专利名称：作为no合成酶抑制剂的氨基烷基－3,4－二氢喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3,4-二氢喹啉衍生物、以及它们的制备方法和在药物中的应用。
在人细胞中存在至少3种形式的一氧化氮合成酶，该酶可将精氨酸转化为一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鉴别出两种组成型NO合成酶(NOS)，它们是存在于脑(ncNOS或者NOS1)和内皮(ecNOS或者NOS3)中的Ca/钙调蛋白依赖性的酶。另一种同工酶是可诱导的NOS(iNOS或者NOS2)，其实际上是非Ca++依赖性的酶，并可通过用内毒素或其他物质活化不同的细胞来诱导。
因此，NOS抑制剂、特别是NOS1、NOS2或NOS3的特异性抑制剂适合于治疗被细胞中病理浓度的NO诱发或加重的不同疾病。
许多综述文章都提供了有关NO合成酶的作用以及抑制剂的信息。例如可参见Drugs 1998,1,321或者Current Pharmac.Design 1997,3,447。
已知有不同的化合物可作为NOS抑制剂。例如，已有人描述了精氨酸衍生物、氨基吡啶、环脒衍生物、苯基咪唑类化合物等。
现在发现，与已知的化合物相比，根据本发明取代的杂环可特别有利地用作药物。
本发明涉及式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐 其中各取代基具有以下含意R1和R2相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)OR7,d)NR7R8e)CN，f)酰基，g)CO2R9,h)CONR7R8,i)CSNR7R8,R3代表饱和或不饱和的C1-5亚烷基，其可在1-4个位置处被OR7、NR11R12或C1-4烷基取代，而且1或2个CH2基团可被O、S(O)n、NR8、=N-或羰基置换，且可通过亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接，R4代表
C1-4烷基，其可被NR14R15取代，或者R4和R5可与两个相邻的碳原子形成5或6元碳环化合物，其可被NR14R15取代，R5和R6相互独立地代表a)氢，b)卤素，c)OR7，d)C1-4烷基，e)CF3,f)OCF3,R7、R18和R19相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，R8、R11和R12相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，d)COR10,
e)CO2R10,f)CONR18R19,g)CSNR18R19,R9、R10和R20相互独立地代表a)C1-6烷基，b)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，R14和R15相互独立地代表a)氢，b)CO2R20,c)C1-6烷基，其任选地被以下基团取代卤素、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、C3-7环烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、C6-10芳基、带有1-4个氮、氧或硫原子的5或6元杂芳基，其可与苯稠合，其中芳基和杂芳基可被卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2或羧基取代，或者R14和R15与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，其可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、或者任选地被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代，或者形成5元不饱和杂环，其可包含1-3个氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基、卤素或CH2-OH取代，而且n代表0、1或2。
上述通式的化合物可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本发明还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、cis-和trans-非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括式Ⅰa和Ⅰb(R2=氢)的互变化合物 (Ⅰa) (Ⅰb)生理学上可接受的盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
对于形成酸基的盐，无机或有机碱也是合适的，它们可以是形成生理学上可接受的盐中的已知者，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)-甲基胺等。
在各种情况下，烷基代表直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、或辛基。
环烷基分别定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
对于二环化合物R3，例如可以是二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.1]辛烷。
卤素分别代表氟、氯、溴或碘。
芳基分别定义为萘基或苯基，它们可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代。
杂芳基在各种情况下可包含稠合苯环，并可在1-3个位置处被相同或不同的基团取代。例如，以下5或6元环杂芳香化合物是合适的咪唑、吲哚、异恶唑、异噻唑、呋喃、恶二唑、恶唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并恶唑、异喹啉、喹啉。优选具有1-2个氮、氧或硫原子的5和6元杂芳香化合物，特别优选是呋喃基和噻吩基。对于杂芳基的取代基，特别合适的是NO2、CN、卤素、C1-4烷基和CF3。
对于饱和的杂环NR14R15，例如可以是哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因和哌嗪。杂环可在1-3个位置处被C1-4烷基或任选被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代。例如，可以是N-甲基哌嗪、2,6-二甲基吗啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶。
如果NR14R15与氮原子一起形成不饱和杂环，例如可以是咪唑、吡咯、吡唑、三唑、苯并咪唑和吲唑，其可在1-2个位置上被苯基、C1-4烷基、卤素、特别是氯或CH2-OH取代。
如果R14或R15代表茚满基或1,2,3,4-四氢萘基，则该基团可在各种情况下连接在1或2位上。
如果R4和R5与两个相邻的碳原子形成碳环化合物，则其可在任何位置上，而且可在任何位置上在1或2处被NR14R15取代。优选是简单取代。R4和R5优选代表C3-C4亚烷基。
酰基是从直链或支链C1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或者己酸，或者是从已知的苯磺酸和C1-4烷磺酸类化合物衍生的，所述苯磺酸可被卤素或C1-4烷基取代，例如是甲磺酸、对甲苯磺酸。优选烷酰基。
R1和R2的优选实施方案是氢。
R3优选代表具有1-5个碳原子的亚烷基，其中1或2个CH2基团可被O或S置换，而且特别是C1-5亚烷基。
