ； 13C 匪R(125MHz， d6-丙酮)S 55. 6，112. 0，121. 4，123. 7，127. 2128. 8，129. 4，130. 1，130. 2，130. 9，131. 0， 133. 6，134. 6，134. 9，139. 3，157. 1,167. 1,178. 7 ；产率 61% (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 85)。3-氯-N- (2-甲氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(PP) NMR (400MHz， d6-丙酮)8 3. 97(s,3H) ,7. 0(m, 1H), 7. 13 (dd, J = 1. 6Hz，8Hz，1H)，7. 24 (m，1H)，7. 61 (t， J = 8Hz, 1H)，7. 72 (ddd, J = 1. 2Hz，2Hz，8Hz，1H)，8. 02 (ddd, J = 1. 2Hz, 1. 6Hz，8Hz，1H)，
8.08 (m, 1H) ,8. 83 (dd, J = 1. 6Hz，8Hz，1H)，10. 3 (s，1H)，13. 0 (s，1H)；产率 66%。3-氯-N_(3-甲氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(QQ) ^ NMR(400MHz，d6-丙 酮)8 3. 83(s，3H) ,6. 84 (ddd, J = 1. 2Hz，2. 4Hz，8Hz，1H)，7. 27 (m, 1H)，7. 34 (t, J = 8Hz,
571H), 7. 62(m，2H)，7. 73(ddd, J = 1. 2Hz，2. 4Hz，8Hz，1H)，8. 02 (m, 1H)，8. 07 (t, J = 1. 6Hz, 1H), 10. 4 (s, 1H) 12. 7 (s, 1H)；产率 48%。3-氯-N- (4-甲氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(RR) ^ NMR (400MHz，d6_丙 酮)8 3. 8(s,3H) ,6. 98 (m, 2H)，7. 64 (m, 3H)，7. 71 (m, 1H)，8. 02 (m, 1H)，8. 07 (t，J = 1. 6Hz, 1H)，10. 4 (s，1H)，12. 5 (s，1H)；产率 60%。3-氯-N-(2-氯苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(SS) ^ NMR(500MHz，d6_丙酮) 8 7. 34 (J = 1. 5Hz，8Hz，1H)，7. 42 (m, 1H)，7. 57 (dd, J = 1. 5Hz，8Hz，1H)，7. 63 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 73 (m, 1H) ,8. 05(ddd, J = 1Hz，2Hz，8Hz，1H)，8. l(t, J = 1.5Hz，lH)，8. 32 (dd, J = 1. 5Hz，8Hz，1H)，10. 6(宽 s，1H)，12. 7(宽 s，1H)；产率 66%。3-氯-N-(3-氯苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(TT) ^ NMR(500MHz，d6_丙酮) S 7. 33 (m，1H)，7. 46 (t，J = 8Hz，1H)，7. 65 (m，2H)，7. 73 (m，1H)，8. 04 (m，1H)，8. 08 (m，2H)， 10. 58(宽 s，1H)，12. 78(宽 s，1H)；产率 87%。3-氯-N- (4-氯苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(UU) ^ NMR (500MHz，d6_丙 酮)8 7. 47 (m, 2H), 7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 73(ddd, J = lHz，2Hz，8Hz，1H)，7. 83 (m, 2H)， 8. 03 (m, 1H) ,8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 55(宽 s，1H)，12. 7(宽 s，1H)；产率 86%。3-氯-N-(2-氟苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(VV) ^ NMR(500MHz，d6_丙酮) 8 7. 24-7. 36 (m, 3H), 7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 72(ddd, J = lHz，2Hz，8Hz，1H)，8. 04(ddd, J =lHz，2Hz，8Hz，1H)，8. 1 (m，1H)，8. 37 (m，1H)，10. 6 (宽 s，lH)，12.7(宽 s, 1H)；产率 58%。3-氯-N-(3-氟苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺^ NMR(500MHz，d6-丙酮) 8 7. 07 (m, 1H), 7. 47 (m，2H)，7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 72 (m, 1H)，7. 94 (m, 1H) ,8. 02 (m, 1H)， 8. 08 (t, J = 2Hz, 1H)，10. 55(宽 s，1H)，12. 8(宽 s，1H)；产率 69%。3-氯-N-(4-氟苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(XX) ^ NMR(500MHz，d6_丙酮) 8 7. 21(m，2H)，7. 62 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 73 (m, 1H)，7. 78 (dd, J = 5Hz，8. 75Hz，2H)，8. 03 (m, 1H) ,8. 08 (m, 1H)，10. 45(宽 s，1H)，12. 6(宽 s，1H)；产率 50%。3-氯-N- (2-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(YY) 'HNMR (500MHz， d6-丙酮)S 7. 56 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 63 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 74(m，2H)，7. 82 (d, J =
7.5Hz, 1H), 7. 95 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 06 (m, 1H) ,8. 12 (t，J = 2Hz, 1H)，10. 75(宽 s，1H)， 12. 6(宽 s, 1H)；产率 48%03-氯-N- (3-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(ZZ) 'HNMR (500MHz， d6-丙酮)S 7. 63 (m, 2H)，7. 69 (m, 1H)，7. 73 (m, 1H)，7. 98 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 04 (m, 1H)，
8.09 (t, J = 2Hz, 1H) ,8. 32 (s, 1H)，10. 6(宽 s，1H)，12. 8(宽 s，1H)；产率 62%。3-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(AAA) :1HNMR(500MHz, d6-丙酮)8 7. 62 (m, 1H)，7. 7-7. 8 (m, 3H)，8. 05 (m, 4H)，10. 6 (宽 s，1H)，12. 9 (宽 s，1H)；产 率 38%03-氯-N-(4_(N，N_ 二甲基氨磺酰基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺屯 NMR(300MHz，d6-丙酮)8 2. 70(s,6H) ,7. 62 (t, J = 8. 0Hz，1H)，7. 73 (dq，J = 8. 2,1. 2Hz, 1H) ,7. 85 (dt, J = 9. 3,2. lHz,2H) ,8. 03 (dm, J = 7. 8Hz，1H)，8. 08 (t，J = 1.7Hz，lH)， 8. 15 (dt, J = 9. 3，2. 1Hz，2H)，10. 61 (s, 1H)，13. 0 (s, 1H)。3-氯-N-(3_(N，N_ 二甲基氨磺酰基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺屯NMR (300MHz, d6_ 丙酮)S 2. 72(s，6H)，7. 61 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 69-7. 74(m，3H)，
7.91-7. 95 (m, 1H)，8. 02 (dm, J = 8. OHz, 1H)，8. 08(t, J = 1. 7Hz, 1H)，8. 41 (m, 1H)，10. 62 (s， 1H)，12.81(s，1H)。3-氯-N- (4-(甲磺酰)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺NMR (300MHz，d6_丙 酮)8 3. 15 (s，3H)，7. 62 (t, J = 8. OHz, 1H)，7. 73 (dm, J = 8. OHz, 1H)，7. 92-8. 05 (m, 3H)，
8.09 (t, J = 1. 8Hz, 1H) ,8. 14 (dt, J = 9. 2,2. lHz，2H)，10. 63 (s, 1H)，12. 99 (s, 1H)。3-氯-N- (3-(甲磺酰)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺NMR (300MHz，d6_丙 酮 6) S 3. 16(s，3H)，7. 62(t，J = 8. OHz, 1H), 7. 69-7. 75 (m, 2H), 7. 85 (dm, J = 8.0Hz， 1H) ,8. 03 (dm, J = 7. 7Hz，1H)，8. 07-8. 11 (m，2H)，8. 46 (t，J = 2. 0Hz，1H)，10. 62 (s，1H)， 12. 86 (s,1H)。3-氯-N-(2_(甲磺酰)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺力NMR(300MHz, d6-丙酮)S 3. 14 (s，3H)，7. 58-7. 64 (m, 2H)，7. 71-7. 82 (m, 2H)，7. 98-8. 06 (m, 3H)， 8. 10-8. ll(m，lH)，10. 75 (s, 1H), 12. 66(s，lH)。3-氯-N-(萘-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(BBB) ^ NMR(500MHz，d6_丙酮) 8 7. 55 (m, 2H)，7. 63 (t，J = 8Hz, 1H)，7. 74 (m, 1H)，7. 8 (m, 1H)，7. 95 (m, 3H)，8. 05 (ddd, J = 1Hz, 1. 5Hz，8Hz，1H) ,8. 11 (m, 1H) ,8. 48 (m, 1H)，10. 5(宽 s，1H)，12. 9(宽 s，1H)；产率 56%。3-氯-N-(萘-1-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(CCC) ^ NMR(500MHz，d6_丙 酮)8 7. 56-7. 67 (m, 5H)，7. 76 (ddd, J = 1Hz，2Hz，8Hz，1H)，7. 92 (d，J = 8Hz，1H)，8. 0 (m, 2H), 8. l(m，2H)，8. 17 (t，J = 2Hz, 1H)，10. 64(宽 s，1H)，12. 8(宽 s，1H)；产率 67%。N-(1H-吲哚-7-基氨基硫代甲酰基)-3_氯苯甲酰胺(DDD) ^ NMR(500MHz， d6-丙酮)8 6. 55 (dd, J = 2Hz,3Hz, 1H)，7. 08 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 26 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 36 (m, 1H), 7. 58 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 64 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 74 (ddd, J = lHz，2. 5Hz, 8Hz, 1H) ,8. 05(ddd, J = 1Hz, 1. 5Hz，8Hz，1H) ,8. 11 (m, 1H)，10. 3(宽 s，1H)，10. 6(宽 s，1H)， 12.4(宽 s，lH)；产率 41%。N-(1H-吲哚-6-基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(EEE) ^ NMR(500MHz，d6_丙 酮)8 6. 5 (m. 1H), 7. 18 (m，1H)，7. 4 (m，1H)，7. 61 (t，J = 8Hz，2H)，7. 72 (ddd, J = lHz，2Hz， 8Hz, 1H) ,8. 03 (m, 1H) ,8. 09(t, J = 2Hz, 1H) ,8. 24(s，1H)，10. 34(宽 s，1H)，10. 4(宽 s，1H)， 12. 8(宽 s, 1H)；产率 32%0N-(1H-吲哚-5-基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(FFF) ^ NMR(500MHz， d6-丙酮)8 6. 53 (m, 1H)，7. 35 (m, 1H)，7. 39 (m, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 58 (m, 1H)， 7. 7 (ddd, J = 1Hz，2. 5Hz，8Hz，1H)，8. 0 (ddd, J = 1Hz，2Hz，8Hz，1H)，8. 07 (m, 2H)，10. 35 (宽 md，2H)，12.64(*s，lH)；产率 30%。N-(1H_吲哚-4-基氨基硫代甲酰基)-3_氯苯甲酰胺(GGG) "HNMR (500MHz，d6_丙 酮)8 6. 69 (m, 1H), 7. 18 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 38 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 44 (m, 1H) ,7. 6(d, J = 8Hz, 1H)，7. 7(ddd，J = lHz，2Hz，8Hz，1H)，8. 04 (m, 1H)，8. 12 (t，J = 2Hz, 1H)，8. 38 (m, 1H)， 10. 4(宽 s, 1H)，10. 5(宽 s，1H)，13. 2(宽 s，1H)；产率 49%。N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3，4_ 二氯苯甲酰胺(HHH) :1HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 39 (m, 1H), 7. 48 (m, 2H), 7. 72 (m, 4H), 7. 82 (m, 3H), 7. 93 (dd, J = 2Hz，8Hz， 1H)，8. 25 (d, J = 2Hz, 1H)，11. 8 (s，1H)，12. 5 (s，1H)；产率 44%
59
N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-氯苯甲酰胺(III) ^ NMR(500MHz，d6-丙 酮)S 7. 38 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 65 (m, 2H)，7. 74 (m, 4H)，7. 94 (m, 2H)，8. 12 (m, 2H)，
10.4 (s，1H)，12. 8 (s，1H)；产率 71 %。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3-氟苯甲酰胺(J J J) ^ NMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 36 (m, 1H)，7. 49 (m, 2H)，7. 52 (m, 1H)，7. 6 (m, 1H)，7. 74 (m, 4H)，7. 83 (m, 4H)，
