本发明属于药物化学合成领域，具体地说，涉及一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物及其合成方法。
背景技术：
利匹韦林(rilpivirine)是由美国tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂，用于艾滋病的治疗，商品名为edurant，于2011年5月20日获美国fda批准上市，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。它是一种二芳基嘧啶类药物，中文化学名称为4-[[4-[[4-[(1e)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈，结构式如下：
临床上利匹韦林与其他非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用，主要用于无hiv治疗史的hiv-1成年感染者。利匹韦林并不能治愈hiv感染，患者必须坚持连续的hiv治疗来控制hiv感染并减少hiv相关疾病的发病。与依法韦仑相比，利匹韦林对广谱的nnrti耐药病毒(包括对依法韦仑耐受的病毒)更为有效。
中国专利cn100554245c公开了一种由4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈作为中间体制备4-[[4-[[4-[(1e)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈的方法，但是用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈作为中间体制备利匹韦林的报道尚未见到。
关于4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成的报道主要有以下几篇文献：
文献syn.commun.，1997，27(11)，1943-1949；bioorg.med.chem.lett.，2001(11),2235-2239；bioorg.med.chem.，2011(19)，5117-5124和专利国际申请wo2004016581a1、wo2011103457a1以及巨修练等在文献《武汉工程大学学报》2015年第37卷第2期报道了利匹韦林中间体——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成方法，该方法是2-硫尿嘧啶与碘甲烷反应生成2-甲硫脲嘧啶酮，然后与对氨基苯氰在密封罐中反应生成中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，具体反应过程如下所示：
在第一步反应中，使用的碘甲烷比较贵，使得工业化成本较高，同时碘甲烷在反应过程中有可能与3-位的羟基发生副反应生产杂质，且碘甲烷毒性比较大，不易大规模使用；在第二步反应中，是在密闭罐中，将两个反应物在180℃以上的高温下直接加热熔融后反应，没有反应溶剂，冷却后是一整块很硬的固体，不利于后处理，无法进行工业化；本发明人按照上述文献进行尝试，使用乙酸做反应溶剂，但是总有10％左右的原料无法反应完全，且要产生20％左右的4-乙酰胺苯腈的杂质，在后续的纯化过程中无法将其完全除去；第三步氯代时使用了剧毒试剂三氯氧磷，对人体和环境危害较大。
wo2006125809a1公布了另一种合成方法：
该方法路线较长，且第三步关环反应和第四步脱羧反应温度较高，虽然专利声称是条适合放大的合成路线，但重复该方法时并未取得满意的结果。
技术实现要素：
本发明人在对利匹韦林制备方法进行研究的过程中，经过大量实验，令人惊奇地发现，采用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备利匹韦林，不仅产率显著地提高，而且操作简单、条件温和、避免使用剧毒试剂碘甲烷和三氯氧磷等，易于工业化，成功地克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种利匹韦林工业化合成方法。
本发明的另一目的是提供用于制备利匹韦林的中间体化合物。
本发明的第三个目的是提供利匹韦林中间体化合物的合成方法。
具体地说，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种利匹韦林工业化的合成方法，包括如下步骤：
式i化合物与式vi化合物盐酸盐反应，得到利匹韦林
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林工业化的合成方法，其中，所述反应的反应溶剂为乙腈、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；催化剂为叔丁醇钾、氢化钠、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种；式i化合物与催化剂的摩尔比1：1.5～3；式i化合物与e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐的摩尔比为1：1～1.5；反应温度为70～140℃；反应时间为5～8h。
另一方面，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了用于制备利匹韦林的中间体化合物，为式i所示化合物：
第三方面，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种利匹韦林中间体式i所示化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式iv化合物即硫甲基异硫脲的c1-c4烷醇溶液滴入式v化合物即甲酰乙酸酯的c1-c4烷醇溶液反应，得式ii化合物即2-甲硫脲嘧啶酮；这里，式v化合物中取代基r为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基，优选地为甲基或乙基；
(2)式ii化合物与对氨基苯氰在碱性有机溶剂或c1-6烷醇溶剂中反应生成式iii化合物；
(3)式iii化合物在非质子有机溶剂中与溴化氢乙酸溶液反应生成式i化合物；
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林中间体式i所示化合物的合成方法，其中，步骤(1)中c1-c4烷醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林中间体式i所示化合物的合成方法，其中，步骤(1)中的反应温度为5～35℃，优选地，选自15-25℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林中间体式i所示化合物的合成方法，其中，步骤(2)中的所述碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、或氮甲基吡咯烷酮等；所述c1-6烷醇溶剂选自正丁醇、特戊醇、叔丁醇、或异丙醇等。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林中间体式i所示化合物的合成方法，其中，步骤(3)中的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、或二甲苯等，优选地为甲苯；式iii化合物与溴化氢的摩尔比为1：1～5，优选地为1：2-3；反应温度在70～120℃之间，优选地在90～110℃之间。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种利匹韦林的合成方法，其中，中间体式i所示化合物采用上述的合成方法制备而得到。