R5特别是代表氢，或者与R4及两个相邻的碳原子形成5或6元碳环化合物，其被NR14R15取代。
R6的优选实施方案是氢和卤素，而R14优选为氢和CO2R20。
本发明还涉及根据本发明之化合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病是由病理浓度下一氧化氮的作用诱发的。这些疾病包括神经变性疾病、炎性疾病、自体免疫性疾病和心血管疾病。
例如，所述疾病可以是脑缺血、缺氧和其他与炎症有关的神经变性疾病，如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化和相当的硬化疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，Korksakoff病，癫痫，呕吐，紧张，睡眠紊乱，精神分裂症，抑郁，偏头痛，低血糖症，痴呆如阿尔茨海默病、HIV痴呆和早老性痴呆。
它们还适合于治疗心血管系统的疾病以及治疗自体免疫和/或炎性疾病，例如高血压、ARDS(成年呼吸窘迫综合症)、脓毒病或脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、骨盆/肠的炎性疾病(肠疾病)、软膜蛛网膜炎、肾小球性肾炎、急性和慢性肝病、排斥反应(例如同种心脏、肾或肝移植)导致的疾病或炎性皮肤疾病如牛皮癣等。
根据其作用模式，本发明的化合物对于抑制神经元NOS是特别适合的。
为以药物的形式使用本发明的化合物，应以药物制剂的形式施用它们，该制剂除活性成分外还包含适用于肠道或非胃肠道给药的载体、辅剂和/或添加剂。可以固体形式如胶囊或片剂、或者以液体形式如溶液、混悬剂、甘香酒剂、气雾剂或乳剂通过口服或舌下途径给药，或者以栓剂形式通过直肠给药，或者是注射液的形式，其可任选地通过皮下、肌肉内或静脉内途径使用，或者以透皮系统和喷雾剂的形式局部给药或者鞘内给药。对于所希望之药物制剂中的辅剂，本领域技术人员已知的惰性有机和无机载体介质都是合适的，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。另外，还可任选地包含防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于非胃肠道给药，特别合适的是注射液或混悬液，尤其是活性化合物在多羟乙基化蓖麻油中的水溶液。
对于载体系统，可使用表面活性剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂、以及它们的混合物和脂质体或它们的组成成分。
对于口服给药，特别合适的是带有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、包衣片或胶囊，所述载体或粘合剂例如是乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药，例如任选添加甜味剂的汁液。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。日剂量为1-2000mg，优选为20-500mg。该剂量可以作为单独剂量一次给药，或者分为2个或更多个日剂量。
可根据Bredt和Snyder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033)来测定通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐的NOS抑制作用。实施例8(4-氨基-8-氯-7-(3-氯苄基氨基)-乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐)的bNOS抑制作用为IC50=190nM。
根据本发明的化合物的制备是如下进行的使通式(Ⅱ)的化合物或其盐与氨或伯胺或仲胺、羟胺及其衍生物或者肼及其衍生物反应， (Ⅱ1a)(Ⅱb)其中R3-R6的含意如上所述，R代表甲基或乙基，而X=O或S，然后分离异构体或形成盐。
与氨的反应可在高压釜中于压力和低温(-78℃)下进行，其中氨过量，或者通过在甲醇中于室温下搅拌进行，所述甲醇已用氨饱和。优选使硫代内酰胺反应。如果与胺进行反应，首先由内酰胺或硫代内酰胺产生作为中间化合物的亚氨基醚或亚氨基硫醚(例如与碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者与相应的胺或其盐反应，其中可分离或不分离中间化合物。
可根据常规方法如结晶、色谱或形成盐将异构体混合物分离为对映体或E/Z-异构体。对映体还可通过在手性相中的色谱法或者通过立体选择性合成法来得到。
盐的产生是按照常规方法进行的，其中将通式(Ⅰ)的化合物的溶液与等量的酸或过量酸混合，所述酸任选在溶液中，然后分离沉淀物或者按照常规方法处理溶液。
如果没有描述起始化合物的制备，则其或者是已知的并可市售得到，或者可类似于已知化合物或者根据已描述的方法来制备。
在前体步骤中，任选地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或酰化羟基，酰化、烷基化、重氮化、卤化胺，引入或还原NO2，与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分离异构体或形成盐。
另外，可通过亲电芳香取代来引入硝基或卤素，特别是溴。在此情况下产生的混合物可用常规方法分离，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根据已知方法将其皂化或者可将其转化为相应的胺、四唑或偕胺肟。
硝基或者任选地氰基转化为氨基的还原反应是在极性溶剂中于室温或更高温度下通过加压催化氢化来进行的。对于催化剂，如Raney镍的金属或者任选地在硫酸钡存在时或者在载体上的钯或铂贵金属催化剂是合适的。不用氢，还可按照已知方式使用甲酸铵或甲酸。也可使用还原剂如氯化锡(Ⅱ)或氯化钛(Ⅲ)，诸如任选地在重金属盐存在时的复合金属氢化物。对于硝基，可有利地使用在水-乙醇-THF/氯化铵中用锌或者在乙酸中用铁的还原反应。
如果希望对氨基或CH-酸性碳位置进行单或多烷基化，可例如根据常规方法用烷基卤化物进行烷基化反应。用第二个等价碱或者合适的保护基团保护作为阴离子的内酰胺基团有时是必须的。
氨基的酰化反应按照常规方法例如使用酰氯或酸酐进行，任选存在碱。
通过氨基引入卤素如氯、溴或碘也可例如根据Sandmeyer的方法用重氮盐来进行，该重氮盐是在亚硝酸盐与氯化Cu(Ⅰ)或溴化Cu(Ⅰ)反应或者与碘化钾反应时作为中间产物形成的，在前一个反应中存在相应的酸如盐酸或氢溴酸。
NO2基团的引入可通过多种硝基化法来进行。例如，在惰性溶剂例如卤代烃、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸盐或用四氟硼酸硝来进行。也可在-10℃至30℃的温度下用例如在水、乙酸或浓硫酸中的硝酸来引入。
通式Ⅱb(X=S)的硫代内酰胺是在合适的溶剂中例如用五硫化二磷(P4S10)或Lawesson试剂(2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-dithiaphosphetane-2,4-二硫醚)由内酰胺制得的，而通式(Ⅱa)的化合物可通过例如与Meerwein试剂(四氟硼酸三甲氧翁)的反应来制得。
本发明还涉及式Ⅱb的化合物 其中R3-R6的定义如上所述，而X为氧或硫原子，其在制备药物活性化合物时产生中间化合物，而且根据所述方法制得并进一步处理。