11.7 (s, 1H), 12. 6 (s, 1H)；产率 50%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-氟苯甲酰胺(KKK) ^ NMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 39 (m, 3H), 7. 48 (t, J = 7. 5Hz，2H)，7. 71 (m，4H)，7. 82 (d，J = 8. 5Hz，2H)， 8. 08 (m, 2)，11. 7 (1H, s)，12. 65 (1H, s)；产率 76%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3-甲基苯甲酰胺(LLL) 'HNMR (500MHz， d6-丙酮)8 2. 44(s,3H) ,7. 38 (m, 1H)，7. 48(td, J = 2Hz, 10Hz，3H)，7. 52(d, J = 8Hz, 1H)， 7. 72(m，4H)，7. 88 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 94 (m, 3H)，10. 2 (s, 1H)，12. 95 (s, 1H)；产率 53%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺(MMM) 'HNMR (400MHz， d6-DMS0) 8 2. 39(s，3H)，7. 35 (m，3H)，7. 47 (t, J = 8Hz，2H)，7. 7 (m，4H)，7. 8 (d，J = 8Hz, 2H)，7. 9 (m，2H)，11. 5(s, 1H)，12. 7(s, 1H)；产率 29%。N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-2-萘甲酰胺(NNN) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)S 7. 39 (m, 1H)，7. 49 (m, 2H)，7. 65-7. 78 (m, 6H)，7. 97 (m, 2H)，8. 05 (dd, J = 1Hz，8Hz， 1H)，8. 11 (d, J = 1.5Hz，2H)，8. 15 (d, J = 8Hz，1H)，8. 8 (s，1H)，10. 48 (s，1H)，13. 0 (s，1H)； 产率68%。N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-l_萘甲酰胺(000) ^ NMR(500MHz, d6_丙 酮)S 7. 38 (m, 1H)，7. 49 (t, J = 6Hz,2H)，7. 66 (m, 3H)，7. 73 (m, 2H)，7. 77 (d, J = 8. 5Hz, 2H)，8. 02 (m，4H)，8. 15 (d, J = 8Hz，1H)，8. 4 (d，J = 8Hz，1H)，10. 7 (s，1H)，12. 97 (s，1H)；产 率 67%。 N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3-溴苯甲酰胺(PPP) ^ NMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 38 (m, 1H)，7. 48 (m, 3H)，7. 72 (m, 4H)，7. 82 (m, 2H)，7. 86 (m, 1H)，7. 97 (d, J =
6.8Hz, 1H)，8. 18 (t, J = 1. 2Hz, 1H)，11. 8(1H, s)，12. 5(1H, s)；产率 80%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-溴苯甲酰胺(QQQ) ^ NMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 38 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 48 (t，J = 8Hz,2H)，7. 7 (d，J = 7Hz,2H)，7. 72 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 75(m，2H)，7. 81(d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 92 (d, J = 9Hz，2H)，11. 7 (s，1H)，
12.6 (s，1H)；产率 72%0N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3_(三氟甲基)苯甲酰胺(RRR) ^ NMR (500MHz，d6-DMS0) 8 7. 39 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 48 (m，2H)，7. 7 (d，J = 8Hz，2H)，
7.75 (d, J = 9Hz，2H)，7. 82(m，3H)，8. 03 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 25 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 35 (s, 1H)，11. 96 (s, 1H)，12. 5 (s，1H)；产率 67%。N_(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4_(三氟甲基)苯甲酰胺(SSS) ^ NMR (500MHz，d6-DMS0) 8 7. 38 (m, 1H), 7. 47 (t, J = 8Hz，2H)，7. 7 (d，J = 7. 5Hz，2H)， 7. 73(d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 82(d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 92(d, J = 8Hz，2H)，8. 15(d, J = 8. 5Hz, 2H)，11. 9(s, 1H)，12. 5(s, 1H)；产率 75%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3-氰基苯甲酰胺(TTT) 'HNMR (500MHz，d6-DMS0) 8 7. 37(m,2H) ,7. 48 (t, J = 8Hz，2H)，7. 74 (m，4H)，7. 81 (d，J = 8.5Hz，2H)， 8. 12 (dt, J = 1. 5Hz，7. 5Hz, 1H) ,8. 24 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 45 (s, 1H)，11. 85 (s, 1H)，12. 5(s, 1H)；产率 51%。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-氰基苯甲酰胺(UUU) 'HNMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 37(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 47(t, J = 8Hz，2H)，7. 7 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 73 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 81(d，J = 8. 5Hz，2H)，8. 03 (m，2H)，8. 1 (d, J = 8Hz，2H)，11. 9 (s，1H)， 12. 5 (s，1H)；产率 77%0N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-3-硝基苯甲酰胺(VVV) 'HNMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 36 (t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 48 (t，J = 7. 5Hz，2H)，7. 7 (m，4H)，7. 82 (m，3H)， 8. 37 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 47(dd, J = 2Hz，8Hz，1H) ,8. 8(s, 1H)，12. 0(s, 1H)，12. 5(s, 1H)；定
量的产率。N-(联苯基-4-基氨基硫代甲酰基)-4-硝基苯甲酰胺(WWW) 'HNMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 39 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 49 (t, J = 7. 5Hz,2H)，7. 7 (m, 2H)，7. 73 (d, J = 9Hz，2H)，7. 82 (d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 18 (d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 35 (dd, J = 2Hz，6. 5Hz，2H)，
12.0 (s，1H)，12. 5 (s，1H)；定量的产率。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3，4_ 二氯苯甲酰胺(XXX) :1HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 1H)，7. 52 (m, 3H)，7. 59 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 65 (dd, J = 1Hz，8Hz，1H)， 7. 68 (d, J = 7Hz，2H)，7. 84 (m, 1H)，7. 93 (dd, J = 2. 5Hz，8. 5Hz, 1H)，8. 05 (s, 1H)，8. 26 (m, 1H)，11. 85 (s, 1H)，12. 5(s, 1H)；产率 20%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4-氯苯甲酰胺(YYY) ^ NMR(500MHz，d6_丙 酮)8 7. 4(m, 1H)，7. 5 (m，2H)，7. 54 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 59 (dt, J = 1. 5Hz，7. 5Hz, 1H)，
7.65 (m, 2H) ,7.71 (m, 2H), 7. 75 (m, 1H), 8. 13 (m，2H)，8. 2 (dt，J = 2Hz，7. 5Hz，1H)，10. 4 (s， 1H)，12. 8 (s，1H)；产率 78%0 N-(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3-甲基苯甲酰胺(ZZZ) 'HNMR (500MHz， d6-丙酮)8 2. 45 (s, 3H), 7. 4 (m, 1H), 7. 52 (m, 5H), 7. 59 (dt, J = 1. 5Hz，8Hz，1H)，7. 72 (m， 2H)，7. 76(m，lH)，7. 89 (d, J = 8Hz，lH)，7. 93 (s，1H)，8. 21 (dt，J = 2Hz，7Hz，1H)，10. 2 (s， 1H)，12. 95 (s, 1H)；产率 41%0N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺(AAAA) :lHNMR(500MHz, d6-丙酮)S 2. 45 (s, 3H), 7. 4 (m, 3H), 7. 5 (m, 2H), 7. 54 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 58 (dt, J = 1. 5Hz，8Hz，1H)，7. 71(m，2H)，7. 75 (m，1H)，8. 01 (d，J = 8Hz，2H)，8. 21 (m，1H)，10. 2 (s，1H)，
13.0(s, 1H)；产率 30%oN_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3_硝基苯甲酰胺(BBBB) 'HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4(m, 1H)，7. 5(m，4H)，7. 68(m，3H)，7. 84 (t，J = 8Hz, 1H) ,8. 06 (s, 1H)，
8.38 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 48 (m, 1H) ,8. 8(t, J = 2Hz，lH)，12. 1 (s，1H)，12. 5 (s，1H)；产率 82%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4_硝基苯甲酰胺(CCCC) 'HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 52 (m，3H)，7. 58 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 67 (t, J = 7. 5Hz，3H)，8. 06 (s, 1H) ,8. 19(d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 35(dd, J = 2Hz，7Hz，2H)，12. 02 (s, 1H)， 12. 5 (s，1H)；产率 80%o
N-(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3-氟苯甲酰胺(DDDD) 'HNMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 1H)，7. 52 (m, 4H)，7. 6 (m, 2H)，7. 68 (m, 3H)，7. 85 (m, 2H)，8. 05 (s, 1H)， 11. 7 (s，1H)，12. 6 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C2(lH15FN20S 预测为 350. 0889，发现 350. 0890 ；产率 77%。N-(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4-氟苯甲酰胺(EEEE) ^ NMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 3H)，7. 5 (m, 4H)，7. 58 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 68 (m, 2H)，8. 08 (m, 3H)， 11. 7 (s，1H)，12. 6 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C2(lH15FN20S 预测为 350. 0889，发现 350. 0886 ；产率 68%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3_氰基苯甲酰胺(FFFF) 'HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 1H), 7. 52 (m, 3H), 7. 58 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 68 (m，3H)，7. 76 (t，J = 8Hz, 1H) ,8. 05 (s, 1H) ,8. 13 (dt, J = 1. 5Hz，8Hz，1H) ,8. 24 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 45 (s, 1H)，
