专利名称：用于治疗过度增生性疾病的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及新的鞘氨基醇碱(sphingoid base)的组合及其在用于治疗过度增生性疾病的化疗方案中的应用。
背景技术：
结合过度增生性疾病治疗中的新方法描述了背景技术，但不限制所公开方法的范围。二氢神经鞘氨醇构成了一组相关的长链脂肪族2-氨基-1，3- 二醇，其中18碳长度的二氢神经鞘氨醇D-赤式-二氢神经鞘氨醇(即D-赤式-二氢鞘氨醇=(2S，3R) -2-氨基十八烧_1，3- 二醇=D-赤式-2-氨基-1，3-十八烧二醇=(2S, 3R) ~2~氨基-1，3-十八·烷二醇)是在哺乳动物中最常见的天然存在的二氢神经鞘氨醇。20碳链长度的D-赤式-二氢神经鞘氨醇也以受限的量用于哺乳动物中，并且一般限于中枢神经系统。通过二氢神经鞘氨醇的C2氨基基团与不同链长度、通常是14碳到30碳链长度的脂肪酸的酰化，二氢神经鞘氨醇被转化为二氢神经酰胺。通过二氢神经鞘氨醇骨架的碳4与碳5之间键的脱饱和，例如放置碳-碳双键，二氢神经酰胺被进一步转化为神经酰胺。神经酰胺主要用于制成更高次序的神经鞘脂即蜡，用于细胞膜的制造和修复，以及作为信号分子。在历史上，术语“神经酰胺”指的是二氢神经酰胺和神经酰胺两者。碳4，5双键也区分二氢神经鞘氨醇与神经鞘氨醇。在历史上，二氢神经鞘氨醇和神经鞘氨醇统称为“鞘氨基醇碱”。所有天然存在的哺乳动物的二氢神经鞘氨醇和神经鞘氨醇在C2-碳氨基基团和C3-碳羟基基团的手性方面均为D-赤式立体化学。沙芬戈(Safingol)是天然的18碳链长度的D-赤式-二氢神经鞘氨醇的人造L-苏式-立体化学(非对映异构体)变体。沙芬戈也被不同地命名为L-苏式-二氢神经鞘氨醇=L-苏式二氢神经鞘氨醇(2S，3S) =L-苏式-二氢鞘氨醇=L-苏式-2-氨基-I，
3-十八烷二醇=(23，33)-2-氨基-1，3-十八烷二醇。据报道，沙芬戈增加维甲酸类(维生素A的衍生物)、芬维A胺的抗癌活性。目前认为，芬维A胺[HPR;全反式-N-(4-羟基苯基)维甲酰胺；CAS登记号65646-68-6]通过产生活性氧物类以及通过增加二氢神经酰胺而在癌细胞中引起细胞毒性。参见例如 D. Delia 等，Carcinogenesis 18 943-948 (1997) ;Ν· Oridate 等，J. Natl.Cancer Inst. 89,1191-1198(1997)。Gibbs的美国专利No. 4，665，098描述了可用于治疗乳腺癌和膀胱癌的芬维A胺的药物组合物。Gupta等的专利No. 7，169，819描述了适用于治疗过度增生性疾病、包括癌症的芬维A胺的药物组合物。Schwartz等的美国专利No. 5，821，072提供了用于筛选能够增强肿瘤细胞中的凋亡的蛋白激酶C抑制剂、包括沙芬戈的方法，以及用于筛选抗肿瘤治疗剂的方法，所述抗肿瘤治疗剂适合于与能够增强肿瘤细胞中的凋亡的蛋白激酶C抑制剂联合治疗。
Maurer等的美国专利No. 6, 352, 844提供了通过用产生神经酰胺的维甲酸类例如芬维A胺以及沙芬戈治疗需要治疗的患者来治疗过度增生性疾病、包括癌症的方法。本发明提出了用于治疗过度增生性疾病的新方法。
发明内容
因此，本发明提供了治疗过度增生性疾病的方法。本发明涉及由下式I表示的非18碳链长度(即排除沙芬戈)的L-苏式-二氢神经鞘氨醇组合物
权利要求
1.非18碳链长度的L-苏式-二氢神经鞘氨醇及其药用盐。
2.在需要治疗的对象中治疗 过度增生性疾病的方法，其包括向所述对象联合施用治疗有效量的 (a)增加神经酰胺的维甲酸类或其可药用的盐；和 (b)非18碳链长度的L-苏式-二氢神经鞘氨醇或其可药用的盐。
3.权利要求2的方法，其中所述增加神经酰胺的维甲酸类是芬维A胺。
4.权利要求2的方法，其中所述L-苏式-二氢神经鞘氨醇是碳链长度为17个碳、19个碳或20个碳的L-苏式-二氢神经鞘氨醇。