根据本领域技术人员已知的方法制备式Ⅱb(X=O)的化合物。其可例如如下进行用碱金属或碱土金属或它们的汞齐在醇中将式(Ⅲ)的化合物还原为内酰胺(Ⅱ)(参考B.K.Blount,W.H.Perkin,S.G.P.Plant,J.Chem.Soc.1929,1975；R.Brettle,S.M.Shibib,J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1981,2912)。 可根据本领域技术人员已知的方法制备(Ⅲ)型喹啉，例如根据B.K.Blount,W.H.Perkin,S.G.P.Plant,J.Chem.Soc.1929,1975；W.Ried,W.Kaeppeler,Liebigs Ann.Chem.1965,688,177；L.A.White,R.C.Storr,Tetrahedron 1996,52,3117。
取代基R4-R6的引入也可在化合物(Ⅲ)的阶段进行，而且如上所述实施。
例如，还原性胺化相应的醛，可制得其中R4代表被NR14R15取代的烷基的式Ⅱ化合物，或者如果R4和R5形成5或6元碳环化合物，而且该化合物被NR14R15取代，则可通过还原性胺化相应的酮来进行。如果希望引入杂芳基NR14R15，则可亲核取代相应的卤代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基团，中间保护它们是有利的，例如通过引入叔丁氧基羰基，该基团可通常根据形成脒的方法来脱除。
新化合物通过一种或多种以下方法来鉴别熔点、质谱、红外光谱、核磁共振光谱(NMR)。NMR光谱是用Bruker 300MHz装置来测定的；(氘化)溶剂分别如下示出并简写为CDCl3(氯仿)，CD3OD([D4]-甲醇)，DMSO([D6]-二甲基亚砜)。变化用δ和ppm表示。br代表宽的信号；m代表多重多个信号；s代表单峰；d代表双重峰；dd代表两个双重峰；tr代表三重峰；q代表四重峰；H代表氢质子。另外，THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；而ml代表毫升。所有溶剂都是p.A.级别，除非另有说明。所有反应都是在保护气体下进行，除非是水溶液。
以下将通过实施例来描述一些前体物质、中间产物和产物的制备。起始化合物7-溴-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮小心地将15.2ml(101mmol)的1-吗啉基-1-环戊烯滴加在20.0g(101mmol)3-溴苯基异氰酸酯在100ml氯仿中的溶液内。将该混合物回流15分钟，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得25.0g(88.6mmol)的环戊烷-2-酮-1-羧酸-(3-溴苯基)酰胺。使其与83ml的浓硫酸混合，并在90℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将其倾倒至600g冰上，抽滤出沉淀的固体，然后用乙醇进行重结晶17.0g的产物。
1H-NMR([D6]DMSO):2.11(pent.,2H),2.74(t,2H),3.07(t,2H),7.34(dd,1H),7.49(d,1H),7.52(d,1H),11.68(s,1H)。7-(2-呋喃基)-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮使1.32g(5.0mmol)7-溴-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在200ml甲苯中的悬浮液与1.7ml(5.5mmol)的2-(三丁基-甲锡烷基)呋喃及0.29g(0.25mmol)的四(三苯基膦)钯混合。使反应混合物脱气，用氮气曝气，在室温下搅拌15小时，然后用4.5小时加热至110℃。使混合物与硅胶混合，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得1.33g的产物。
1H-NMR([D6]DMSO/CDCl3):2.00(pent.,2H),2.70(t,2H),2.91(t,2H),6.30(dd,1H),6.58(d,1H),7.22-7.31(m,3H),7.44(d,1H),11.09(br.s,1H)。7-(2-呋喃基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使1.32g(5.3mmol)7-(2-呋喃基)-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在300ml甲醇中的溶液与2.58g(10.6mmol)镁及0.06ml的乙酸混合。室温下15分钟后，向其中添加另外1.29g(5.3mmol)的镁。在室温下搅拌反应混合物15小时，用10％盐酸(500ml)处理，然后用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到0.49g的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.60-1.80(m,3H),2.05-2.20(m,2H),2.34(m,1H),2.98(td,1H),3.26(q,1H),6.48(dd,1H),6.64(d,1H),7.04(d,1H),7.22(d,1H),7.32(dd,1H),7.47(d,1H),8.04(br.s,1H)。1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-羧酸将0.37g(1.5mmol)的7-(2-呋喃基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮悬浮在50ml的乙腈-四氯化碳-水(2∶1∶2)中，然后与4.81g(22.5mmol)的高碘酸钠及40mg(0.3mmol)的氧化钌(Ⅳ)混合。室温下24小时后，反应混合物用水(100ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。将残留物溶解在100ml的0.5M氢氧化钾溶液中。该溶液用甲基-叔丁基醚(2×100ml)洗涤，用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩，得到213mg的产物。
1H-NMR([D6]DMSO/CDCl3):1.38-1.58(m,3H),1.80-1.95(m,2H),2.11(m,1H),2.71(td,1H),3.08(q,1H),7.03(d,1H),7.34(d,1H),7.42(dd,1H),9.35(s,1H)。7-羟甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮将150mg(0.65mmol)1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-羧酸在20ml THF中的溶液与0.10ml(0.70mmol)的三乙胺及0.07ml(0.70mmol)的氯甲酸乙酯在室温下混合。10分钟后，添加76mg(2.0mmol)的硼氢化钠，然后在20分钟的时间内向其中滴加10ml甲醇。在室温下搅拌反应混合物15小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用20％柠檬酸(50ml)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到65mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.54-1.79(m,3H),2.02-2.18(m,3H),2.30(m,1H),2.93(td,1H),3.24(q,1H),4.67(d,2H),6.80(s,1H),6.99(d,1H),7.18(d,1H),8.26(s,1H)。