11.9(s，1H)，12. 5(s，1H)；产率 65%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4_氰基苯甲酰胺(GGGG) 'HNMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4(m, 1H), 7. 52 (m, 3H)，7. 58 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 68 (m，3H)，8. 02 (d，J = 8. 5Hz，2H)，8. 05(s，1H)，8. 1 (d, J = 8Hz，2H)，11. 9 (s，1H)，12. 5 (s，1H)；产率 68%。N-(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3-溴苯甲酰胺(HHHH) 'HNMR (500MHz， d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 1H)，7. 52 (m, 4H)，7. 58 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 68 (m, 3H)，7. 85 (m, 1H)， 7. 96 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 06 (s, 1H) ,8. 18 (s，1H)，11. 8(s, 1H)，12. 6(s, 1H)；产率 85%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4_溴苯甲酰胺(IIII) ^ NMR(500MHz, d6-DMS0) 8 7. 4 (m, 1H)，7. 5 (m, 3H)，7. 57 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 68 (m, 3H)，7. 76 (m, 2H)， 7. 93 (d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 05 (s, 1H)，11. 7(s, 1H)，12. 6(s, 1H)；产率 69%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-3_(三氟甲基)苯甲酰胺(JJJJ) ^ 匪R(500MHz，d6-DMS0) 8 7. 4(t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 52 (m, 3H), 7. 58 (d, J = 7.5Hz，lH)， 7. 68(m，3H)，7. 8(t，J = 7. 5Hz, 1H) ,8. 03 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 07 (s, 1H) ,8. 25 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 35 (s, 1H)，12. 0(s, 1H)，12. 6(s, 1H)；产率 74%。N_(联苯基-3-基氨基硫代甲酰基)-4_(三氟甲基)苯甲酰胺(KKKK) ^ 匪R(500MHz，d6-DMS0) 8 7. 4(t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 52 (m, 3H), 7. 59 (d, J = 7.5Hz，lH)， 7. 68(m，3H)，7. 92(d，J = 8. 5Hz，2H)，8. 06 (s，1H)，8. 15 (d，J = 8Hz，2H)，11. 9 (s，1H)，
12.5 (s，1H)；产率 65%0用于将硫脲连接到烷基胺的代表性程序。将N-(2_溴苯基氨基硫代甲酰基)-3-氯苯甲酰胺(200mg，0. 54mmol, 1当量)在 室温下溶解在lmL的DMF中。向其中加入EDCI (123mg, 0. 65mmol, 1. 2当量)，并且将反应混 合物搅拌。在30分钟后，加入组胺(72mg，0.65mmOl，1.2当量)，并且将反应在室温下搅拌 过夜。将1 1的乙酸乙酯/水(10mL)的一个溶液加入反应中并且搅拌1小时。将有机 层用水(30mLx2)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mLx2)进行萃取，并且将合并的有机层经硫 酸钠干燥。使用在Flashmaster II纯化体系上的硅胶色谱将反应进行纯化、并且以20%的 产率分离(CH2C12 到 20% 的 CH30H/CH2C12)。通过用以上典型的程序制作适当的取代制备了下列化合物。(Z/E)-N_(氨基(2-溴苯氨基)亚甲基)苯甲酰胺屯NMR(400MHz, d6_丙酮)S 2. 92(宽 s，1H), 7. 15 (m, 1H)，7. 4-7. 5 (m，4H)，7. 65(dd, J = 1. 6Hz，8Hz，1H)，7. 75 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 15 (dd, J = 1. 2Hz,8Hz,2H)，9. 28 (宽 s，2H) ；MS (标称的)对于 C14H12BrN30 预测 为 317. 1，发现 317. 1(在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)苯甲酰 胺(1-7) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 71 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 54 (q, J = 6. 8Hz, 2H)，6. 77 (s, 1H)，7. 4 (m, 13H)，8. 0 (m，2H)，11. 6 (s，1H) ；MS (标称的)对于 C25H23N50 预测为 409. 2，发现为 409. 0。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(2_溴苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (II1-2) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 7. 2Hz，2H)，3. 7 (q，J = 6. 4Hz, 2H) ,6. 85 (s, 1H) ,7. 24 (m，1H)，7. 5 (m，5H)，7. 72 (d, J = 8Hz，1H)，7. 96 (m，2H)，11. 8 (宽 s, 1H) ；13C NMR(125MHz, (CD3)2C0) 8 27. 4,42. 5,115. 4,120. 9,128. 2,128. 6,129. 0,129. 6, 129. 7，130. 3，131. 5，134. 1，134. 3，135. 6，136. 2，141. 9，159. 3，175. 7 ；MS(标称的)对于 C19H17BrClN50 预测为 445. 1，发现为 445. 3 ； A max (nm) :240，265 (0. 01N Na0H/CH3CH20H abs.) (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2-0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(1-2) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C ) 8 2. 7(t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 53(q, J = 6. 8Hz, 2H), 6. 78 (s, 1H), 7. 3-7. 5 (m, 12H) ,7. 92 (m, 2H)，11. 6(s，1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22C1N50 预 测为 444. 1591，发现为 444. 1587 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_2_氯 苯甲酰胺(1-1) ^ NMR (400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 65 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 44 (q, J =6. 8Hz,2H)，6. 73 (s, 1H)，7. 2-7. 6 (m, 14H)，11. 6 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C25H22C1N50 预测为 443. 1513，发现为 443. 1496 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_4_氯 苯甲酰胺(III-5) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，65°C ) 8 2. 45 (t, J = 6Hz，2H)，3. 5 (s，2H)， 6. 14 (s，1H)，6. 78 (s, 1H)，7. 0-7. 2 (m，9H)，7. 28(m，2H)，8. 28(d, J = 6Hz，2H) ；HRMS M+对于 C25H22C1N50 预测为 444. 1591，发现为 444. 1589 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(E/Z)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_2_甲 基苯甲酰胺(1-3) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 8 2. 39(s,3H) ,2. 66 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 45 (q, J = 6. 8Hz，2H)，6. 74 (s，1H)，7. 13(m，2H)，7. 2-7. 46 (m, 11H) ,7. 69(宽 s，1H)， 11.6(s，lH) ；HRMS m/z 对于 C26H25N50 预测为 424. 2137，发现为 424. 2128(在 9 1CH2C12/ CH30H 中 Rf = 0. 3)。(E/Z) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_3_甲基 苯甲酰胺(1-4) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 32(s,3H) ,2. 7(t, J = 6. 8Hz,2H), 3. 53 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 77 (s, 1H)，7. 22 (m，2H)，7. 3-7. 48 (m, 10H) ,7. 82 (m, 2H)，11. 6(s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C26H25N50 预测为 424. 2137，发现为 424. 2132 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(E/Z) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_2_基氨基)亚甲基)_4_甲基 苯甲酰胺(1-5) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 33 (s, 3H), 2. 70 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 53 (d, J = 4. 8Hz，2H)，6. 78(s，1H)，7. 15(d，J = 7. 6Hz，2H)，7. 3—7. 44 (m，9H)，7. 47 (s，
631H)，7. 88 (d, J = 6. 8Hz，2H)，11. 5 (宽 s，1H) ；HRMS M+ 对于 C26H25N50 预测为 424. 2137，发现 为 424. 2130 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(IV-33)屮 WR(400MHz，d8-甲苯，65°C ) 8 2. 5 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 6 (m, 2H), 6. l(s，lH)，6.74(s，lH)，6.9(m，lH)，7.05(m，5H)，7.2(d，J = 8Hz, 1H) ,8. 36 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 65 (s, 1H) ；HRMS M+对于C19H18C1N50预测为 368. 1278，发现 368. 1267 (在 9 1CH2C12/ CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(4_溴苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (III-1) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，65°C ) 8 2. 48 (t, J = 6Hz，2H)，3. 57(s，2H)，6. 07 (s, 1H)，6. 8 (m，2H)，7. 05 (m，2H)，7. 19(m，3H)，8. 32 (d, J = 6. 4Hz, 1H) ,8. 6(s, 1H) ；HRMS M+对 于 C19H17BrClN50 预测为 446. 0383，发现为 446. 0386 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3_溴苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(III-3) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，80 "C ) 8 2. 46 (m, 2H), 3. 56 (m, 2H), 6. 04 (s, 1H)，6. 75 (m, 1H)，6. 88 (s, 1H)，6. 95 (m，3H)，7. 02 (t, J = 6. 8Hz, 1H)，7. 2(d，J = 8Hz, 1H)， 8. 32 (m, 1H)，8. 59 (s, 1H) ；HRMSM+ 对于 C19H17BrClN50 预测为 446. 0383，发现为 446. 0381 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(邻甲苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (III-8) ^ NMR(400MHz，d8-甲苯，50°C ) 8 2. 1 (s，3H)，2. 5 (t，J = 6Hz，2H)，3. 64 (s，2H)， 6. l(s，lH)，6. 74(s，1H)，7. 0(m，5H)，7. 2(d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 4 (d，J = 7. 2Hz，1H)，8. 7 (s， 1H) ；MS (标称的)M+ 对于 C20H20C1N50 预测为 382. 1，发现 382. 2 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf =0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(间甲苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (III-9) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，50°C ) 8 2. 02(s，3H)，2. 45 (t, J = 6Hz，2H)，3. 55 (s, 2H)，6. 02(s，1H)，6. 7(m，2H)，7. 0(m，4H)，7. 13(d，J = 8Hz, 1H) ,8. 35 (d, J = 8Hz，1H)， 8. 63(s，lH) ；MS(标称的)M+对于 C2QH2QC1N50 预测为 382. 1，发现 382.2(在 9 1CH2C12/ CH3OH 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(对甲苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (111-10) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，65°C ) 8 2. 02(s，3H)，2. 47 (t, J = 6Hz，2H)，3. 56 (s, 2H), 6. 05 (s, 1H) ,6. 72 (s，1H) ,6. 8(d, J = 8Hz，2H)，6. 95(m，3H)，7. 13 (m, 1H)，8. 32 (d, J =7. 2Hz, 1H) ,8. 6(s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C20H20C1N50 预测为 382. 1435，发现 382. 1423 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(2_甲氧基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(111-11) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，80°C ) 8 2. 56 (t, J = 6Hz，2H)，3. 32(s，3H)， 3. 61(m，2H)，6. 2(s，1H) ,6. 55(d, J = 8Hz, 1H) ,6. 77(t, J = 7. 2Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) ,6. 9(t, J = 8Hz, 1H)，7. 01(t，J = 8Hz, 1H)，7. 17(d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 35 (m, 1H)，8. 34(d, J = 8Hz, 1H)，8. 6(s，1H) ； HRMS M+对于 C2(IH2(IC1N502 预测为 398. 1384，发现 398. 1382 (在 9 1CH2C12/ CH3OH 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3_甲氧基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(111-12) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，65°C ) 8 2. 5(t, J = 6Hz，2H)，3. 36(s，3H)， 3. 62(s，2H)，6. 09 (s, 1H)，6. 59 (dd, J = 2Hz，8Hz，1H)，6. 68 (s, 1H)，6. 8(s，1H)，7. 0 (m，3H)，7. 2(d, J = 7. 6Hz, 1H) ,8. 36 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,8. 65 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C20H20C1N502 预 测为 398. 1384，发现 398. 1392 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(4_甲氧基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(111-13) ^ NMR(400MHz, d8-甲苯，65°C ) 8 2. 55 (m，2H)，3. 34(s，3H)，3. 64(s，2H)，