与现有技术相比，本发明的优点是：操作简便、反应条件温和、生产成本低、避免使用了价格较贵且剧毒的碘甲烷和三氯氧磷、产品纯度高，hplc检测显示其纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％、工业化成本大大降低，适合工业化放大，对环境更加绿色，具有极大的实用价值。
与现有技术相比，本发明的利匹韦林合成方法不仅收率高，且纯度工奥(或杂质含量低)，同时，重现性好，工艺稳定，均能得到符合质量标准的利匹韦林。
附图说明
图1表示的是实施例1制备的中间体式i化合物的hplc图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸乙酯(r为乙基的式v化合物)用5l甲醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3l溶液，5℃反应3h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、醋酸酸化至ph＝4，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体764g，收率：94.9％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l吡啶中，加热至110℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体1206g，收率，97％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液2.8kg，加热至100℃，反应6～8h，减压蒸馏除甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1211.7g，收率93.5％，即式i化合物，hplc检测其纯度为99.7％。
对式i化合物进行了1h-nmr和13c的结构确认，
测试单位：北京大学分析测试中心
仪器：avanceiii500m全数字化超导核磁共振谱仪
检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录ixk：核磁共振波谱法
分析参数：探头：5mmpabbobb-1h/dz-grdz119470/0010，温度：25℃；
1h谱：500mhz；灵敏度450：1；分辨率0.5hz
13c谱：125mhz；灵敏度200：1；分辨率0.2hz
数据如下：
1h-nmr(dmso-d6，400mhz)：δ7.0(d，j＝5.2hz，1h，吡啶h5)、7.7(d，j＝8.0hz，2h，苯h3，5)、7.9(d，j＝8.0hz，2h，苯h2，6)、8.5(d，j＝5.2hz，1h，吡啶h6)、10.6(s，1h，nh)；
13c-nmr(dmso-d6，400mhz)：δ103.4、113.5、118.7、119.4、133.1、144.2、159.3、160.1、160.2。
ms：[m+h]+276
hplc检测：
仪器型号：waters2695型
色谱条件：色谱柱为agilentzorbaxeclipsexdb-phenyl，流动相为a：10mg磷酸二氢钾，磷酸调ph3.0；流动相b：乙腈，流速1ml/min，检测波长：260nm，采用梯度洗脱，梯度条件如下：
分析结果如图1所示。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐114g加入到800ml乙腈中，加入叔丁醇钾61.5g，加热至82℃，反应6h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体140g，收率95.6％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.8％。
实施例2
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸甲酯(r为甲基的式v化合物)用5l乙醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5l溶液，10℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体772g，收率：96％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l三乙胺中，加热至60℃，反应12h，降温至0～5℃，搅拌析晶15h，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体1157.3g，收率，93％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l四氢呋喃中，加入40％的溴化氢乙酸溶液943g，加热至70℃，反应12～15h，减压蒸馏除甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1202g，收率92.7％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.6％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐76g加入到800ml2-甲基四氢呋喃中，加入氢化钠29g，加热至70℃，反应8h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体142g，收率96.9％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.7％。
实施例3
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸正丙酯(r为正丙基的式v化合物)用5l异丙醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的异丙醇5l溶液，35℃反应5～8h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体780.5g，收率：97％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8ln-甲基吡咯烷酮中，加热至210℃，反应3h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体1107.5g，收率，89％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液1886g，加热至80℃，反应10～13h，减压蒸馏除甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1245.3g，收率96％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.5％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml1，4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺117.5g，加热至102℃，反应8h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体140g，收率95.6％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.6％。