1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-甲醛使187mg(0.86mmol)的7-羟甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml氯仿-二氯甲烷-乙腈(2∶1∶1)中的溶液与151mg(1.29mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物和1.5g的分子筛4埃混合。添加15mg(0.043mmol)的四丙基过钌酸铵(TPAP)后，在室温下搅拌混合物2.5小时，然后再加入另一份10mg(0.028mmol)的TPAP。1.5小时后，在反应混合物中添加硅胶，然后真空蒸馏掉溶剂。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得156mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.60-1.83(m,3H),2.08-2.23(m,2H),2.40(m,1H),3.01(td,1H),3.34(q,1H),7.30(d,1H),7.49(d,1H),7.53(dd,1H),8.63(br.s,1H),9.96(s,1H)。7-(3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使150mg(0.70mmol)的1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮-7-甲醛在15ml的1,2-二氯乙烷中的溶液与0.10ml(0.84mmol)和267mg(1.26mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠混合。添加0.04ml的乙酸后，在室温下搅拌反应混合物15小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用二氯甲烷-乙醇进行柱色谱分离，制得214mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.58-1.78(m,3H),2.03-2.19(m,2H),2.31(m,1H),2.95(td,1H),3.26(q,1H),3.75(s,2H),3.80(s,2H),6.75(dd,1H),6.97(dd,1H),7.16(d,1H),7.22-7.32(m,3H),7.37(s,1H),8.41(br s,1H)。7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使207mg(0.61mmol)的7-(3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml的THF中的溶液与201mg(0.92mmol)的二叔丁基羧酸酐及4mg(0.03mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶混合，在室温下搅拌3小时，然后向其中添加另一份201mg(0.92mmol)的二叔丁基羧酸酐。
在室温下15小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用20％柠檬酸(50ml)和饱和氯化钠(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得76mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.52(s,9H),1.40-1.80(m,3H),2.00-2.20(m,2H),2.34(m,1H),2.95(td,1H),3.26(q,1H),4.32(br.,2H),4.40(br,2H),6.55(br.,1H),6.85(br.,1H),7.08(br.,1H),7.13(d,1H),7.21-7.32(m,3H),7.56-7.70(br.,1H)。
MS(FAB)m/e=441(M+)另外，分离出104mg的5-叔丁氧基羰基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮。7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮使75mg(0.17mmol)的7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)甲基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在5ml的1，2-二甲氧基乙烷中的溶液与138mg(0.34mmol)的Lawesson试剂混合。室温下1.5小时后，使反应混合物回流0.75小时，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得65mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.53(s,9H),1.48-1.87(m,2H),1.93(m,1H),2.10-2.39(m,2H),3.23-3.36(m,2H),4.33(br.,2H),4.49(br,2H),6.58和6.68(br.,1H),6.95(br. d,1H),7.08 (br.,1H),7.17(br s,1H),7.21(d,1H),7.24-7.31(m,2H),9.40(s,1H)。
MS(FAB)m/e=457(M+)7-乙烯基-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮使2.0g(7.6mmol)的7-溴-1,2,3,5-四氢环戊[c]-喹啉-4-酮、2.6ml(9.9mmol)的乙烯基三丁基锡和0.44g(0.38mmol)的四(三苯基膦)钯的溶液脱气，然后充入氮气。加热至110℃6小时后，蒸发浓缩反应混合物，残留物在硅胶上进行处理。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱分离，制得1.41g的产物。
1H-NMR(CDCl3):2.26(pent.,2H),3.05(t,2H),3.16(t,2H),5.41(d,1H),5.91(d,1H),6.82(dd,1H),7.33(d,1H),7.38(s,1H),7.49(d,1H),11.22(br s,1H)。7-环氧乙烷基-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在室温下使1.41g(6.7mmol)的7-乙烯基-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在200ml氯仿中的溶液与mCPBA混合。室温下15小时后，反应混合物用饱和亚硫酸钠(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱分离，制得0.59g的产物。