6.12 (s，1H) ,6. 64 (d, J = 8Hz，2H)，6. 78 (s, 1H) ,6. 9(s, 1H)，7. 0 (m，2H)，7. 2 (d，J = 8Hz, 1H)，8. 4(d，J = 7. 2Hz, 1H)，8. 68 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C20H20C1N502 预测为 398. 1384，发现 398. 1382 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(2_氟苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (111-14) ^ NMR(400MHz，d8-甲苯，65°C) 8 2. 5 (m, 2H), 3. 56 (s, 2H), 6. 09 (s, 1H), 6. 8 (m, 4H)，7. 0 (m，2H)，7. 18 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 29 (s, 1H) ,8. 57 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C19H17C1FN50 预测为 386. 1184，发现 386. 1187(在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3_氟苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(111-15) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 72 (d, J = 3. 6Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，6. 98 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 25 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 34-7. 46 (m, 3H)，7. 5 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 95 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 01 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS M+ 对 于 C19H17C1FN50 预测为 386. 1184，发现 386. 1177 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(4_氟苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰 胺(111-16) ^ NMR(400MHz, DMS0，80°C ) 8 2. 86 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 7 (q，J = 6. 8Hz, 2H), 6. 87 (s, 1H)，7. 2 (m，2H)，7. 42 (t, J = 8Hz，3H)，7. 5 (m，1H)，7. 52 (s, 1H)，7. 95 (d, J =
7.2Hz, 1H) ,7. 99 (s, 1H), 11. 67 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C19H17C1FN50 预测为 386. 1184，发现 386. 1189 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(2_氯苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰 胺(111-17) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 8 2. 87 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 69 (m，2H)，
6.85 (s, 1H), 7. 28-7. 52 (m, 6H), 7. 56 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 96 (宽 s，2H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS m/z 对于 C19H17C12N50 预测为 402. 0888，发现为 402. 0891 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(3_氯苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (II1-18) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C ) 8 2. 89 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 72 (q, J = 6. 4Hz, 2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 2 (m, 1H)，7. 4 (m, 3H)，7. 5 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 95 (d, J =
7.6Hz, 1H) ,8. 0(s, 1H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS M+对于预测为 402. 0888，发现为 402. 0880 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(4_氯苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(II1-19) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 7 (m，2H)， 6. 88 (s, 1H), 7. 4-7. 52 (m, 6H), 7. 54 (s, 1H), 7. 95 (d, J = 7. 6Hz，1H)，7. 99 (s，1H)，11. 7 (s， 1H) ；MS (标称的)对于 C19H17C12N50 预测为 402. 1，发现为 402. 1 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf =0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-5-基)乙氨基)(4_(甲磺酰)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(II1-36) i-WR(400MHz，d6-DMS0，80°C) 8 2. 89(t, J = 6. 8Hz,2H)，3. 17 (s，3H)， 3. 74(m，2H)，6. 89(s，lH)，7. 43 (t, J = 7. 8Hz，1H)，7. 51 (dq，J = 7. 8，1. 2Hz，1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 73 (br m, 2H)，7. 89 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 94-7. 98 (m, 2H)。
(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-5-基)乙氨基)(3_(甲磺酰)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(II1-37) i-WR(400MHz，d6-DMS0，80°C) 8 2. 89(t, J = 6. 8Hz,2H)，3. 18 (s, 1H)， 3. 73(m，2H)，6. 90 (s, 1H)，7. 39 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (dq, J = 7. 8,1. 2Hz, 1H)，7. 55 (s, 1H), 7. 62(t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 68(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 79 (m, 1H)，7. 97(m，2H)，8. 16 (br s, 1H)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-5-基)乙氨基)(2_(甲磺酰)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(111-38) ^H-WR(400MHz，d6_DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 7. 0，2H)，3. 21 (s，3H)， 3. 68 (m, 2H)，6. 85 (s, 1H)，7. 41-7. 53 (m, 5H)，7. 67 (m, 2H)，7. 93-7. 95 (m, 2H)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-5-基)乙氨基)(4_ (N，N_ 二甲基氨磺酰基)苯氨基)亚 甲基)-3_ 氯苯甲酰胺(111-39) ^-WR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 67 (s,6H), 2. 91 (t, J =6. 6Hz，2H)，3. 76 (t, J = 6. 6Hz，2H)，6. 91 (s，1H)，7. 43 (t J = 7. 8Hz, 1H)，7. 50 (dq, J = 7. 8，1. 2Hz, 1H)，7. 58 (s, 1H)，7. 31-7. 75 (br m，4H)，7. 95-7. 99 (m, 2H)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-5-基)乙氨基)(3_ (N，N_ 二甲基氨磺酰基)苯氨基)亚 甲基)-3_ 氯苯甲酰胺(111-40) ^H-WR(400MHz，d6_DMS0，80°C ) 8 2. 67(s,6H) ,2. 90 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 74(m，2H)，6. 91 (s, 1H)，7. 40 (t, J = 7. 8,1H)，7. 49 (m, 1H)，7. 51 (s, 1H)， 7. 55 (s, 1H), 7. 62 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 80-7. 82 (m, 1H)，7. 95-7. 98 (m, 3H)，11. 6-11. 8 (br s，lH)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(2_(三氟甲基)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(111-23) ^ NMR(500MHz,乙醇，50°C ) 8 3. 18 (t, J = 6. 5Hz，2H)，4. 0 (t，J =
6.5Hz，2H)，7. l(s, 1H)，7. 5-7. 7 (m，4H)，7. 73 (s, 1H)，7. 85 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 95 (d, J =
7.5Hz, 1H)，8. 4 (m，2H) ；HRMS M+ 对于 C20H17C1F3N50 预测为 436. 1152，发现为 436. 1141 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3_(三氟甲基)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(II1-24) ^ NMR(400MHz, DMS0，80 °C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 75 (q, J =6. 4Hz，2H)，6. 9(s，1H) ,7. 4(t, J = 8Hz, 1H)，7. 5 (m，2H)，7. 55 (s, 1H) ,7. 6(t, J = 8Hz, 1H)，7. 72 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 0 (m, 3H)，11. 7 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C20H17C1F3N50 预测为 436. 1152，发现为 436. 1153 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 4)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑~4~基)乙氨基)(4_ (三氟甲基)苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(111-25) ^ NMR(400MHz，DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 74(d, J = 5. 2Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 43 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 5 (m，1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 7 (s，4H)，7. 98 (m, 2H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS m/z 对于 C20H17C1F3N50 预测为 435. 1074，发现为 435. 1087 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(2_乙基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰 胺(111-41) S2. 9(q，J = 7Hz，2H)，3. 2(t，J = 7Hz，2H)，4. 05(t，J = 7Hz，2H)，7. l(s，lH)， 7. 42 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 54(m，2H)，7. 6-7. 7 (m，3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 4 (m，2H)，17. 45 (t, J =6Hz,3H) ；HRMS M+ 对于 C21H22C1N50 预测为 396. 1591，发现 396. 1593 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 6)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3_乙基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(111-42) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，50°C ) 8 1. 08 (t, J = 7. 2Hz,3H) ,2. 43 (d,
