专利名称：维格列汀的无机盐复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新 颖的维格列汀复合物(complex)用于制备高纯度式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的用途。本发明的又一目的是药学上可接受的维格列汀复合物和/或该复合物的无定形形式和结晶形式、无水形式、无定形和结晶水合物、无定形和结晶溶剂化物和用于其制备的方法。本发明的又一目的是制备自本发明维格列汀复合物的高纯度维格列汀和其药学上可接受的 盐，用于其制备的方法和含有维格列汀碱、药学上可接受的盐和/或复合物的药物组合物和其用于治疗II型糖尿病(NIDDM)的用途。本发明提供药学上有利的高纯度维格列汀复合物。
背景技术：
下式1_[2_(3_轻基金刚烧(adamant)-I-基-氛基)乙酸基]卩比略烧_(2 S)-甲臆(carbonitrile)
权利要求
1.式II和III的l-[2-(3-羟基金刚烷-I-基-氨基)乙酰基]吡咯烷-(2S)-甲腈(维格列汀)复合物用于制备高纯度式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的用途。
2.下述通式的1-[2-(3_羟基金刚烷-I-基-氨基)乙酰基]吡咯烷_(2S)_甲腈(维格列汀)复合物
3.含有化学计量的或非化学计量的水的下式的1-[2-(3_羟基金刚烷-I-基-氨基)乙酰基]吡咯烷_(2S)_甲腈(维格列汀)复合物
4.根据权利要求2的式II的维格列汀氯化镁复合物(2: I)，其中M表示镁(II)离子，A代表氯离子，η是2，X是1，y是2。
5.根据权利要求3的式III的维格列汀氯化钙三水合物复合物(I I 3)，其中M表示钙(II)离子，A代表氯离子，η是1，X是l，y是2和Z是3。
6.根据权利要求5的维格列汀氯化钙三水合物复合物，其显示具有在约7，100；.14，960 ;16，980的反射角2 0 (±0.2° 20)的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求6的维格列汀氯化钙三水合物复合物，其显示根据下表的X射线粉末衍射图谱(相对强度> 9%)
8.根据权利要求2的式II的维格列汀氯化铜复合物(1 1)，其中M表示铜(II)离 子，A代表氯离子，n是1，x是1，y是2。
9.根据权利要求2的式II的维格列汀氯化锌复合物(1 1)，其中M表示锌(II)离 子，A代表氯离子，n是1，x是1，y是2。
10.根据权利要求9的维格列汀氯化锌复合物(1 1)，其显示具有在约7，180 ; 15,400 ;18，100的反射角2 (±0.2° 20)的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
11.根据权利要求10的维格列汀氯化锌复合物(1 1)，其显示根据下表的X射线粉 末衍射图谱(相对强度> 9% )
12.根据权利要求2的式II的维格列汀溴化锌复合物(I I)，其中M表示锌(II)离子，A代表溴离子，η是1，X是1，y是2。
13.根据权利要求12的维格列汀溴化锌复合物(I I)，其显示具有在约6，800;16，100的反射角2 Θ (±0.2° 2Θ)的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
14.根据权利要求13的维格列汀溴化锌复合物(I I)，其显示根据下表的X射线粉末衍射图谱 (相对强度>9%)
15.根据权利要求2的式II的维格列汀乙酸锌复合物(I 1)，其中M表示锌(II)离子，A代表乙酸根阴离子，η是1，X是1，y是2。
16.根据权利要求2的式II的维格列汀硝酸锶复合物(I I)，其中M表示锶(II)离子，A代表硝酸根阴离子，η是1，X是1，y是2。
17.根据权利要求16的维格列汀硝酸锶复合物(I I)，其显示具有在约19，780;38，380 ;40，180的反射角2 Θ (±0.2° 2Θ)的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
18.根据权利要求17的维格列汀硝酸锶复合物(I I)，其显示根据下表的X射线粉末衍射图谱 (相对强度> 9% )
19.制备高纯度式II的维格列汀复合物的方法，其包括在适宜的有机溶剂中或适宜的有机溶剂和水的混合物中将维格列汀碱与适宜的金属盐或其水合物反应，且分离所形成的维格列汀复合物。
20.根据权利要求19的方法，其包括使用O.4至3mol当量，优选O. 45至I. Imol当量的量的所述金属盐。
21.根据权利要求19的方法，其中所述溶剂是水、含有I至4个碳原子的醇、乙腈或其混合物，优选乙醇。