1H-NMR(CDCl3):2.25(pent.,2H),2.85(dd,1H),3.03(t,2H),3.13(t,2H),3.20(dd,1H),3.98(dd,1H),7.11(dd,1H),7.35(d,1H),7.49(d,1H),11.44(brs,1H)。7-羟乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使0.59g(2.6mmol)的7-环氧乙烷基-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在100ml甲醇中的溶液与1.26g(52.0mmol)的镁和0.06ml的乙酸混合。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后与另一份0.63g(26.0mmol)的镁混合。室温下15小时后，反应混合物用200ml的10％盐酸进行酸化，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的萃取物干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱分离，制得0.39g的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.57-1.78(m,3H),2.01-2.18(m,2H),2.29(m,1H),2.82(t,2H),2.93(td,1H),3.23(q,1H),3.86(t,2H),6.62(d,1H),6.88(dd,1H),7.15(d,1H),8.31(brs,1H)。7-(3-氯苄基氨基)乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在0℃下使0.19g(0.82mmol)的7-羟乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液与0.38g(0.90mmol)的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-benziodoxol-3(1H)-酮(D.B.Dess,J.C.Martin,J.Am.Chem.Soc.1991,113,7277)混合。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后在室温下搅拌40分钟，用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中，然后与0.11ml(0.90mmol)的3-氯苄基胺、0.30g(1.40mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠及0.05ml(0.85mmol)的乙酸混合。在室温下20小时后，用乙酸乙酯(150ml)稀释反应混合物，用水(2×50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用二氯甲烷-乙醇进行色谱分离，制得69mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.54-1.77(m,3H),2.01-2.17(m,2H),2.27(m,1H),2.82(t,2H),2.90(td,1H),2.94(t,2H),3.20(q,1H),3.87(s,2H),5.13(br),6.65(d,1H),6.80(dd,1H),7.19(d,1H),7.22(m,3H),7.35(d,1H),8.8(brs,1H)。7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮使69mg(0.19mmol)的7-(3-氯苄基氨基)乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在10ml二氯甲烷中的溶液与46mg(0.21mmol)的二叔丁基羧酸酐及2mg(0.02mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶混合。室温下15小时后，反应混合物用甲基-叔丁基醚(100ml)稀释，用10％柠檬酸和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物溶解在1,2-二甲氧基乙烷(10ml)中，然后用202mg(0.5mmol)的Lawesson试剂处理。室温下6小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱分离，制得48mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.54-1.75(m,2H),1.89(m,1H),2.07-2.36(m,3H),2.55(br,2H),3.21-3.48(m,4H),4.35(br,2H),6.52(br,1H),6.88(br,1H),7.09 (br,1H),7.15(d,1H),7.18(m,1H),7.25(m,2H),9.32(s,1H)。
1H-NMR(CDCl3):1.50(s,9H),1.63-2.00(m,4H),2.16(m,2H),2.77(q,1H),3.29(q,1H),4.29(br,2H),4.38(br,2H),4.73(br,2H),6.85(br,2H),7.09(d,1H),7.01-7.30(m,4H)。
MS(FAB)m/e=440(M+)
1H-NMR(CDCl3):1.53-1.79(nm,3H),2.06(m,1H),2.17-2.33(m,2H),3.19(q,1H),3.49(m,1H),4.18(s,2H),4.21(s,2H),7.22(s,1H),7.28(d,1H),7.38(s,3H),7.40(d,1H),7.50(s,1H)。
MS(FAB)m/e=340([M-2HCl]+)
1H-NMR(CDCl3):1.38-1.55(br,9H),1.60-1.95(m,4H),2.07-2.22(m,2H),2.66-2.82(m,3H),3.22-3.48(m,3H),4.03(br,2H),4.25-4.40(br,2H),6.70-6.85(br,2H),7.04(d,1H),7.08(m,1H),7.15-7.24(m,3H)。
MS(FAB)m/e=454(M+)实施例44-氨基-7-(3-氯苄基氨基)乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐将19mg(0.042mmol)的4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉溶解在3ml的4M盐酸二恶烷中。室温下15小时后，将反应溶液蒸发浓缩至1ml，然后倾析出溶剂。将残留物悬浮在氯仿中，然后蒸发浓缩17mg玻璃状固体。
1H-NMR(CD3OD):1.60-1.88(m,3H),2.10-2.42(m,3H),3.06(t,2H),3.24(q,1H),3.31(t,2H),3.53(m,1H),4.28(s,2H),7.08(s,1H),7.17(d,1H),7.38(d,1H),7.48(s,3H),7.61(s,1H)。
MS(EI)m/e=353([M-2HCl]+)