66J = 7. 2Hz，2H)，2. 5(t，J = 6. 4Hz，2H)，3. 6 (m，2H)，3. 82 (m，2H)，6. 13 (s，1H)，6. 81 (m， 2H)，7. 05(m，4H)，7. 2(d，J = 8Hz，lH)，8. 1 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,8. 69 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C21H22C1N50 预测为 396. 1591，发现 396. 1589 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 6)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(4_乙基苯氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(111-43) ^ NMR(400MHz, d8_ 甲苯，50°C ) 8 1. 05 (t, J = 7. 6Hz，3H)，2. 4 (q，J =7. 6Hz,2H) ,2. 6(t, J = 6. 4Hz，2H)，3. 6 (m，2H)，6. 43 (s，1H)，6. 95 (m，5H)，7. 1 (s，1H)，
7.18 (dd, J = 1. 2Hz，8Hz，1H)，8. 31 (d, J = 8Hz，lH)，8. 58 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C21H22C1N50 预测为 396. 1591，发现 396. 1591 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 6)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(III-7) ^ NMR (400MHz, d8-甲苯，80°C ) 8 2. 52(t, J = 6Hz，2H)，3. 65(s，2H)，
6.04 (s, 1H) ,6. 6(s, 1H) ,7. 1 (m，4H)，7. 2 (m，4H)，7. 45 (m,3H) ,8. 37 (1H，d, J = 7. 6，1H)，
8.65 (s, 1H) ；HRMS M+对于 C25H22C1N50 预测为 444. 1591，发现为 444. 1594 (在 9 1CH2C12/ CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(III-6) ^ NMR (400MHz, d8_ 甲苯，80 °C ) 8 2. 55 (t, J = 6Hz，2H)，3. 65 (m, 2H)，6. l(s，lH)，6. 76(s，lH)，7. 05(m，2H)，7. 13 (d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 2 (t，J = 8Hz，3H)，
7.35 (d, J = 8Hz，2H)，7. 4(d，J = 8Hz，2H)，8. 37 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 65 (s, 1H) ；HRMS M+对 于 C25H22C1N50 预测为 444. 1591，发现为 444. 1593。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(2，6_ 二乙基苯氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(II1-44) ^ NMR (500MHz, (CD3) 2C0) 8 1. 15(t, J = 7. 5Hz，6H)，2. 6 (m，4H)， 2. 82 (t, J = 6. 5Hz，2H)，3. 78 (q, J = 7Hz，2H)，6.5(宽 s，1H)，6. 85 (s，1H)，7. 21 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7. 29 (m, 1H)，7. 38 (s, 1H) ,7. 46 (m, 1H) ,7. 5(m, 1H) ,8. 25 (m, 1H) ,8. 31 (t, J = 1.5Hz，lH)，11.8(*s，lH) ； HRMS M+对于 C23H26C1N50 预测为 424. 1904，发现为 424. 1895 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 65) ；syn (0. 7xBz_423)，hydro (0. 8x Bz-423)，分枝细胞 死亡(2. 5x Bz-423)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(萘_2_基氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰 胺(111-26) ^ NMR(400MHz，d8-甲苯，80°C) 8 2. 55 (t, J = 6Hz, 2H), 3. 63 (s, 2H), 6. 2 (s, 1H) ,6. 77 (s, 1H), 7. 03 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 1-7. 28(m，4H)，7. 55(m，4H)，8. 35 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，8. 63(s，lH) ；HRMS M+对于 C23H2(IC1N50 预测为 418. 1432，发现为 418. 1423。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(萘基氨基)亚甲基)_3_氯苯甲 酰胺(111-27) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 86 (m, 2H), 3. 71 (d, J = 5. 6Hz,2H), 6. 8(s, 1H), 7. 44 (m, 2H), 7. 5 (d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 55 (m，3H)，7. 9 (d，J = 8Hz，2H)，8. 0 (m， 3H)，11. 6 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C23H20C1N50 预测为 418. 1435，发现为 418. 1429。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(1H_吲哚_7_基氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(V-4) ^ NMR(500MHz, (CD3) 2C0) 8 2. 85 (m, 2H), 3. 83 (t, J = 5. 5Hz,2H) ,6. 45 (s, 1H)，6. 54 (m, 1H)，7. 05 (m, 3H)，7. 45 (m, 2H)，7. 55 (m, 2H)，8. 05 (m, 2H)，12. 2 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C21H19C1N60 预测为 407. 1387，发现为 407. 1382 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(1H_吲哚_6_基氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(V-3) ^ NMR(500MHz,乙醇，50°C ) 8 3. 2(t, J = 7Hz，2H)，7. 03 (t, J = 7Hz,2H), 6. 73 (d, J = 2. 5Hz，lH)，7. 1 (m，2H)，7. 54 (d, J = 3Hz，lH)，7. 57(s，lH)，7. 63 (t, J =
7.5Hz, 1H)，7. 7(d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 84(d, J = 8Hz, 1H)，8. 4(d，J = 7Hz, 1H)，
8.48 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C19H18C1N50 预测为 407. 1387，发现为 407. 1386 (在 9 : 1CH2C12/ CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(1H_吲哚_5_基氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(V-2) ^ NMR(500MHz，乙醇，50°C ) 8 3. 11 (t，J = 7Hz，2H)，3. 95 (t，J = 7Hz，2H)， 6. 65 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 03 (s, 1H)，7. 13 (d, J = 6. 5Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 3Hz, 1H)，7. 65 (m, 5H)，8. 33 (d, J = 6Hz，lH)，8. 43(s，lH) ；HRMS M+对于 C19H18C1N50 预测为 407. 1387，发现为 407. 1392 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 3)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(1H_吲哚_4_基氨基)亚甲基)_3_氯苯 甲酰胺(V-1) ^ NMR(500MHz，乙醇，50°C ) 8 3. l(t, J = 7Hz,2H) ,3. 98 (t, J = 7Hz，2H)，
6.6(d，J = 3. 5Hz, 1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 05(d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 29(t, J = 8Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 3. 5Hz，1H)，7. 55(m，2H)，7. 6(d，J = 8Hz，1H)，7. 65 (s，1H)，8. 34 (m，1H)，8. 43 (s，1H)； HRMS M+ 对于预测为 407. 1387，发现为 407. 1386 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2)。(2序)4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(2'-甲氧基联苯基-4-基氨基)亚 甲基)-3-氯苯甲酰胺(II1-33) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz, 2H)，3. 75 (q, J = 6. 8Hz,2H)，3. 8 (s, 3H)，6. 89 (s, 1H)，7. 05 (m, 1H)，7. 12 (d, J = 8Hz, 1H)，
7.24(m，2H)，7. 43(t，J = 8Hz，3H)，7. 52 (m，4H)，8. 01 (d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 06 (s，1H)， 11. 7 (s，1H) ；HRMSm/z 对于 C26H24C1N502 预测为 473. 1618，发现为 473. 1610。(2序)4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(3'-甲氧基联苯基-4-基氨基)亚 甲基)-3-氯苯甲酰胺(II1-34) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz, 2H)，3. 74 (q, J = 6. 8Hz，2H)，3. 85(s，3H)，6. 89 (s, 1H)，6. 94 (dd, J = 2Hz，8Hz，1H)，7. 2(t， J = 2Hz，lH)，7.25(m，lH)，7.4(m，2H)，7.5(m，3H)，7.54(s，lH)，7.68(m，2H)，8.01(d，J = 7. 6Hz, 1H)，8. 05 (s, 1H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS m/z 对于 C26H24C1N502 预测为 473. 1618，发现为 473.1622。(2序)4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(4'-甲氧基联苯基_4_基氨基)亚 甲基)-3-氯苯甲酰胺(II1-35) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 73 (q, J = 6. 8Hz，2H)，3. 82(s，3H)，6. 88 (s, 1H)，7. 05 (m，2H)，7. 5 (m，5H)，7. 62 (td, J = 2.4Hz，6.4Hz，4H)，8.01(d，J = 8Hz，1H)，8. 05 (s，1H)，11. 68 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C26H24C1N502 预测为 474. 1697，发现为 474. 1696 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 1-0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(3'-氯联苯基_4_基氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(111-28) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C ) 8 2. 89(t, J = 6. 4Hz,2H), 3. 74 (q, J = 6. 4Hz,2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 4-7. 56 (m, 7H)，7. 65 (m, 1H)，7. 71 (m, 3H)，8. 01 (d，J =7. 6Hz, 1H) ,8. 04 (s，1H)，11. 68 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C25H21C12N50 预测为 477. 1123，发现 为 477. 1124(在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(4'-氯联苯基_4_基氨基)亚甲 基)-3-氯苯甲酰胺(II1-29) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 74 (q, J = 6. 8Hz，2H)，6. 89 (s, 1H) ,7. 42 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 52 (m，6H)，7. 7 (m，4H)， 8.0(m，2H)，11.7(s，lH) ；HRMS M+对于 C25H21C12N50 预测为 478. 1201，发现为 478. 1189 (在59/70 页