22.用于制备高纯度的含有化学计量的量的水的式III的维格列汀复合物的方法，其包括在适宜的有机溶剂或适宜的有机溶剂和水的混合物中将维格列汀碱与适宜的金属盐或其水合物反应，且分离所形成的维格列汀复合物。
23.根据权利要求22的方法，其包括使用O.9至I. 3mol当量，优选I. O至I. 2mol当量的量的所述金属盐。
24.根据权利要求22的方法，其中所述溶剂是水、含有I至4个碳原子的醇、乙腈或其混合物。
25.高纯度的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐，其含有小于O.10%，优选小于0.03%的下式(25，2' S)-l，l' -{[(3-羟基三环[3.3. I. I3’7]癸-I-基)亚氨基]二(I-氧代乙烧~2,1- 二基)} 二卩比咯烧~2~甲臆ho^^nCYn^ _ o、、、三N、O
26.高纯度的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐，其含有小于0.10%，优选小于O. 03%的下式3_氛基_金刚焼_1_醇
27.用式II或式III的维格列汀复合物制备式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式II或式III的维格列汀复合物与无机盐、优选溶于水的碱金属碳酸盐反应，并且如果希望则通过进一步加入无机盐沉淀式I的维格列汀，过滤所沉淀的化合物并通过溶于有机溶剂、过滤溶液和从经过滤的溶液回收式I的维格列汀将式I的维格列汀从所述无机盐中分离，并且如果希望则将其转化为盐。
28.用式II或式III的维格列汀复合物制备式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式II或式III的维格列汀复合物与无机盐、优选溶于水的碱金属碳酸盐反应，并且如果希望则通过进一步加入无机盐沉淀式I的维格列汀，用适宜的有机溶齐U、比如二氯甲烷萃取混合物，分离相，干燥有机相，结晶所蒸发的和所获得的式I的维格列汀，并且如果需要则将其转化盐。
29.药物组合物，包含根据权利要求2至18的式II和/或III的维格列汀复合物和/或根据权利要求25至27的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐和药物赋形剂。
30.制备根据权利要求29的组合物的方法，其中将根据权利要求2至18和/或权利要求25至27的化合物与适宜的药学上可接受的载体混合，并且如果希望则与其它药学上可接受的赋形剂混合，并配制为盖仑制剂形式。
31.根据权利要求2至18的式II和/或III的维格列汀复合物和/或根据权利要求25至27的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的用途，其用作药物。
32.根据权利要求2至18的式II和/或III的维格列汀复合物和/或根据权利要求25至27的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗II型糖尿病(NIDDM)。
33.预防和/或治疗II型糖尿病(NIDDM)的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予治疗上有效量的至少一种根据权利要求2至18的式II和/或III的维格列汀复合物和/或根据权利要求25至27的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求2至18的式II和/或III的维格列汀复合物和/或根据权利要求25至27的式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗II型糖尿病(NIDDM)。
全文摘要
本发明涉及新颖的维格列汀复合物用于制备高纯度式I的维格列汀和/或其药学上可接受的盐的用途。本发明的另一目的是维格列汀的药学上可接受的复合物和/或该复合物的无定形形式和结晶形式、无水形式、无定形和结晶水合物、无定形和结晶溶剂化物和用于其制备的方法。本发明的又一目的是制备自本发明的维格列汀复合物的高纯度维格列汀和其药学上可接受的盐，用于其制备的方法和含有维格列汀碱、药学上可接受的盐和/或复合物的药物组合物以及其用于治疗II型糖尿病(NIDDM)的用途。本发明提供药学上有利的高纯度的维格列汀复合物。
文档编号C07D207/16GK102656144SQ201080049356
公开日2012年9月5日 申请日期2010年10月7日 优先权日2009年10月7日
发明者A·丹科索, A·姆尔瓦维克, A·科兹赛里, B·沃尔克, G·内梅斯, G·卢兹希克斯, I·科厄吉, J·巴克齐, J·布罗达, J·德布勒克则尼, K·纳吉, L·庞戈 申请人:埃吉斯药物股份公开有限公司