专利名称：新颖的芳基化莰烯、它们的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基化莰烯、它们的制备方法及其用于制造治疗与CB2受体的刺激相关联或从中受益的疾病、失调或病症的药物的用途。发明背景
以下出版物与用于说明本发明领域中的现有技术状态有关I. Arevalo-Martin A，Garcia-Ovejero D，Gomez 0，Rubio-Araiz A，Navarro-Galve B，Guaza C，Molina-Holgado E，Molina-Holgado F。“CB2 大麻素受体，一种针对脱髓鞘病的新兴靶标从神经免疫相互作用到细胞替代策略”(CB2 cannabinoidreceptors as an emerging target for demyelinating diseases from neuroimmuneinteractions to cell replacement strategies)。〈英国药理学期干丨J > (Br J Pharmacol),153，216-25(2008)。2. Avraham Y，Israeli E，Gabbay E，Okun A，Zolotarev 0，Silberman I，Ganzburg V，Dagon Y，Magen I，Vorobia L，Pappo 0，Mechoulam R，Ilan Y，Berry EM。“内源性大麻素在硫代乙酰胺诱导的肝性脑病中影响神经和认知功能”(Endocarmabinoidsaffect neurological and cognitive function in thioacetamide—induced hepaticencephalopathy)。< 神经生物学疾病 > (Neurobiol. Disease) 1，237-245 (2006)。3. Ashton JC, Glass M0 “大麻素CB2受体，一种针对炎症依赖性神经变性的革巴标，，(The cannabinoid CB2 receptor as a target for inflammation-dependentneurodegeneration)。〈当代神经药理学 > (Current NeuropharmacoI)。5，73-80 (2007)。4. Ashton JC, Rahman RM, Nair SM，Sutherland BA，Glass M，Appleton I。“脑缺氧-缺血以及大脑中动脉阻塞诱导大脑中大麻素CB2受体的表达”(Cerebralhypoxia-ischemia and middle cerebral artery occlusion induce expression of thecannabinoid CB 2 receptor in the brain)。〈神经科学通讯 > (Neurosci Lett.) 412,114-7(2007)。5. Bartlett, PD, Knox, LH0〈有机合成精选 > (Org. Synth. Coll.)第 5 卷(Vol. 5),689(1973) ο6. Benito C，Tolon RM, Pazos MR，Niifiez E，Castillo Al，Romero J。“在人脑炎症Φ大麻素 CB2 受体，’ (Cannabinoid CB2 receptors in human brain inflammation)。〈英国药理学期刊 > (Brit. J. Pharmacol.) 153，277-285 (2008)。7. Bilsland LG, Dick JR, Pryce G，Petrosino S，Di Marzo V，Baker D，Greensmith L0〈通过药理学和基因操作提高大麻素水平延缓了 SODl小鼠体内的疾病进展 > (Increasing cannabinoid levels by pharmacological and genetic manipulationdelay disease progression in SODl mice) cXFASEB期刊 > (FASEB J) · 20，1003-5 (2006)。8. Centonze D，Rossi S，Finazzi-Agro A，Bernardi G，Maccarrone M0 “多发性硬化症以及肌萎缩性侧索硬化症中的(内源性)大麻素系统”(The (endo) cannabinoidsystem in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.)〈神经生物学国际评论 >(Int Rev Neurobiol.) 82，171-86 (2007)。9. Chen Y，Constantini S，Trembovler V，Weinstock M 以及 Shohami E0“一种小鼠中的闭合性头部外伤的实验模型病理生理学、组织病理学、以及认知缺陷” (An experimental model of closed head injury in mice pathophysiology,histopathology，and cognitive deficits)。〈神经创伤期干丨J > (J. Neurotrauma) 13，557-568(1996)。10. Dagon Y，Avraham Y，Ilan Y，Mechoulam R，Berry EM。“大麻素通过 AMP-活化的蛋白激酶改善肝衰竭之后的脑功能障碍”(Cannabinoids ameliorate cerebraldisfunction following liver failure via AMP-activated protein kinase)。 〈FASEB 期刊 > (FASEB J) 21，2431-2441 (2007)。11. Docagne FiMestre L, Loria FiHernangomez M, Correa FiGuaza C0“CB2 革巴向到多发性硬化症中的治疗潜力”(Therapeutic potential of CB2 targeting in multiplesclerosis)。〈治疗革巴标专家观点 > (Expert Opin Ther Targets) 12，185-95 (2008)。12. Dominianni SJ, Ryan, CW, DeArmitt CW。“5_(叔焼基)间苯二酌·的合成，，(Synthesis of 5- (tert-alkyl) resorcinols)。< 有机化学期刊 > (J. Org. Chem.) 42,344-346(1977)。13. Fernandez-Ruiz J, Gonzalez S，Romero J，Ramos JA，“神经变性以及神经保护中的大麻素，，(Cannabinoids in neurodegeneration and neuroprotection) 0在 R. Mechoulam(编辑)“大麻素作为治疗剂”(“Cannabinoids as Therapeutics”)Birkhauser,巴塞尔(Basel)，2005，pp79_109。14. Fernandez-Ruiz J，Pazos MR，Garci a-Arencibia M，Sagredo 0，Ramos JA. “CB2受体在大麻素神经保护作用中的作用”(Role of CB2 receptors inneuroprotective effects of cannabinoids) 0〈分子与细胞内分泌学 > (Mol Cell.Endocrin.) 286 (增刊 I (Suppl I))，S91-S96 (2008)。15. Hanus L，Breuer A，Tchilibon S，Shiloah S，Goldenberg DM, HorowitzM，Pertwee RG, Ross RA，Mechoulam R，Fride E0 “HU-308 一种 CB2 的特异性激动齐Li，一种外周型大麻素受体”(HU-308 :A specific agonist for CB2，a peripheralcannabinoid receptor)。〈美国国家科学院院刊〉(Proc. Natl. Acad. Sci. (US))，96，14228-14233(1999)。