1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.12(pent,2H),2.80(t,2H),3.12(t,2H),3.77(s,3H),6.61(d,1H),7.52(s,1H),7.56(s,2H),7.67(d,1H),11.19(brs,1H)。7-(甲氧基羰基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使550mg(2.0mmol)的7-(甲氧基羰基乙烯基)-1,2,3,5-四氢环戊[c]喹啉-4-酮在130ml甲醇-THF(3∶1)中的溶液与972mg(40.0mmol)的镁混合，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物在玻璃纤维上过滤，过滤残留物用二氯甲烷-甲醇洗涤，然后真空蒸发浓缩经合并的滤液，在硅胶上纯制残留物，制得120mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.77(m,3H),2.02-2.18(m,2H),2.31(m,1H),2.63(t,2H),2.91(t,2H),2.94(td,1H),3.23(q,1H),3.69(s,3H),6.58(d,1H),6.84(dd,1H),7.12(d,1H),8.11(br s,1H)。7-[1-(3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在-70℃下将1.6ml(1.9mmol)的1.2M二异丁基氢化铝(DIBAH)甲苯溶液滴加至510mg(1.9mmol)的7-(甲氧基羰基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在50ml甲苯中的溶液内。在-70℃下2小时后，反应混合物与0.75ml(0.9mmol)的DIBAH溶液混合，搅拌15分钟，用3ml异丙醇和1ml水处理，然后在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，然后真空蒸发浓缩。将残留物溶解在50ml的1,2-二氯乙烷中，与0.38ml(3.1mmol)的3-氯苄基胺、0.91g(4.3mol)的(三乙酰氧基)-硼氢化钠及0.017ml(0.29mmol)的乙酸混合，然后在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇进行柱色谱纯制，制得290mg的产物。
MS(CI)m/e=369(M+)7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使290mg(0.79mmol)的7-[1-(3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液与206mg(0.94mmol)的二叔丁基羧酸酐混合，并在室温下搅拌24小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，制得260mg的产物。
MS(FAB)m/e=469(M+)7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮使260mg(0.55mmol)的7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮和597mg(1.48mmol)的Lawesson试剂在30ml的THF中回流1小时。真空蒸发浓缩后，残留物用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离230mg的产物。
MS(FAB)m/e=485(M+)4-氨基-7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-2,3,3a,9b-四氢环戊[c]喹啉在室温下于20ml的7 M氨甲醇中搅拌230mg(0.47mmol)的7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮24小时。真空蒸馏出挥发性成分后，残留物用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行柱色谱分离150mg的产物。
MS(FAB)m/e=468(M+)
1H-NMR(D6-DMSO):1.53(m,3H),1.67(m,2H),1.91-2.05(m,3H),2.12-2.25(m,2H),2.64(t,2H),2.90(m,2H),3.20(q,1H),3.43(m,1H),4.15(t,2H),6.94(d,1H),7.03(dd,1H),7.28(d,2H),7.43-7.55(m,3H),7.68(s,1H),8.93(s,1H),9.29(br,2H),9.70(s,1H)。MS(FAB)m/e=367([M-2HCl]+)
1H-NMR(CDCl3):1.59-1.81(m,3H),2.02-2.19(m,2H),2.07(s,3H),2.32(m,1H),2.91(t,2H),2.96(td,1H),3.25(q,1H),4.28(t,2H),6.62(d,1H),6.87(dd,1H),7.15(d,1H),8.25(brs,1H)。7-乙酰氧基乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮将400mg(1.5mmol)的7-乙酰氧基乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮和193mg(1.5mmol)的N-氯琥珀酰亚胺在40ml DMF中的溶液在100℃下加热6天。将反应混合物倾倒在冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用10％硫酸和水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，产生380mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):1.59-1.78(m,3H),2.02-2.20(m,2H),2.06(s,3H),2.30(m,1H),2.93(td,1H),3.03(t,2H),3.23(q,1H),4.29(t,2H),6.67(s,1H),7.20(s,1H),8.51(brs,1H)。8-氯-7-羟乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮将380mg(1.2mmol)的7-乙酰氧基乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮溶解在30ml的甲醇中，然后与341mg(2.5mmol)的碳酸钾混合。室温下3天后，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-乙醇进行柱色谱分离，制得270mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO/CDCl3):1.38-1.63(m,3H),1.85(m,2H),2.14(m,1H),2.72(td,1H),2.78(t,2H),3.07(q,1H),3.60(q,2H),4.14(t,1H),6.72(s,1H),7.02(s,1H),9.73(s,1H)。8-氯-7-(3-氯苄基氨基)乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在-70℃下将在2ml的1,2-二氯乙烷中的0.22ml(3.12mmol)DMSO滴加在0.18ml(2.04mmol)草酰氯于4ml的1,2-二氯乙烷中的溶液内。在-70℃下10分钟后，将270mg(1.02mmol)的8-氯-7-羟乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在5ml的1,2-二氯乙烷和2ml DMSO中的溶液滴加在上述溶液内。-70℃下2小时后，反应混合物用30ml的二氯甲烷稀释，并在-70℃下搅拌3小时。添加1.27ml(9.18mmol)的三乙胺后，在室温下搅拌反应溶液1小时，然后真空蒸发浓缩。残留物在20ml的1,2-二氯乙烷和20ml的THF中处理，然后与0.14ml(1.53mmol)的3-氯苄基胺、323mg(1.53mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠及0.6ml(10.2mmol)的乙酸混合。室温下24小时后，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行柱色谱分离，产生220mg的产物。
