专利名称：四环素类化合物的制作方法
四环素类化合物相关申请本申请要求于2009年5月8日提交的美国临时申请61/215，757的优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
背景技术：
四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算，通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。四环素类广泛用于治疗目的已经导致出现对这些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活性和对其它四环素响应性疾病或病症有效的四环素类似物。
发明内容
式I化合物是具有改善的抗细菌活性和对其它四环素响应性疾病或病症有效的新的四环素类似物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y选自氟、甲基、-CH(Rla)-N(Ra) (R3)、-(CH2)2-N(Ra) (R3)、-NH(吡啶基)、-NH(C1-C8 烷基)、-NHC(0) -C「C3亚烷基-哌啶、-NHC(0) _C「C3亚烷基-吡咯烷和-NHS (0)2_苯基，其中由Y代表的基团中的每个哌啶和每个吡咯烷任选地被一个或多个-C1-C6烷基取代；Rla选自氢和甲基；R2选自氢、C1-C3直链烷基、C1-C3直链氟烷基、环丙基和-CH2-环丙基； R3 选自氢、C1-C8 烷基、-CH2-CHF2、-C2-C6 亚烷基-O-C1-C3 烷基、-C3-Cltl 环烷基、-C3-Cltl 环烷基取代的C1-C3烷基、环丙基取代的环丙基、-(CH2)2-苯基和-S (O)2-苯基，当R2为氢或 C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自-OH、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。
3.权利要求1的化合物，其中Y选自氟、甲基和-CH (Rla)-N (R2) (R3)； Rla选自氢和甲基；R2选自氢、C1-C3直链烷基和-CH2-环丙基；R3 选自氢、C1-C8 烷基、-CH2-CHF2、-C1-C6 亚烷基-O-C1-C3 烷基、C3-Cltl 环烷基、-(CH2) 2_ 苯基和C3-Cltl环烷基取代的C1-C3烷基，其中由R3代表的基团中的每个环烷基任选地被-C1-C3 烷基取代或任选地苯并稠合，并且当R2为氢或-C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自氟、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X和Z中的至少一个不是氢。
5.权利要求4的化合物，其中X和Z都不是氢。
6.权利要求4的化合物，其中X和Z之一是氢。
7.权利要求6的化合物，其中X选自氟、氯、-CN和-N(CH3)2 ；且 Z 为氢、NH2 或-CH2-NH-CH2-C (CH3) 3。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是式II化合物
9.权利要求8的化合物，其中X为氟、氯或-N(CH3)2。
10.权利要求9的化合物，其中X 为氟且-CH(Rla)-NR2R3 为
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物是式III化合物
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物是式IIIa化合物
13.权利要求12的化合物，其中
14.权利要求11的化合物，其中所述化合物是式IV化合物
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是式Iva或IVb的化合物
16.权利要求1-3中任一项的化合物，其中 Y 为-NHR3，且R3为吡啶基、C1-C8烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-C(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷，其中由R3代表的基团中的每个哌啶或吡咯烷任选地被一个或多个C1-C3烷基取代。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物是式V化合物
18.权利要求17的化合物，其中R3为IlH3C Γ>Λ
19.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1-18中任一项的化合物。
20.一种治疗受试者的感染的方法，包括给所述受试者施用有效量的权利要求19的组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述感染是由革兰氏阳性生物体引起的。
22.权利要求20的方法，其中所述感染是由革兰氏阴性生物体引起的。
23.权利要求20的方法，其中所述感染是由选自立克次体族、衣原体和肺炎支原体的生物体引起的。
24.权利要求20的方法，其中所述感染是由四环素抗性生物体引起的。
25.权利要求20的方法，其中所述感染是由甲氧西林抗性生物体引起的。
26.权利要求20的方法，其中所述感染是由万古霉素抗性生物体引起的。
全文摘要
本发明涉及由结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式I的变量如本文所定义。本发明还描述了包含结构式I的化合物的药物组合物及其治疗用途。
文档编号C07C237/26GK102459153SQ201080031077
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月7日 优先权日2009年5月8日
发明者L·普拉蒙唐, M·荣恩, R·B·克拉克, 何敏生, 孙翠香, 肖晓毅, 邓永红, 陈岂礼 申请人:四相制药公司