作为鞘氨醇-1-磷酸酯-2(S1P₂)受体的亚型-选择性调节剂的稠环吡啶化合物的制作方法

专利名称：作为鞘氨醇-1-磷酸酯-2(S1P₂)受体的亚型-选择性调节剂的稠环吡啶化合物的制作方法
作为鞘氨醇-1-磷酸酯-2 (SI P2)受体的亚型-选择性调节剂的稠环吡啶化合物相关申请的交叉引用本发明要求根据35U.S.C. 119(e)的2009年9月29日提交的美国临时申请No. 61/246，642的优先权，其全部通过引用明确并入本文中。
背景技术：
I.发明领域本发明涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物，其用作抗-纤维化药物以及从而用于治疗眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化以及用于治疗眼睛疾病和病症。
2.技术概括鞘氨醇是具有显示在如下所述的通式中化学结构的化合物，其中Y1是氢。据已知，具有作为成分的鞘氨醇的各种鞘脂类广泛分布于活体中，包括在神经系统中细胞的细胞膜的表面上。
H OH NH2
I I I
H3C - (CH2)12 - C = CH - CH - CH - CH2O-Y1
I
H鞘脂是在活体中具有重要作用的脂类之一。称为脂沉积症的疾病由体内具体的鞘脂的积累所导致。用于调节细胞生长；参与细胞的发育和区分；作用于神经的存在于细胞膜上的鞘脂类都包括在细胞的感染和恶性肿瘤等中。许多鞘脂类的生理作用仍然有待解决。目前已经表明神经酰胺，鞘氨醇的衍生物具有在细胞信号转导的机制中的重要作用的可能性，并且关于它对于细胞凋亡和细胞周期作用的研究已经被报道。鞘氨醇-I-磷酸酯是从新合成的或作为鞘磷脂循环(在动物细胞中)的一部分的由神经酰胺衍生的重要的细胞代谢物。它还在昆虫、酵母和植物中发现。酶、神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘氨醇，其被鞘氨醇激酶、在胞液和内质网中普遍存在的酶磷酸化以形成鞘氨醇-I-磷酸酯。通过鞘氨醇磷酸酶的反应还能发生逆反应，以及酶一致地作用以控制代谢物的细胞浓度，该浓度常常为低的。在血浆中，该浓度能达到O. 2至O. 9 μ M，并且发现代谢物与脂蛋白相关，特别是HDL。还应当注意，在鞘氨醇碱的代谢中鞘氨醇-I-磷酸酯形成为必要的步骤。如同它的前体，鞘氨醇-I-磷酸酯是可独特地在细胞内和细胞间运作的强有效的信使分子，但具有与神经酰胺和鞘氨醇非常不同的功能。这些各种鞘脂代谢物之间的平衡对于健康可以为很重要的。例如，在细胞内，鞘氨醇-I-磷酸酯促进如与它抑制的细胞死亡(细胞凋亡)相反的细胞分裂(有丝分裂)。在细胞内，它还用于调节应答各种细胞外刺激的钙动员和细胞生长。目前观点似乎表明细胞中鞘氨醇-I-磷酸酯和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对于它们的生存能力很关键。与溶血磷脂相同，特别是与其具有一些结构类似性的溶血磷脂酸，通过在细胞表面上与五种特异性G蛋白偶联受体相互作用，鞘氨醇-I-磷酸酯发挥许多它的细胞外作用。这些对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫、以及对于定向的细胞运动为重要的。鞘氨醇-I-磷酸酯以相对高的浓度储存在人血小板，其缺乏用于它的分解代谢的酶，并且一旦被诸如生长因子、细胞因子、和受体激动剂以及抗原的生理刺激激活，它会被释放至血流中。它可对血小板聚集和血栓形成具有关键的作用，并且能够加重心血管疾病。另一方面，在高-密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物可具有对于动脉粥样化形成的有利影响。例如，目前有意见认为，通过刺激强有效的抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮由血管内皮的产生，鞘氨醇-I-磷酸酯连同诸如鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质负责HDL的有利临床作用。此外，类似于溶血磷脂酸，它是对于某些类型的癌症的标志物，有在细胞分裂或增殖中它的作用可对于癌症的发展具有影响的证据。这些是吸引医学研究者中大量兴趣的目前的主题，以及对于在鞘氨醇-I-磷酸酯代谢中药物介入的可能性 是在积极的研究中。真菌和植物具有鞘脂类，以及包含在这些有机体中主要的鞘氨醇具有下述式子。据已知，这些脂类对于真菌和植物的细胞生长具有重要的作用，但是作用的细节仍然有待解决。
权利要求
1.一种由式I表示的化合物，具有鞘氨醇-I-磷酸酯受体拮抗剂的生物活性
2.权利要求I的式II表示的化合物及其药学上可接受的盐
3.权利要求2所述的化合物，其中所述R1，R2和R3是低级烷基，并且可以具有I至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1，R2和R3是低级烷基。
5.权利要求2所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基，并且可以具有I至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基。
7.权利要求2所述的化合物，其中X是NR4。
8.权利要求4所述的化合物，其中R4是H。
9.权利要求2所述的化合物，其中Y是O。
10.权利要求2所述的化合物，其中R1是H或CH3。
11.权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
12.权利要求2所述的化合物，其中R3是H或异丙基。
13.权利要求2所述的化合物，其中R6和R7是H或卤素。
14.权利要求2所述的化合物，其中R6和R7是H或氯。
15.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-甲基_1，8-萘唳-2-基)氨基脲， N-(3, 5- 二氯苯基)-2-(4-异丙基-1,8-萘卩定-2-基)氨基脲， N- (3, 5- 二氣苯基)-2- (4-异丙基_5,8_ 二甲基喧琳-2-基)氛基服， N- (3, 5- 二氯苯基)-2- (4-异丙基喹啉-2-基)氨基服， N- (2,6- 二氯吡啶-4-基)-2- (4，8- 二甲基喹啉-2-基)氨基脲， N- (3, 5- 二氣苯基)-2- (4,8- 二甲基喧琳-2-基)氛基服， N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4-甲基喹啉-2-基)氨基脲，以及 N- (3, 5- 二氣苯基)-2- (4, 5,8- 二甲基喧琳-2-基)氛基服。
16.权利要求I的式III表示的化合物
17.权利要求16所述的化合物，其中所述R1，R2和R3是低级烷基，并且可以包括I至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中R1，R2和R3是低级烷基。
19.权利要求16所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基，并且可以包括I至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基。
21.权利要求16所述的化合物，其中X是NR4或CR4R5。
22.权利要求21所述的化合物，其中R4是H。