5.权利要求2的方法，其中所述过度增生性疾病是癌症。
6.在需要治疗的对象中治疗过度增生性疾病的方法，其包括向所述对象联合施用治疗有效量的 (a)增加神经酰胺的维甲酸类或其可药用的盐；和 (b)选自以下各组的至少一种化合物(i)非18碳链长度的L-苏式-二氢神经鞘氨醇或其可药用的盐，和(ii)葡糖基神经酰胺或葡糖基(二氢)神经酰胺合成抑制剂。
7.权利要求6的方法，其中所述产生神经酰胺的维甲酸类是芬维A胺。
8.权利要求6的方法，其中所述L-苏式-二氢神经鞘氨醇是碳链长度为17个碳、19个碳或20个碳的L-苏式-二氢神经鞘氨醇。
9.权利要求6的方法，其中所述葡糖基神经酰胺或葡糖基(二氢)神经酰胺合酶抑制剂是I-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-I-丙醇。
10.权利要求9的方法，其中所述葡糖基神经酰胺或葡糖基(二氢)神经酰胺合酶抑制剂是D-苏式-I-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-I-丙醇。
11.权利要求6的方法，其中所述过度增生性疾病是癌症。
12.在需要治疗的对象中治疗过度增生性疾病的方法，其包括向所述对象联合施用治疗有效量的 (a)增加神经酰胺的维甲酸类或其可药用的盐；和 (b)选自以下各组的至少一种化合物(i)非18碳链长度的L-苏式-二氢神经鞘氨醇或其可药用的盐，和(ii)鞘磷脂或(二氢)鞘磷脂合成抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中所述产生神经酰胺的维甲酸类是芬维A胺。
14.权利要求12的方法，其中所述L-苏式-二氢神经鞘氨醇由17个碳、19个碳或20个碳的碳链长度构成。
15.权利要求12的方法，其中所述鞘磷脂或(二氢)鞘磷脂合酶抑制剂是D-苏式-I-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-I-丙醇。
16.权利要求12的方法，其中所述过度增生性疾病是癌症。
17.权利要求2的方法，其中L-苏式-二氢神经鞘氨醇包括L-苏式-C20-二氢神经鞘氨醇=L-苏式-二十碳烷二氢神经鞘氨醇=L-苏式-二十碳二氢神经鞘氨醇=L-苏式-2-氨基-1，3- 二十碳烧二醇=(2S, 3S) -2-氨基-1，3- 二十碳烧二醇=L-苏式-2-氨基_1，3_ 二十碳稀二醇=(2S, 3S) _2_氛基-I, 3_ 二十碳稀二醇=(2S, 3S)-2-氛基-I,3-二羟基-二十碳烷=(2S，3S) -2-氨基-1，3 二羟基二十碳烷，并且过度增生性疾病是脑癌。
全文摘要
本发明涉及在需要治疗的对象中治疗过度增生性疾病的方法，所述方法包括向所述对象联合施用治疗有效量的(a)增加神经酰胺的维甲酸类例如芬维A胺或其可药用的盐；和(b)至少一种(在某些实施方式中为至少两种)选自以下的化合物(i)非18碳链长度的L-苏式-二氢神经鞘氨醇或其可药用的盐，(ii)葡糖基神经酰胺或葡糖基(二氢)神经酰胺合成抑制剂，和(iii)鞘磷脂或二氢鞘磷脂合酶抑制剂。优选的L-苏式-二氢神经鞘氨醇是碳链长度为17个碳、19个碳和20个碳的L-苏式-二氢神经鞘氨醇。优选的葡糖基神经酰胺或葡糖基(二氢)神经酰胺合成抑制剂是D-苏式-1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇。优选的鞘磷脂或二氢鞘磷脂合成抑制剂是D-苏式-1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇。优选的过度增殖性疾病是脑癌。
文档编号C07C215/10GK102892748SQ201080061380
公开日2013年1月23日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者巴里·詹姆斯·莫勒, 查尔斯·帕特里克·雷诺兹 申请人:德克萨斯理工大学