1H-NMR(D6-DMSO/CDCl3):1.33-1.66(m,3H),1.99(m,2H),2.08(m,1H),2.76(t,2H),2.96(br,2H),3.12(q,1H),4.25-4.36(m,4H),5.72(br,1H),7.07-7.23(m,5H),7.16(s,1H),7.40(s,1H),9.89(s,1H)。7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮将220mg(0.57mmol)的8-氯-7-(3-氯苄基氨基)乙基-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液与149mg(0.68mmol)的二叔丁基羧酸酐混合。室温下24小时后，反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得90mg的产物。
MS(CI)m/e=4897-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮在室温下搅拌90mg(0.18mmol)的7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮和194mg(0.48mmol)的Lawesson试剂的溶液1小时，然后回流1小时。真空蒸发浓缩后，残留物用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制80mg的产物。
MS(CI)m/e=5054-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉在室温下于20ml的7M氨甲醇中搅拌80mg(0.16mmol)的7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-硫酮24小时。蒸发浓缩反应溶液，然后用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行柱色谱纯制80mg的产物。
MS(CI)m/e=488(M+)
MS(CI)m/e=388([M-2HCl]+)
1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.80(m,3H),2.14(m,2H),2.34(m,1H),2.98(td,1H),3.29(q,1H),3.83(s,3H),6.36(d,1H),6.81(d,1H),7.35(dd,1H),7.38(d,1H),7.64(d,1H),8.64(brs,1H)。8-(甲氧基羰基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮使2.73g(10.1mmol)的8-(甲氧基羰基乙烯基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮溶解在100ml的乙酸乙酯中，添加273mg的10％Pd-C和0.1ml的乙酸，然后在氢气氛中搅拌24小时。过滤后，蒸发浓缩滤液，然后在硅胶上用己烷-乙酸乙酯纯制残留物2.7g。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.78(m,3H),2.11(m,2H),2.32(m,1H),2.62(t,2H),2.90(t,2H),2.95(td,1H),3.24(q,1H),3.68(s,3H),6.68(d,1H),7.00(dd,1H),7.04(d,1H),8.11(br s,1H)。8-(羧基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在室温下将2.7g(9.9mmol)的8-(甲氧基羰基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮在30ml THF和50ml甲醇中的溶液与19.8ml(19.8mmol)的1M氢氧化钠溶液混合，然后在室温下搅拌24小时。用10％硫酸将反应溶液的pH设定在5，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。
在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇进行柱色谱纯制，制得2.06g的产物。
1H NMR(D6-DMSO):δ=1.45(pent,1H),1.61(m,2H),1.93(m,1H),1.99(m,1H),2.16(m,1H),2.50(t,2H),2.75(t,2H),2.80(td,1H),3.17(q,1H),6.77(d,1H),6.98(dd,1H),7.06(d,1H),9.91(br,2H),12.00(br,1H)。1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4,7-二酮 分批将1.0g(3.9mmol)的8-(羧基乙基)-1,2,3,3a,5,9b-六氢环戊[c]喹啉-4-酮添加在16g的多磷酸中，该多磷酸已预先加热至120℃。在120℃下1小时后，将反应溶液倾倒至冰水上，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，制得400mg的产物。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.83(m,3H),2.12(m,2H),2.42(m,1H),2.70(m,2H),2.98(td,2H),3.09(m,2H),3.31(q,1H),7.15(s,1H),7.32(s,1H),8.44(brs,1H)。
还制得作为副产物的1,2,3,3a,8,9,10c-八氢-二环戊[c,f]喹啉-4,10-二酮。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.35(m,1H),1.77(m,2H),2.12(m,1H),2.31(m,1H),2.56(m,1H),2.73(m,2H),2.96(td,1H),3.10(m,2H),4.23(dt,1H),7.03(d,1H),7.28(d,1H),8.95(brs,1H)。7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-酮使400mg(1.66mol)的1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4,7-二酮在50ml的1,2-二氯乙烷和50ml的THF中的溶液与0.22ml(1.82mmol)的3-氯苄基胺、526mg(2.49mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠和0.01ml(0.17mmol)的乙酸混合。室温下24小时后，向其中添加0.44ml(3.6mmol)的3-氯苄基胺、1.05g(5.0mmol)的(三乙酰氧基)硼氢化钠和0.02ml(0.34mmol)的乙酸，并在室温下再搅拌24小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，制得360mg的7-(3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-酮。
将69mg(0.32mmol)的二-叔丁基羧酸酐添加至140mg(0.26mmol)的7-(3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-酮在20ml二氯甲烷中的溶液内。24小时后，添加另外一份17mg(0.08mmol)的二-叔丁基羧酸酐，反应混合物在室温下搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，制得60mg的产物。