16. Hanus LO, Tchilibon S，Ponde DE, Breuer A，Fride E，Mechoulam R0 “对映体型大麻二酷衍生物合成以及与大麻素受体的结合”(Enantiomeric cannabidiolderivatives Synthesis and binding to cannabinoid receptors.)。〈有机及生物分子化学 > (Org. Biomol. Chem. )3，1116-1123(2005)。17. Hertzog DL0 “大麻素新进展”(Recent advances in the cannabinoids)。<治疗专利专家观点 > (Expert Opin. Ther. Patents)，14，1435-1452 (2004)。18. Klegeris A，Bissonnette CJ，McGeer PL。“通过大麻素型 CB2 受体的配体降低人单核细胞神经毒性以及细胞因子分泌”(Reduction of human monocytic cellneurotoxicity and cytokine secretion by ligands of the cannabinoid-type CB2receptor)〈英国药理学期刊 > (Br J Pharmacol.) 139，775—86 (2003)
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权利要求
1.一种具有通式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中是一个双键。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中是一个单键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中lr=是一个双键。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中3是一个双键。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中!=是一个单键并且3=rrr:4是一个单键。
7.根据权利要求2或3所述的化合物，其中Rb和R。的至少之一是被选自下组的至少两个取代基取代的一个苯环一个直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基X2-C12炔基、C1-C12烷氧基、-C ( = O) OH> -C ( = O) NH2、-C ( = O) (C1-C5 烧基)、-C ( = O) (C1-C5 烧氧基)、-OC (=O) H, -OC ( = O) NH2、-OC ( = O) (C1-C5 烷基)。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Rb和R。的至少之一是式(II)的一个基团
9.根据权利要求2所述的化合物，其中Rb和R。的至少之一是式(II)的一个基团
10.根据以上权利要求的任一项所述的化合物，其中Ra是选自一个直链或支链C1-C5烷基以及-c( = O)Rd，各自任选地被选自以下各项的至少一个基团取代-0H、-COOH、-NH2、C1-C5K、卤素、苯基、杂芳基；并且Rd是如上定义的。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb和R。各自独立地选自-Η、-0Η、=O、= CRgRh,=NRi, = S、被选自以下各项的至少两个取代基取代的-C5-C15芳香环一个直链或支链C「C12 烷基、C2-C12 链烯基、C2-C12 炔基、C1-C12 烷氧基、胺、-0C( = 0)RP 以及-c( = 0)Rq ;其中Rg、Rh、Ri, Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及-NH2 ;并且其条件是Rb和R。的至少之一是所述取代的-C5-C15芳香环。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Rb是=O。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R。是=O。
14.根据权利要求I所述的化合物，该化合物选自以下清单 -甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸盐； -甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸盐； -2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7_三甲基二环[2.2. I]庚-2-烯； -(2-(2，6_ 二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-I-基)甲醇； -(2-(2，6_ 二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7_ 二甲基二环[2.2. I]庚_2_烯-I-基)甲醇； -2-(2,6- 二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸； -2- (2，6- 二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7- 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸；-3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7_三甲基二环[2.2. I]庚-2-烯； -3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7_三甲基二环[2. 2. I]庚_2_酮； -3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7_三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮； -3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7_三甲基二环[2. 2. I]庚_2_醇； -3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7_三甲基二环[2.2. I]庚-2-醇； -(3-(2，6_ 二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2.2. I]庚-2-烯-I-基)甲醇； -3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2.2. I]庚-2-烯-I-羧酸； -甲基3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸盐； -(3-(2，6_ 二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7_ 二甲基二环[2.2. I]庚_2_烯-I-基)甲醇； -3- (2，6- 二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7- 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸； -5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4，7，7-三甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-2-基)苯 _1，3_ 二醇； -2-(4-(羟甲基)-7，7-二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-2-基)-5-(2-甲基辛_2_基)苯-1，3-二醇； -3-(2,6- 二羟基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7_ 二甲基二环[2. 2. I]庚-2-烯-I-羧酸； -2-(4-(羟甲基)-7，7-二甲基二环[2. 2. I]庚-2-基)-5-(2-甲基辛-2-基)苯-1，3- 二醇； -5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4，7，7-三甲基二环[2. 2. I]庚_2_基)苯-I，3-二醇；以及 -3- (2,6- 二羟基-4- (2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7- 二甲基二环[2. 2. I]庚烷-I-羧酸。