实施例4
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸异丙酯(r为异丙基的式v化合物)用5l甲醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5l溶液，25℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体748g，收率：93％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l异丙醇中，加热至150℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，乙醇洗涤，得淡黄色固体1181g，收率，95％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液4717g，加热至120℃，反应6～8h，减压蒸馏除甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1271.2g，收率98％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.6％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐95g加入到800mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠43.6g，加热至140℃，反应5h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体141g，收率96.3％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.7％。
实施例5
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸正丁酯(r为正丁基的式v化合物)用5l乙醇，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体748g，收率：93％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l正丁醇中，加热至150℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，乙醇洗涤，得淡黄色固体1181g，收率，95％，即式iii化合物；
3、式i中间体化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液4717g，加热至110℃，反应6～8h，减压蒸馏除二甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.5％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml吗啉中，加入n,n-二异丙基乙胺117.5g，加热至128℃，反应8h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体143g，收率97.6％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.5％。
实施例6
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸异丁酯(r为异丁基的式v化合物)用5l乙醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体748g，收率：93％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l叔丁醇中，加热至150℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，乙醇洗涤，得淡黄色固体1181g，收率，95％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液4717g，加热至110℃，反应6～8h，减压蒸馏除二甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.6％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml1，4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺98g，加热至102℃，反应8h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体141.5g，收率96％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.6％。
实施例7
1、式ii化合物的合成
将1000g甲酰乙酸叔丁酯(r为叔丁基的式v化合物)用5l乙醇稀释，降温，缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反应3～5h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、乙酸调ph至4～5，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体748g，收率：93％，即式ii化合物；
2、式iii化合物的合成
将1kg式ii化合物和对氨基苯氰692g加入到8l特戊醇中，加热至180℃，反应8h，降温至0～5℃，搅拌析晶10h，过滤，乙醇洗涤，得淡黄色固体1181g，收率，95％，即式iii化合物；
3、式i化合物的合成
将式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液4717g，加热至110℃，反应6～8h，减压蒸馏除二甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，过滤，得粗品，用四氢呋喃重结晶，得白色固体1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc检测其纯度为99.7％。
4、盐酸利匹韦林的合成
将式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐100g加入到800ml乙腈中，加入叔丁醇钾115g，加热至102℃，反应8h，反应完毕，冷却，倒入1l水中，盐酸调ph2～3，过滤，甲醇打浆，过滤，45℃减压干燥5h，得白色固体140.7g，收率96％，即盐酸利匹韦林。hplc检测其纯度为99.7％。
对比例1
按照专利cn100509801c的实施例b1b的方法进行制备，反应了30小时才基本反应完毕，按照文献方法经过后处理，收率也只有60％，且有一个含量2％左右的杂质始终无法除去，得到的利匹韦林的hplc纯度也只有95％左右。
将上述制备的式i化合物按照专利cn100509801c的实施例b1b)的方法进行制备，得到了最终目标化合物利匹韦林，且反应时间缩短至8～10小时，收率也提高至90％以上，hplc纯度为99.6％，单个杂质小于0.05％，经过多次试验，本发明的制备方法重现性好，工艺稳定，均能得到符合质量标准的利匹韦林。同时，本发明人对合成利匹韦林的方法进行了进一步改进，从中间体i进行一步化学反应便得到盐酸利匹韦林，收率在95％以上，hplc纯度在99.5％以上，经过多次试验，本发明的制备方法重现性好，工艺稳定，均能得到符合质量标准的盐酸利匹韦林。