MS(FAB)m/e=467(M+)7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-硫酮在室温下搅拌100mg(0.21mmol)的7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-酮和96mg(0.23mmol)的Lawesson试剂在10ml的DME中的溶液2小时。真空蒸发浓缩后，残留物用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离70mg的产物。
MS(FAB)m/e=483(M+)4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉将70mg(0.15mmol)的7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉-4-硫酮溶解在15ml的7M氨甲醇中，然后在室温下搅拌24小时。蒸发浓缩，残留物用二氯甲烷-甲醇-氨水在硅胶上进行柱色谱分离60mg的产物。
MS(FAB)m/e=466(M+)
MS(ESI)m/e=366([M-2HCl]+)
权利要求
1.式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐 其中各取代基具有以下含意R1和R2相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)OR7,d)NR7R8e)CN,f)酰基，g)CO2R9,h)CONR7R8,i)CSNR7R8,R3代表饱和或不饱和的C1-5亚烷基，其可在1-4个位置处被OR7、NR11R12或C1-4烷基取代，而且1或2个CH2基团可被O、S(O)n、NR8、=N-或羰基置换，且可通过亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接，R4代表C1-4烷基，其可被NR14R15取代，或者R4和R5可与两个相邻的碳原子形成5或6元碳环化合物，其可被NR14R15取代，R5和R6相互独立地代表a)氢，b)卤素，c)OR7，d)C1-4烷基，e)CF3,f)OCF3,R7、R18和R19相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，R8、R11和R12相互独立地代表a)氢，b)C1-6烷基，c)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，d)COR10,e)CO2R10,f)CONR18R19,g)CSNR18R19,R9、R10和R20相互独立地代表a)C1-6烷基，b)C6-10芳基，其任选地被卤素或C1-4烷基取代，R14和R15相互独立地代表a)氢，b)CO2R20，c)C1-6烷基，其任选地被以下基团取代卤素、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基、羧基、氰基、羧酰胺基、C3-7环烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、C6-10芳基、带有1-4个氮、氧或硫原子的5或6元杂芳基，其可与苯稠合，其中芳基和杂芳基可被卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2或羧基取代，或者R14和R15与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，其可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、或者任选地被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代，或者形成5元不饱和杂环，其可包含1-3个氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基、卤素或CH2-OH取代，而且n代表0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3代表C1-5亚烷基，其由亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2代表氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5与两个相邻的碳原子一起形成5或6元碳环，该碳环可被NR14R15取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其是4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)甲基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉4-氨基-7-(3-氯苄基氨基)甲基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉4-氨基-7-(3-氯苄基氨基)乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉4-氨基-7-(3-氯苄基氨基)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-八氢-二环戊[c,g]喹啉4-氨基-7-[1-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)丙基]-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉4-氨基-7-[1-(3-氯苄基氨基)丙基]-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉4-氨基-7-(N-叔丁氧基羰基-3-氯苄基氨基)乙基-8-氯-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉4-氨基-8-氯-7-(3-氯苄基氨基)乙基-2,3,3a,9b-四氢-1H-环戊[c]喹啉二盐酸盐。
6.药物组合物，其包含如权利要求1-5所述的化合物以及药物学上常规载体和辅剂。
7.如权利要求1-5所述的化合物在制备药物组合物中的应用。
8.如权利要求1-5所述的化合物在制备用于治疗由NOS引发的疾病的药物组合物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述组合物是用于治疗神经变性疾病。
10.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，使通式(Ⅱ)的化合物或其盐与氨或伯胺或仲胺、羟胺及其衍生物或者肼及其衍生物反应， (Ⅱa) (Ⅱb)其中R3-R6的含意如上所述，R代表甲基或乙基，而X=O或S，然后任选地分离异构体及形成盐。
11.式Ⅱb的化合物 其中R3-R6的定义如上所述，而X为氧或硫原子。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物、及其互变体和异构体和盐:还涉及该化合物的制备方法以及在药物中的应用。
文档编号C07D221/22GK1319093SQ99811275
公开日2001年10月24日 申请日期1999年9月20日 优先权日1998年9月24日
发明者斯特凡·雅罗赫, 哈特穆特·雷温克尔, 彼得·赫尔舍, 德特勒夫·祖尔策尔, 玛格丽特·希尔曼, 杰拉尔迪·安妮·伯顿, 费奥纳·麦克杜格尔·麦克唐纳 申请人:舍林股份公司