15.根据以上权利要求的任一项所述的化合物，该化合物能够刺激一种CB受体。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述受体是一种CB2受体。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中所述刺激与治疗一种疾病、失调或病症相关联。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失 调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述疾病、失调或病症是脑损伤。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
21.根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物，能够减轻脑外伤引起的继发性损害。
22.根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物，用作一种药物。
23.根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物，用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
24.根据权利要求I至14所述的化合物，用于治疗脑损伤。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、开放性头部损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
26.根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物，用于减轻脑外伤引起的继发性损害。
27.根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物，用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
28.根据权利要求27所述的化合物，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎、或它们的任何组合。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
30.一种包括根据权利要求I至14的任一项所述的化合物的药物组合物。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述疾病、失调或病症是脑损伤。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、开放性头部损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
34.根据权利要求30所述的药物组合物，用于减轻脑外伤引起的继发性损害。
35.根据权利要求30所述的药物组合物，用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
38.如权利要求I至14所述的化合物用于制造一种药物组合物的用途。
39.根据权利要求I至14所述的化合物用于制造能够刺激CB受体的一种药物的用途。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述受体是一种CB2受体。
41.根据权利要求38或39所述的用途，其中所述刺激与治疗至少一种疾病、失调或病症相关联。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述至少一种疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
43.根据权利要求I至14所述的化合物用于制造治疗脑损伤药物的用途。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
45.根据权利要求I至14的任何一项所述化合物的用途，用于制造减轻脑外伤引起的继发性损害的药物。
46.根据权利要求I至14的任何一项所述化合物的用途，用于制备刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的药物组合物。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失与治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调相关联骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
49.一种用于刺激对其有需要的受试者体内的CB受体的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效数量的根据权利要求I至14的任何一项所述的化合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述CB受体是一种CB2受体。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述刺激与治疗至少一种疾病、失调或病症相关联。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述至少一种疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
53.一种治疗选自以下各项的疾病、失调或病症的方法炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合，所述方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的如权利要求I至14的任何一项所述的化合物。
54.一种治疗对其有需要的受试者中的脑损伤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求I至14的任何一项所述的化合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
56.一种减轻对其有需要的受试者中的脑外伤引起的继发性损害的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求I至14的任何一项所述的化合物。
57.一种影响对其有需要的受试者中的c-AMP形成的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求I至14的任何一项所述的化合物。
58.一种刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求I至14所述的至少一种化合物。
59.根据权利要求58所述的方法，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
61.一种用于制备根据权利要求I至14的任何一项所述的通式(I)化合物的方法，所述方法包括 (a)提供具有通式(X)或(X')的一种化合物
62.一种用于制备根据权利要求I至14的任何一项所述的通式(I)化合物的方法，所述方法包括 (a)提供具有通式(X)或(X')的一种化合物
63.一种具有通式(I)的化合物
64.如权利要求63所述的化合物，该化合物具有式(XII)
