专利名称：四环素类化合物的制作方法
四环素类化合物相关申请本申请要求2009年8月观日提交的美国临时申请61/275，507的优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算，通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。四环素类用于治疗目的的广泛应用已经导致出现对这些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活性和对其他四环素响应性疾病或障碍有效的四环素类似物。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及由结构式(I)代表的化合物
权利要求
1.结构式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y选自氢、-K1-C4)亚烷基-N(R2) (R3)、-CH = N-OR2、-C(0)-N(R2) (R4)、-NO2、-C00H、-OH、-N = CH-N (R2) (R3)、-N (R2) (R3)、-N (Rf) -C (0) - [C (R5a) (R5b) ] ^4-N (R2) (R3)、-N (Rf) -C (0) - (C1-C6)烷基、-N (Rf) -C (0)-杂环基、-N (Rf) -C (0)-碳环基、-N (Rf) -S (0) m- (C1-C4)亚烷基-N (R2) (R3)、-N (Rf) -S (0) m_N (R2) (R4)和-N (Rf) -S (0) m- (C「C4)亚烷基-碳环基，其中各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(Ctl-C6)亚烷基-杂环基、-S(O)m-(C「C6)烷基、-S(O)m-碳环基和-S(O)m-杂环基；且各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-0-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(Ctl-C6)亚烷基-杂环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和0的额外的杂原子；各个Rta和各个R5Mi立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元饱和碳环基或4-7元饱和杂环基，其中由R5a和R5b构成的饱和杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和0的额外的杂原子， Rf是氢或(C1-C3)烷基；且各个m为1或2，其中各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(0)-(氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中Y选自氢、-N(R2) (R3)、-NH-C (0) - (CH2) ^4-N(R2) (R3)、-NH-C (0)-杂环基、-NH-C (0)-碳环基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(Ctl-C6)亚烷基-碳环基；或者 R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和0的额外的杂原子；其中各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-0-(crc4)烷基和氟取代 的-(Ci-C；)烷基的取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中 丫选自氢、-順2、-順-((0)-012,(1 2)(1 3)
5.权利要求2的化合物，其中X 是-och3 ； Y选自-NH-C(0)-CH2-N(R2) (R3)、
6.权利要求2的化合物，其中X 是-ocf3 ； Y选自-NH2、-NH-C (0) -CH2-N (R2) (R3)
7.权利要求2的化合物，其中 X 是-CF3 ；各个R2独立地选自氢和-CH3;各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(Ctl-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；且环A代表4-7元饱和杂环基；R3’是氢或甲基；各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
8.权利要求2的化合物，其中该化合物选自以下编号的化合物中的任一种101、102、 103、104、105、106、107、109、112、114、115、120、123、125、126、127、128、130、131、132、133、 135、136、142、144、145、146、147、148、152、154、169、170、173、209、210、212、213、214、217、 218、220、221、222、224、226、230、234、239、243、244、245、246、247、248、250、251、252、257、 258、259、260、261、263、270、271、272、273、275、277、278、279、281、282、283、286、291、292、 293、294、295、296、299、302、303、307、308、309、311、312、325、332、334 或 335，或其药学上可接受的盐。
9.一种包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-8中任一项的化合物的药物组合物。
10.一种治疗或预防受试者的感染或菌落群集的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述感染是由革兰氏阳性生物体引起的。
12.权利要求11的方法，其中所述革兰氏阳性生物体选自葡萄球菌属的种、链球菌属的种、丙酸杆菌属的种、肠球菌属的种、芽孢杆菌属的种、棒杆菌属的种、诺卡氏菌属的种、 梭菌属的种、放线菌属的种和李斯特菌属的种。
13.权利要求10的方法，其中所述感染是由革兰氏阴性生物体引起的。
14.权利要求13的方法，其中所述革兰氏阴性生物体选自肠杆菌科、拟杆菌科、弧菌科、巴斯德菌科、假单胞菌科、奈瑟氏菌科、立克次氏体族、莫拉菌科、变形菌属的种、不动杆菌属的种、螺杆菌属的种和弯曲菌属的种。
15.权利要求10的方法，其中所述感染是由选自立克次氏体族、衣原体族、军团菌属的种、支原体属的种和任何其他细胞内病原体的生物体引起的。
16.权利要求10的方法，其中所述感染是由一种以上的生物体引起的。
17.权利要求10的方法，其中所述感染是由耐受一种或多种抗生素的生物体引起的。
18.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受四环素或第一代和第二代四环素类抗生素的任何成员的生物体弓丨起的。
19.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受甲氧西林或包括第二代、第三代和第四代头孢菌素在内的内酰胺类别的任何抗生素的生物体引起的。
20.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受万古霉素的生物体引起的。
21.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受喹诺酮或氟喹诺酮的生物体引起的。
22.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受替加环素的生物体引起的。
全文摘要
本发明涉及由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。结构式(I)的变量如本文所定义。还描述了包含结构式(I)的化合物的药物组合物及其治疗用途。
文档编号C07D295/088GK102596898SQ201080049072
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月27日 优先权日2009年8月28日
发明者J·A·萨克利夫, L·普拉蒙登, M·P·罗恩, 周敬业, 孙翠香, 肖晓毅, 邓永红 申请人:四相制药公司