9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 35)。(2/幻4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(3'-氰基联苯基_4_基氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(111-45) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H), 3. 75 (q, J = 6Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 45 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 5-7. 6 (m，4H)，7. 67 (t, J = 8Hz, 1H)，7. 78 (m, 3H)，8. 01 (m，3H)，8. 12 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C26H21C1N60 预测为 469. 1544，发现为 469. 1534 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2-0. 3)。(2/幻4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(4'-氰基联苯基_4_基氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(111-21) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H), 3. 75(s，2H)，6. 9(s，1H)，7. 42(t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 5(dt, J = 1. 2Hz，8Hz，1H)，7. 58 (m, 3H)， 7. 76 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 88 (m, 4H) ,8.01 (d, J = 7. 6Hz，1H)，8. 05 (s，1H)，11. 7 (s，1H)； HRMS M+ 对于 C26H21C1N60 预测为 469. 1544，发现为 469. 1537 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 2-0. 3)。(2/幻4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(3'-甲基联苯基-4-基氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(111-31)(400MHz，DMS0-d6，80°C ) 8 2. 39(s,3H) ,2. 88 (t, J =
6.6Hz，2H)，3. 73(m，2H)，6. 88 (br s, 1H)，7. 17 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 34 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，
7.40-7. 53 (m, 7H)，7. 64-7. 67 (m, 2H)，8. 00 (d，J = 7. 6，1H)，8. 04 (s, 1H)。(2/幻4-((2-(111-咪唑-4-基)乙氨基)(4'-甲基联苯基_4_基氨基)亚甲 基)-3-氯苯甲酰胺(II1-32) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 36(s,3H) ,2. 89 (t, J =6. 4Hz，2H)，3. 75 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 28 (d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 4-7. 53 (m, 4H)，7. 55 (m, 3H)，7. 66 (m, 2H)，8. 01 (d，J = 7. 6Hz, 1H)，8. 05 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C26H24C1N50 预测为 457. 1669，发现为 457. 1671 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_氯苯 甲酰胺(VI-14) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 89 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 75 (q, J =
6.4Hz，2H)，6. 87 (s, 1H)，7. 36-7. 5 (m，9H)，7. 67 (m，2H)，7. 74 (s，1H) ,8. 05 (d, J = 8Hz，2H)， 11. 66 (s, 1H) ；HRMSM+ 对于 C25H22C1N50 预测为 444. 1591，发现为 444. 1593。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_甲基 苯甲酰胺(VI-1) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 32 (s, 3H), 2. 9 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (q, J = 6. 8Hz，2H)，6. 87 (s, 1H)，7. 15 (d, J = 8Hz，2H)，7. 36-7. 5 (m，7H)，7. 67 (m, 2H)，
7.78 (s, 1H)，7. 98(d,J = 7. 6Hz，2H)，11. 66 (s, 1H) ；HRMS M+对于C26H25N50预测为 424. 2137， 发现为424. 2132。 (Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_甲基 苯甲酰胺(VI-2) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 2 (s, 3H), 2. 85 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 68 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 82 (s，1H)，7. 19(m，2H)，7. 3-7. 45(m，7H)，7. 63 (m，2H)，7. 8 (m， 3H)，11. 6 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C26H25N50 预测为 424. 2137，发现为 424. 2127。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_ (三 氟甲基)苯甲酰胺(VI-3) ^ NMR (400MHz, d8_ 甲苯，80°C ) 8 2. 55 (t, J = 6Hz，2H)， 3. 65(s，2H)，6. 16 (s，1H)，6. 7(s，1H)，7. 05-7. 25 (m，7H)，7. 45(m，4H)，8. 58 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 92 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C26H22F3N50 预测为 477. 1776，发现为 477. 1779。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_ (三氟
69甲基)苯甲酰胺(VI-4) ^ NMR(400MHz, d6-DMS0,80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 75 (m, 2H), 6. 89 (s, 1H), 7. 36-7. 52 (m，7H)，7. 7 (m，5H)，8. 23 (d, J = 7. 6Hz，2H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS m/z 对于 C26H22F3N50 预测为 477. 1776，发现为 477. 1784。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_氰基 苯甲酰胺(VI-5) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 4Hz，2H)，3. 75 (q, J =
6.4Hz，2H)，6. 88 (s, 1H)，7. 38-7. 52 (m，7H)，7. 6 (t，J = 8Hz, 1H)，7. 67 (m，2H)，7. 72 (s, 1H)，
7.88 (d, J = 8Hz, 1H)，8. 35 (m, 2H)，11. 67 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C26H22N60 预测为 434. 1855， 发现为434. 1855。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_氰 基苯甲酰胺(VI-6) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 89 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 88 (s, 1H)，7. 36-7. 49 (m，7H)，7. 67 (m，2H)，7. 73 (s, 1H)，7. 79 (d, J = 8Hz, 2H)，8. 19 (d, J = 8Hz，2H)，11. 68 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C26H22N60 预测为 434. 1855，发现为 434.1855。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_氟苯甲 酰胺(VI-7) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 75(q, J = 6. 8Hz, 2H), 6. 88 (s, 1H), 7. 25 (td, J = 2. 8Hz，8Hz，1H)，7. 4-7. 5 (m，8H)，7. 67 (m，2H)，7. 75 (m, 2H)， 7. 9(d, J = 7. 6Hz, 1H)，11. 67 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22FN50 预测为 427. 1808，发现为 427. 1807 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_氟 苯甲酰胺(VI-8) ^ NMR (400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 9 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 87 (s, 1H)，7. 15 (t，J = 8. 8Hz, 1H)，7. 4 (m，2H)，7. 48 (m，5H)，7. 68 (m, 2H)， 7. 75 (s, 1H)，8. 12(m，2H)，11. 65 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22FN50 预测为 427. 1808，发现为 427.1820。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3，4_ 二 氯苯甲酰胺(VI-9) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 74 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 88 (s, 1H)，7. 39 (m，2H)，7. 47 (m，5H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 67 (m, 2H)， 7. 73 (s, 1H) ,7. 97(d, J = 7.2Hz，lH)，8. 16 (s，1H)，11. 68 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C25H21C12N50 预测为 477. 1123，发现为 477. 1130(在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_溴 苯甲酰胺(VI-10) ^ NMR (400MHz，d6-DMS0，80 °C ) 8 2. 9 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (q, J = 6. 8Hz，2H)，6. 88(s，1H)，7. 4(m，8H)，7. 63(d，J = 8Hz，1H)，7. 65 (m，2H)，7. 75 (s， 1H) ,8. 03 (d, J = 8Hz, 1H) ,8. 18 (s，1H)，11. 67 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22BrN50 预测为 487. 1007，发现为 487. 0997。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_溴 苯甲酰胺(VI-11) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80 °C ) 8 2. 9 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 88 (s, 1H)，7. 4 (m，2H)，7. 48 (m，5H)，7. 55 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 67 (d, J = 7. 6Hz,2H) ,7. 74 (s, 1H) ,8. 0(d, J = 8. 4Hz，2H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22BrN50 预 测为 487. 1007，发现为 487. 0995。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_3_硝基苯甲酰胺(VI-12) ^ NMR (400MHz, d8-甲苯，80°C ) 8 2. 55(t, J = 6. 4Hz，2H)，3. 67 (s, 2H), 6. 14 (s，1H) ,6. 66 (s，1H) ,7. 0(t, J = 8Hz，2H)，7. 2 (m，5H)，7. 42(m，3H)，7. 92 (dd, J =1. 2Hz，8Hz，1H) ,8. 58 (d, J = 8Hz, 1H) ,9. 33 (s, 1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22N603 预测为 454. 1753，发现为 454. 1751。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_3_基氨基)亚甲基)_4_硝基 苯甲酰胺(VI-13) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 7 (m, 2H), 3. 75(q,J = 6. 8Hz,2H),
6.89 (宽 s，1H)，7. 4-7. 5 (m, 7H)，7. 68 (m, 2H)，7. 74 (s, 1H)，8. 18 (d, J = 8. 8Hz,2H)，8. 25 (d, J = 8. 4Hz，2H)，11.67 (s，lH) ；HRMS m/z 对于 C25H22N603 预测为 454. 1753，发现为 454. 1758。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_氯 苯甲酰胺(II-1) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 75 (q, J =6. 8Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 37 (m, 1H)，7. 5 (m，7H)，7. 67 (m, 4H), 8. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)， 11. 7(s,lH) ；HRMS M+对于 C25H22C1N50 预测为 444. 1591，发现为 444. 1590(在 9 1CH2C12/ CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_甲 基苯甲酰胺(II-2) ^ NMR(400MHz, DMS0,80°C ) 8 2. 19 (s, 3H), 2. 9 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 75 (t, J = 6. 8Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 28(m，2H)，7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 46-7. 56 (m, 5H)，7. 69 (d, J = 8. 4Hz,4H)，7. 91 (m, 2H) ,11. 7 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C26H25N50 预测为 424. 2137，发现为 424. 2135 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_甲 基苯甲酰胺(II-3) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 35(s,3H) ,2. 88 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 73 (q, J = 6. 8Hz，2H)，6. 88 (s, 1H) ,7. 2(d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，