65.根据权利要求63或64所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成
66.根据权利要求63至65所述的化合物，该化合物能够刺激一种CB受体。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述受体是一种CB2受体。
68.根据权利要求66或67所述的化合物，其中所述刺激与治疗一种疾病、失调或病症相关联。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中所述疾病、失调或病症是脑损伤。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
72.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物，能够减轻脑外伤引起的继发性损害。
73.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物，用作一种药物。
74.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物，用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
75.根据权利要求63至65所述的化合物，用于治疗脑损伤。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、开放性头部损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
77.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物，用于减轻脑外伤引起的继发性损害。
78.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物，用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
79.根据权利要求78所述的化合物，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
81.—种包括根据权利要求63至65的任一项所述的化合物的药物组合物。
82.根据权利要求81所述的药物组合物，用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
83.根据权利要求82所述的药物组合物，其中所述疾病、失调或病症是脑损伤。
84.根据权利要求83所述的药物组合物，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、开放性头部损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
85.根据权利要求81所述的药物组合物，用于减轻脑外伤引起的继发性损害。
86.根据权利要求81所述的药物组合物，用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
87.根据权利要求86所述的药物组合物，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
89.如权利要求63至65所述的化合物用于制造一种药物组合物的用途。
90.根据权利要求63至65所述的化合物用于制造能够刺激CB受体的一种药物的用途。
91.根据权利要求90所述的用途，其中所述受体是一种CB2受体。
92.根据权利要求90或91所述的用途，其中所述刺激与治疗至少一种疾病、失调或病症相关联。
93.根据权利要求92所述的用途，其中所述至少一种疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
94.根据权利要求63至65所述的化合物用于制造治疗脑损伤药物的用途。
95.根据权利要求94所述的用途，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
96.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物的用途，用于制造减轻脑外伤引起的继发性损害的药物。
97.根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物的用途，用于制备一种刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的药物组合物。
98.根据权利要求97所述的用途，其中所述刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失与治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调相关联骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
99.根据权利要求98所述的用途，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
100.一种用于刺激对其有需要的受试者中的CB受体的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效数量的根据权利要求63至65的任何一项所述的化合物。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述CB受体是一种CB2受体。
102.根据权利要求100或101所述的方法，其中所述刺激与治疗至少一种疾病、失调或病症相关联。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述至少一种疾病、失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
104.一种治疗选自以下各项的疾病、失调或病症的方法炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合，所述方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的如权利要求63至65的任何一项所述的化合物。
105.一种治疗对其有需要的受试者中的脑损伤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求63至65的任何一项所述的化合物。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
107.一种减轻对其有需要的受试者中的脑外伤引起的继发性损害的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求63至65的任何一项所述的化合物。
108.一种影响对其有需要的受试者中的c-AMP形成的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如权利要求63至65的任何一项所述的化合物。
109.一种刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求63至65所述的至少一种化合物。
110.根据权利要求109所述的方法，用于治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调骨质减少、骨质疏松症、骨折或缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
全文摘要
本发明涉及芳基化莰烯、它们的制备方法以及它们的制造用于治疗与CB2受体的刺激相关联或从中受益的疾病、失调或病症的药物的用途。
文档编号C07C43/215GK102648174SQ201080049552
公开日2012年8月22日 申请日期2010年11月18日 优先权日2009年11月19日
发明者E·霍哈米, I·巴布, L·马吉德, R·梅克霍拉姆 申请人:耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司