专利名称：Jak2抑制剂及其用于治疗骨髓增生性疾病及癌症的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌/抗增殖药物的新颖化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗诸如癌症等増殖性疾病的方法以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
由于在MPD患者中观察到JAK-Mat信号传导途径的组成性激活，结果鼓励人们努力识别治疗骨髓增生性疾病的新途径。具体而言，已在大多数PV(95%)、 ET (50-60% )及PMF (50-60% )患者中观察到JAK2中残基617处的单一缬氨酸突变为苯丙氨酸(JAK2-V617F)(表 2，Kralovics 等人，2005 ；Baxter 等人，2005 ；Tefferi 等人，2005)。 该V617F突变位于编码假激酶结构域的JAK2基因区域中，认为所述假激酶结构域起调控 JAK2酪氨酸激酶活性的自抑制结构域作用。也以较低频率(在PV及ET中小于5%)观察到也导致组成性JAK2激酶活性的JAK2外显子12的突变，且其与JAK2V617F损害相互排斥 (Pardanari等人，2007 ；Scott等人，2007)。JAK2为非受体酪氨酸激酶家族的ー员，该家族还包括JAKl、Tyk2及JAK3且起細胞因子受体信号传导的介质的作用(请參见Murray，2007 的综述)。在細胞因子结合至其关联受体(cognate receptor)后，受体结合的JAK家族成员被激活且磷酸化STAT (—种潜在的转录因子，其在JAK介导的磷酸化后经历ニ聚作用并易位至細胞核中以调控基因表达。遗传及生物化学研究已证实了 JAK家族成员与单个细胞因子受体接合(engagement)的不同組合。例如，促红细胞生成素(erythropoietin) (EPO)、 血小板生成素(TPO)及粒細胞集落刺激因子(GM-CSF)受体接合导致JAK2的主要激活以介导下游信号的传导。与JAK2-V617F突变相关的MPD病理生理一致，这些細胞因子促进分别为PV、ET及PMF基础的细胞类型的分化及扩增。与其它遗传激活事件不同，JAK2-V617F的表达不足以在基于细胞的模型系统中促进转化，且已被证明需要I型細胞因子受体的共表达，这突出了 JAK-細胞因子受体相互作用的重要功能性协同依赖性(co-cbpendence) (Lu 等人，2005)。令人感兴趣的是，已在患有JAK2-V617F阴性PMF及ET的MPD患者(分别为 5%及1%)中识别出TPO受体中的激活突变(MPL，残基515处色氨酸被亮氨酸取代)，导致組成性JAK2-Mat激活(Pikman等人，2006)。所述观察结果表明，JAK-Stat信号转导可通过在MPD中在所述途径中的多个点处以相互排斥的方式突变而激活，且暗示在JAK2-V617F 及MPL-W515L阴性MPD中可能存在其它途径突变。大鼠动物模型出现了 JAK2信号传导为1 ㈠MPD驱动者的重要证据，其中 JAK2-V617F突变体信号传导在造血干細胞室中重构。数个实验室已证实，将JAK2-V617F 病毒转导(viral transduction)至小鼠骨髄中且随后再移植至受体小鼠中可重构人类 MPD 的数个方面(Wernig 等人，2006 ；Lacout 等人，2006 ；Bumm 等人，2006 ；Zaeleskas 等人， 2006)。这些特征包括血細胞比容升高、由髓外血細胞生成造成的脾肿大、粒细胞增多及骨髓纤维化，所有这些特征也都在真性红细胞增多症中出现。令人感兴趣的是，与人类病症不同，在这些鼠科动物模型中未观察到血小板增多，且表明血小板增多可归因于促使血小板扩增的次级遗传事件(Wernig等人，2006)。大鼠骨髄中TPO受体突变(MPL-W515L)的类似重构所导致的骨髓增生性疾病的发作比JAK2-V617F动物更为快速，这暗示了包括脾肿大、 肝肿大及骨髓网状纤维化的原发性骨髓纤维化(Pikman等人，2006)。与JAK2-V617F模型还不同的是，表达MPL-W515L的小鼠表现出明显的血小板增多，这或许表明在该谱系扩增中受体激活比JAK2-V617的功能更突出。虽然如此，所述观察结果共同强调MPL-W515L及 JAK2-V617F 二者作为构成人类MPD进展的基础的驱动突变的作用。MPD遗传基础的ー个重要问题是除JAK2及MPL外推动疾病进展的其它遗传事件的作用。数个证据表明在MPD疾病进展中存在其它遗传改变。