7.5 (m, 5H)，7. 67 (m, 4H)，7. 99 (d, J = 7. 2Hz,2H), 11. 69 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C26H25N50 预测 为 424. 2137，发现为 424. 2121 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 4)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_ (三氟 甲基)苯甲酰胺(II-4) ^ NMR(400MHz, d6-DMS0,80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 75 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 36 (t, J = 6. 8Hz, 1H)，7. 5 (m，5H)，7. 66 (m，5H)，7. 8 (d，J = 7. 6Hz, 1H)，8. 32(d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 37 (s, 1H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS M+对于 C26H22F3N50 预测 为 478. 1855，发现为 478. 1852。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_ (三 氟甲基)苯甲酰胺(II-5) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6.4Hz，2H)， 3. 75 (d, J = 4. 8Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 38 (m, 1H)，7. 5 (m，5H)，7. 7 (m，4H)，7. 75 (d, J = 8Hz, 2H)，8. 25 (d, J = 8Hz，2H)，11. 69 (s, 1H) ；HRMS M+for 预测为 477. 1776，发现为 477. 1786。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氰 基苯甲酰胺(II-6) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 8 2. 9(t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 75 (q, J = 6. 8Hz,2H)，6. 9 (s, 1H)，7. 47 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 5 (m, 5H)，7. 63 (t, J = 8Hz, 1H)， 7. 7 (m, 4H)，7. 88 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 36 (m, 2H)，11. 7 (s, 1H) ；HRMS M+ 对于 C26H22N60 预测 为 435. 1933，发现为 435. 1930。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_氰 基苯甲酰胺(II-7) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 8 2. 9(t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 75 (q,J = 6. 4Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 38 (m, 1H)，7. 7 (m，5H)，7. 7 (d，J = 8. 4Hz，4H)，7. 85 (d, J = 7. 2Hz，2H)，8. 2(d，J = 8Hz，2H)，11. 7(s，1H) ；HRMS M+对于 C26H22N60 预测为 434. 1855，发现 为 434. 1851。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氟 苯甲酰胺(II-8) ^ NMR (400MHz，d6-DMS0，80 °C ) 8 2. 89 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 74 (q, J = 6. 4Hz,2H) ,6. 89 (s, 1H), 7. 27 (td, J = 2. 8，8. 8Hz，1H)，7. 36 (t，J = 7. 6Hz，lH)，
7.42-7. 54 (m, 6H)，7. 59 (m, 4H)，7. 76 (d, J = 10. 4Hz, 1H)，7. 91 (d，J = 7. 2Hz, 1H)，11. 69 (s， 1H) ；HRMS M+ 对于 C25H22FN50 预测为 427. 1808，发现为 427. 1811。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_氟 苯甲酰胺(II-9) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80 °C ) 6 2. 9 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 73 (s, 2H), 6. 89 (s, 1H) ,7. 2(t, J = 8. 8Hz，2H)，7. 35 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 5 (m，5H)，7. 68 (d, J = 8.4Hz，4H)，8. 15(q，J = 6Hz，2H)，11. 7(s，1H) ；HRMS M+对于 C25H22FN50 预测为 427. 1808，发 现为 427. 1816。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3， 4_ 二氯苯甲酰胺(11-16) ^ NMR (400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 2. 89 (t, J = 6. 8Hz,2H), 3. 74(q, J = 6Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 36(td, J = 1. 2,7. 2Hz, 1H)，7. 45-7. 5 (m，4H)，7. 55 (s, 1H)，7. 62-7. 7(m，5H)，8. 0(d，J = 8. 4Hz，1H)，8. 19 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C25H21C12N50 预测为 477. 1123，发现为 477. 1124(在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45)。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_溴 苯甲酰胺(11-10) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 74(q, J =
6.4Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，7. 38 (m，2H)，7. 5 (m，5H)，7. 6-7. 7 (m，5H)，8. 05 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，
8.21 (s, 1H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS M+ 对于 C25H22BrN50 预测为 488. 1086，发现为 488. 1084。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_溴 苯甲酰胺(11-11) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 88 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 75 (q, J =6. 4Hz，2H)，6. 88(s，1H)，7. 37(m，1H)，7. 5(m，5H)，7. 6(m，2H)，7. 68(d，J = 8.4Hz，4H)， 8. 0(d, J = 8. 4Hz，2H)，ll. 7(s，lH) ；HRMS M+ 对于 C25H22BrN50 预测为 487. 1007，发现为 487.0994。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_硝 基苯甲酰胺(11-12) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 75 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 5 (m，5H)，7. 7 (m，5H)，8. 3 (d，J = 8. 4Hz, 1H) ,8. 45 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ,8. 8(s, 1H)，11. 7(s, 1H) ； HRMS m/z 对于 C25H22N603 预测 为 454. 1753，发现为 454. 1763。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_4_硝 基苯甲酰胺(11-13) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 2. 9(d, J = 7. 2Hz,2H) ,3. 75 (q, J = 6. 4Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 36 (m, 1H)，7. 54 (m，5H)，7. 7 (m，4H)，8. 25 (q, J = 8. 8Hz，4H)， 11. 7 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C25H22N603 预测为 454. 1753，发现为 454. 1751。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)萘 甲酰胺(11-14) ^ 匪R(500MHz，乙醇，50 "C ) 8 3. 23(m,2H) ,4. 05 (t, J = 7Hz，2H)，
7.13 (s, 1H) ,7. 5-7. 75(m，8H)，7. 78(s，lH)，7. 85(m，4H)，8. l(m，lH)，8. 15 (d, J = 8Hz，lH)，
728. 3(s，lH)，9. l(s，lH) ；HRMSM+对于 C29H25N50 预测为 460. 2137，发现为 460. 2130 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 5)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_2_萘甲 酰胺(11-15) ^ NMR(500MHz, d6_ 丙酮)S 3. 0 (宽 s，2H)，3. 95 (m，2H)，7. 05(宽 s，1H)， 7. 38-8. 05 (m, 15H)，8. 4 (m, 1H)，8. 9 (m, 1H)，12. 45 (宽 s，1H) ；HRMS M+ 对于 C29H25N50 预测为 460. 2137，发现为 460. 2136 (在 20% CH30H/80% CH2C12 中 Rf = 0. 55)。(Z/E) -N- ((2- (1H-咪唑_4_基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_2_氯异 烟酰胺(VII-1) ^ NMR(500MHz，d6-丙酮)8 3. 02 (t, J = 6Hz，2H)，4. 02 (m，2H)，7. 05 (s, 1H)，7. 13(d，J = 8. 5Hz, 1H) ,7. 4(t, J = 7. 5Hz，1H)，7. 5 (m，4H)，7. 67 (m，3H)，8. 1 (dd，J =2Hz, J = 8. 75Hz，lH)，8. 22 (d, J = 7. 5Hz，lH)，8. 26 (d, J = 1. 5Hz，lH)，8. 51 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，10. 65 (s, 1H)，11. 25(宽 s，1H)，13. 34(s, 1H) ；HRMS [M+l]+对于 C24H21C1N60 预测 为 445. 1544，发现为 445. 1540。(Z/E)-N-((2_(1H-咪唑-1-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(IV-2) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 3. 82 (q, J = 6Hz,2H) ,7. 28 (t, J = 6Hz，2H)，6. 9(s，1H)，7. 18 (s，1H) ,7. 36-7. 54(m，7H)，7. 62 (s，1H)，7. 7 (m，4H)，8. 03(m，2H)； HRMS m/z 对于 C25H22C1N50 预测为 443. 1513，发现为 443. 1514 (在 9 1CH2C12/CH30H 中 Rf =0.7)。(Z/E)-N-((2_(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(IV-3) ^ NMR(500MHz, d6_ 丙酮)S 3. 01(s，2H)，4. 01(s，2H)， 6. 95 (宽 s，1H)，7. 47 (m, 6H)，7. 67 (m, 5H)，8. 27 (m，2H)，12. 2 (宽 s，1H) ；MS (标称的)M+H+对 于 C24H21C1N60 预测为 445. 1，发现为 445. 1。(Z/E)-N-((2_(1H-吡唑-4-基)乙氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氯 苯甲酰胺(IV-4) ^ NMR(400MHz,d6-DMS0,80°C ) 8 2. 85 (t, J = 7. 2Hz,2H) ,3. 65 (q, J = 6. 8Hz，2H)，7. 34-7. 7 (m, 13H)，8. 0 (d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 05 (s，1H)，12. 4 (宽 s，1H) ；HRMS m/ z 对于 C25H22C1N50 预测为 443. 1513，发现为 443. 1504 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 7)。(Z/E)-N_((联苯基-4-基氨基)(2-(2_氧代咪唑烷-1-基)乙氨基)亚甲 基)_3_ 氯苯甲酰胺(IV-7) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 3. 24(t, J = 7. 8Hz,2H), 3. 35 (t, J = 6Hz，2H)，3. 45 (t, J = 7. 8Hz，2H)，3. 6 (q，J = 6Hz，2H)，6. 13 (s，1H)，7. 35 (t, J =7. 2Hz, 1H)，7. 42-7. 54 (m, 6H)，7. 7 (t，J = 7. 6Hz,4H)，8. 05 (d, J = 8Hz，1H)，8. 08 (s, 1H)； HRMS m/z 对于 C25H24C1N502 预测为 461. 1618，发现为 461. 1610 (在 10% CH30H/90% CH2C12 中 Rf = 0. 75)。(R，Z/E) -N- ((1_ (1H_咪唑_4_基)丙烷_2_基氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲 基)-3_ 氯苯甲酰胺(IV-6) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 1. 27 (d, J = 6.4Hz，3H)， 2. 83 (d, J = 6Hz，2H)，4. 49 (m, 1H) ,6. 87 (s, 1H)，7. 36 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 4-7. 54(m，7H)， 7.69(m，4H)，8.01(d，J = 7. 6Hz，1H)，8. 05 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C26H24C1N50 预测为 457. 1669，发现为 457. 1686 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45) ；[a ] = +36. 9 (c =12. 5mg/lmL CHC13)。(S，Z/E) -N- ((1- (1H-咪唑_4_基)丙烷_2_基氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲 基)-3_ 氯苯甲酰胺(IV-5) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 1. 27 (d, J = 6.4Hz，3H)，2. 83 (d, J = 6Hz，2H)，4. 49 (m, 1H) ,6. 87 (s, 1H)，7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 4-7. 54(m，7H)， 7. 69 (m, 4H)，8. 01 (d，J = 7. 6Hz, 1H)，8. 05 (s，1H)，11. 7 (s，1H) ；HRMS M+ 对于 C26H24C1N50 预 测为 457. 1669，发现为 457. 1680 (在 9 : 1CH2C12/CH30H 中 Rf = 0. 45) ；[a ] = -27. 6 (c = 10. 4mg/lmL CHC13)。(Z/E) -N- ((1H-吲哚_4_基氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (IV-1) ^ NMR(400MHz，d6-DMS0，80°C ) 8 6. 49 (s, 1H), 7. 15 (m, 2H), 7. 38 (m, 3H), 7. 46 (m, 3H)，7. 53 (d, J = 8Hz，lH)，7. 6-7. 7 (m，6H)，8. 01 (d，J = 7. 6Hz，lH)，8. 05(s，lH)，9. 26 (s, 1H)，11. 2(s，1H)，11. 6(s，1H) ； 13C NMR(125MHz, (CD3)2C0) 8 99. 9, 111. 4,116. 4,122. 8, 124. 7，124. 8，126. 6，127. 4，127. 6，127. 9，128. 3，128. 5，129. 7，129. 9，130. 4，131. 7， 134. 3，137. 9，138. 3，138. 5，141. 2，141. 8，158. 3，176. 4 ；HRMS m/z 对于 C28H21C1N40 预测为 464. 1404，发现为464. 1408 (在50%乙酸乙酯/50%己烷中Rf = 0. 6)。(Z/E) -N- ((1H-吲哚_5_基氨基)(联苯基_4_基氨基)亚甲基)_3_氯苯甲酰胺 (IV-8) ^ NMR(400MHz, d6_DMS0，80°C ) 8 6. 48 (s, 1H)，7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 35 (m, 2H), 7. 45(m，4H)，7. 52(d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 56-7. 7 (m，7H)，8. 0 (d，J = 7. 6Hz, 1H) ,8. 04 (s， 1H) ,9. 37 (s, 1H)，11. 02 (s, 1H)，11. 13 (s，1H) ；HRMS m/z 对于 C28H21C1N40 预测为 464. 1404， 发现为464. 1407 (在50%乙酸乙酯/50%己烷中Rf = 0. 6)。实例2.可以使用以下所示的合成方案制备在对映异构体意义上纯的1-(1H_咪唑-4-基) 丙烷-2-胺。对于另外的合成程序，参见Elz，et al.，1989Eur. J. Med. Chem. 259-262以及 Tet Lett. 30，1989,7313。 实例3.通过测量ATP合成和ATP水解，测试了列于表9中的化合物对FiF^ATP合成酶的 活性。此外，评估了化合物在分枝细胞中的细胞毒性。如在K. M. Johnson et al. Chemistry & Biology 2005，12,485-496中所描述，测量了通过FR-ATP合成酶的ATP合成和水解的 抑制以及在分枝细胞中的细胞毒性。 通过引用而结合出于所有的目的，在此所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容 均通过引用结合在此。等效物可以用其他的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，上 述实施方案必须被认为在所有方面是说明性的而不是对在此所说明的本发明进行限制。因 此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述的说明来指明的，并且在该权利 要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在涵盖于其中。
权利要求
一种由以下化学式I表示的化合物包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基；R4是R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或-C(O)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2烷基、或-SO2N(烷基)2；n是0、1、2、3、或4；m每次出现时独立地代表1或2；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们的一个混合。FPA00001136715700011.tif,FPA00001136715700012.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是 >
4.如权利要求1所述的化合物，其中η是2，并且R2和R3是氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R4是
6.如权利要求1所述的化合物，其中R6是 并且R7每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、或-CN。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R5每次出现时独立地代表卤素、烷基、卤烷 基、-NO2、或-CN。
8.如权利要求1所述的化合物，其中m是1。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是η是2，R2和R3是氢，并且R4是
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是η是2，R2和R3是氧，R4是 是卤素、烷基、卤烷基、_而2、或义队并且m是1。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是以下各项之一
12.—种药物组合物，包括如权利要求1到11中任一项所述的一种化合物以及一种药 学上可接受的载体。
13.治疗选自下组的一种病症的一种方法，该组的构成为狼疮、类风湿性关节炎、牛 皮癣、移植物抗宿主疾病、骨髓瘤、以及淋巴瘤，该方法包括将一个治疗有效量的一种具有 化学式II的化合物给予对其有需要的一位受试者以改善该病症的一种症状，其中化学式 II表示为 包括它的盐类、酯类以及药物前体，其中 R1是一个杂环基团；R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基； R4是芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、-N02、-CN、-C(0)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或 _C(0)N(R2)杂芳基； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m是1或2;并且在一种由化学式II代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合。
14.如权利要求13所述的方法，其中R1是杂芳基或咪唑烷酮基。
15.如权利要求13所述的方法，其中R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、或芳基。
16.如权利要求13所述的方法，其中R4是芳基。
17.如权利要求13所述的化合物，其中η是2，并且m是1。
18.如权利要求13所述的方法，其中R2和R3每次出现时独立地代表氢、烷基、或芳基； R4是芳基；11是2;并且m是1。
19.如权利要求13所述的方法，其中该化合物是一种如权利要求1所述的化合物。
20.如权利要求13所述的方法，其中该化合物是一种如权利要求11所述的化合物。
21.治疗选自下组的一种病症的一种方法，该组的构成为心血管疾病和癌，该方法包 括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化合物给予对其有需要的一位患者以改善该 病症的一种症状，其中化学式I表示为 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2, -CN、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-c(O)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合。
22.治疗一种细菌感染的一种方法，包括将一个治疗有效量的一种具有化学式I的化 合物给予对其有需要的一位患者以改善该细菌感染的一种症状，其中化学式I表示为 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2, -CN、-C(O)芳 基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中R1是 或
24.如权利要求21或22所述的方法，其中R1是、
25.如权利要求21或22所述的方法，其中η是2，并且R2和R3是氢。
26.如权利要求21或22所述的方法，其中R4是
27.如权利要求21或22所述的方法，其中R6是fs^lj^^Rlm并且R7每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、烷氧基、或-CN。
28.如权利要求21或22所述的方法，其中R5每次出现时独立地代表卤素、烷基、卤烷 基、-NO2、或-CN。
29.如权利要求21或22所述的方法，其中m是1。
30.如权利要求21或22所述的方法，其中R1是《1η是2，R2和R3是氢，并且R4 ,是"
31.如权利要求21或22所述的方法， 其中R1是η是2，R2和R3是氧，R4是 R5是卤素、烷基、卤烷基、_而2、或义队并且m是1。
32.如权利要求21或22所述的方法，其中该化合物是一种如权利要求11所述的化合物。
33.抑制一种F1Ftl-ATP合成酶的一种方法，包括将一种F1Ftl-ATP合成酶暴露至如权利 要求1到11中任一项所述的一种化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中该F1Ftl-ATP合成酶是线粒体F1Ftl-ATP合成酶。
35.用于鉴定一种F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的一种方法，包括 a)提供i) 一个样品，该样品包括线粒体F1Ftl-ATP合成酶， ) 一种第一组合物，该组合物包括具有化学式I的一种胍化合物 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2, -CN、-C(O)芳 基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合；iii) 一种第二组合物，该组合物包括一种候选的F1Ftl-ATP合成酶抑制剂；b)将该样品与该第一组合物以及该第二组合物进行接触；c)测量该线粒体F1Ftl-ATP合成酶对于该胍化合物以及该候选的F1Ftl-ATP合成酶抑制 剂的结合亲和性；d)比较该线粒体F1Ftl-ATP合成酶对于该胍化合物以及该候选的F1Ftl-ATP合成酶抑制 剂的结合亲和性；并且e)通过评估对于该候选的F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的结合亲和性以及该样品的细胞活 力来将候选的F1Ftl-ATP合成酶抑制剂鉴定为是一种F1Ftl-ATP合成酶抑制剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中测量线粒体F1Ftl-ATP合成酶的结合亲和性的步骤 包括测量线粒体F1Ftl-ATP合成酶的OSCP的结合。
37.用于鉴定线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的一种方法，包括 a)提供i)第一和第二样品，这些样品包括线粒体F1Ftl-ATP合成酶， ) 一种第一组合物，该组合物包括具有化学式I的一种胍化合物 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基； R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2, -CN、-C(O)芳 基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合；以及iii) 一种第二组合物，该组合物包括一种候选线粒体的F1Ftl-ATP合成酶抑制剂；b)将该第一样品与该第一组合物进行接触；c)将该第二样品与该第二组合物进行接触；d)测量该线粒体F1Ftl-ATP合成酶对于该第一和第二样品的活性；e)比较该线粒体F1Ftl-ATP合成酶对于该第一和第二样品的活性；并且f)通过评估线粒体F1Ftl-ATP合成酶的活性来将该候选的线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制 剂鉴定为一种线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中测量线粒体F1Ftl-ATP合成酶活性的步骤包括测量 对于该胍化合物以及该候选的线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的OSCP结合亲和性。
39.如权利要求37所述的方法，其中测量线粒体F1Ftl-ATP合成酶活性的步骤包括测量 在该第一和第二样品中的超氧化物水平。
40.用于鉴定线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的一种方法，包括 a)提供一种或多种由以下化学式I表示的化合物 包括它的盐类、酯类、以及药物前体，其中，R1是咪唑烷酮基或包含至少1个环氮原子的一个杂芳基；R2和R3每次出现时独立地代表氢或(C1-C4)烷基； R5每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、-NO2, -CN、-C(O)芳 基、-C(O)杂芳基、-C(O)N(R2)芳基、或_C(0)N(R2)杂芳基；R6每次出现时独立地代表氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-SO2 烷基、或-SO2N (烷基)2 ； η 是 0、1、2、3、或 4 ； m每次出现时独立地代表1或2 ；并且在一种由化学式I代表的化合物中在一个立构中心处的立体化学构型是R、S、或它们 的一个混合；b)将一种或多种具有化学式I的化合物的化学结构进行修饰以产生多种候选的线粒 体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂的一个文库；并且c)将该文库暴露至包括线粒体F1Ftl-ATP合成酶的多个样品；并且d)将在对应的样品中抑制该线粒体F1Ftl-ATP合成酶活性的候选的线粒体F1Ftl-ATP合 成酶抑制剂鉴定为是线粒体F1Ftl-ATP合成酶抑制剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中抑制该线粒体F1Ftl-ATP合成酶的活性的步骤包括 在对应的样品中产生超氧化物自由基。
42.如权利要求41所述的方法，其中抑制该线粒体F1Ftl-ATP合成酶活性的步骤包括在 所述对应的样品中引发细胞死亡。
43.如权利要求35到42中任一项所述的方法，其中R1是、
44.如权利要求35到42中任一项所述的方法，其中R1是、
45.如权利要求35到42中任一项所述的方法，其中η是2，并且R2和R3是氢。
46.如权利要求35到42中任一项所述的方法，其中R4是
全文摘要
本发明涉及一个基于胍的F1F0-ATP合成酶抑制剂家族(例如线粒体F1F0-ATP合成酶抑制剂)、发现它们的方法、以及它们作为治疗剂用于治疗某些病症的用途。
文档编号C07C233/02GK101855203SQ200880115526
公开日2010年10月6日 申请日期2008年9月11日 优先权日2007年9月14日
发明者G·D·格里克, G·纳伊 申请人:密执安州立大学董事会