事实上，在MPD患者中经常发生有丝分裂重组以产生两种JAK2-V617F等位基因，这表明选择与突变激酶纯合的细胞克隆体(Levine等人，2005)。就此而言，重要的是开发条件JAK2-V617F基因敲入动物并测定纯合对杂合JAK2-V617F负荷(burden)的表型结果。另外，有证据表明，在ー些MPD患者中遗传种系等位基因倾向于且易于使患者获得JAK2-V617F (Goerttler等人，2005 ；Levine等人，2006)以及缺失染色体区域20q。尽管在临床上以中等程度观察到MPD转化的AML，且在白血病中观察到激活JAK染色体易位，但流行病学数据表明JAK2-V617F在该背景下为遗传驱动者是可疑的，此表明完全白血病转化需要其它遗传改变(Theocharides等人，2007)。 尽管存在所述观察結果，但是使用小分子抑制剂抑制JAK2足以在临床前动物模型中调节疾病进展，这说明JAK2激活足以保持MPD (Paradani等人，2007)。重要的是识别这些额外的遗传改变并破译所述遗传改变在JAK2-V617F及MPL-W515L背景下如何促使PV、ET及PMF 疾病进展。同样重要的是实施途径以确定其它JAK2途径组成部分(component)在与获得 JAK2-V617F、JAK2外显子12或MPL-W515L突变无关的MPD患者中是否突变。专利公开文本W02006/122137披露了可用作IKK抑制剂的化合物。实施例第A171
号披露具有下式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐， 其中X为乙基； Y为甲基；且 R为
3.权利要求2的化合物， 其中 R为
4.权利要求2 其中 R为R1的化合物，R为
5.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐， 其中
6.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐， 其中
7.权利要求6的化合物，其中R1为经0-3个Re取代的Cp6烷基；且R2为 Cト6 PJC^ro
8.药物组合物，其包含药用载体和一种或多种权利要求1-7中任ー项的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
9.权利要求1-7中任ー项的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体，用于治疗。
10.权利要求1-7中任ー项的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体在制备用于治疗増殖性疾病或癌症的药物中的用途。
11.权利要求10的化合物用途，其中所述癌症选自实体瘤包括胰腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳癌、结肠癌、卵巣癌和胃癌、多发性骨髄瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成胶质細胞瘤、全身性肥大细胞增多症及血液恶性肿瘤例如急性髓细胞性白血病(包括顽固性急性髓性白血病)及急性淋巴性白血病。
12.权利要求10的用途，其中所述骨髓增生性疾病为真性红细胞增多症、特发性血小板减少或原发性骨髓纤维化。
13.权利要求1的ー种或多种化合物，其为在哺乳动物中治疗骨髓增生性疾病或癌症的活性剤。
14.权利要求13的作为活性剂治疗癌症的ー种或多种化合物，其中所述癌症选自实体瘤包括胰腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳癌、结肠癌、卵巣癌和胃癌、多发性骨髄瘤、黒色素瘤、成神经细胞瘤、成胶质細胞瘤、全身性肥大细胞增多症及血液恶性肿瘤例如急性髓细胞性白血病(包括顽固性急性髓性白血病)及急性淋巴性白血病。
15.权利要求13的作为活性剂治疗癌症的ー种或多种化合物，其中所述骨髓增生性疾病为真性红细胞增多症、特发性血小板减少或原发性骨髓纤维化。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其药用盐。所述式(I)化合物抑制JAK2的酪氨酸激酶活性，从而使其可用作用于治疗癌症及其它疾病的抗增殖药物。
文档编号C07D471/14GK102596954SQ201080049628
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月2日 优先权日2009年9月3日
发明者A.V.普伦戴尔, A.哈特, G.施罗德, J.W.格雷宾斯基, J.英格里姆, 万洪和 申请人:百时美施贵宝公司