23.权利要求16所述的化合物，其中Y是O。
24.权利要求16所述的化合物，其中R1是CH3。
25.权利要求16所述的化合物，其中R2是CH3。
26.权利要求2所述的化合物，其中R3是CH3或异丙基。
27.权利要求16所述的化合物，其中R6和R7是H或卤素。
28.权利要求16所述的化合物，其中R6和R7是H或氯。
29.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物选自 N-(3，5-二氯苯基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶_5_基)氨基服， I- (2，6- 二氯吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， N-(2-丁基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， N-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， I-(3，5-二氯苯基)-3-( (1，3，7-三甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， N-(3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， 1-(2，6_ 二氯苯基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶_5_基)甲基)脲， I-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， N-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]批唳_5_基)氨基脲， I-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]批啶-5-基)甲基)脲， -(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， I-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， N-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲， N-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-I，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳-5-基)氨基脲， I-(2- 丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲， N- (2-乙氧基吡啶-4-基)-2- (7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)氨基脲，以及 N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡唳_5_基)氨基脲。
30.一种治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症选自眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求I所述的化合物。
31.一种治疗或预防疾病和病症的方法,所述疾病和病症选自眼病；系统血管屏障相 关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求2的化合物。
32.—种治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症选自眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求16的化合物。
33.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，所述疾病选自眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的患者施用通式I表示的具有鞘氨醇-I-磷酸酯受体激动剂和或拮抗剂的生物活性的化合物
34.式I表示的具有鞘氨醇-I-磷酸酯受体拮抗剂的生物活性的化合物，其选自I-(2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3_b]吡啶-5-基)甲基)脲以及I- (2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3- ((7-异丙基-I，3- 二甲基-IH-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)亚氨基)脲。
35.一种用于治疗或预防疾病和病症的药物组合物，所述疾病和病症选自眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤,所述药物组合物包含联合药学上可接受的载体的根据权利要求I所述的化合物。
36.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、图状萎缩和青光眼视神经损害的眼病。
37.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自急性肺损伤、败血症、肿瘤转移、粥样硬化、肺水肿以及通风引起的肺损伤的系统血管屏障相关的疾病。
38.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自荨麻疹、支气管哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺疾病的过敏症和其它炎性疾病。
39.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自局部缺血/再灌注损伤和动脉粥样硬化的心脏病或病症。
40.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化的纤维化疾病或病症。
41.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是疼痛，其选自急性疼痛、慢性疼痛的发作、肌肉-骨骼疼痛、内脏疼痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、粘液囊炎和神经性疼痛。
42.根据权利要求治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是来自美容护肤手术、眼科手术、GI手术、通常的手术或者机械或热损伤的创伤。
全文摘要
本发明提供由式(I)表示的化合物，所述化合物各自可具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和或拮抗剂的生物活性，其中这些化合物选自下列其中A，B，C，D，X，Y，Z以及R3的定义在说明书中的那些。所述化合物用于治疗选自下列的哺乳动物的疾病或病症眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤。
文档编号C07D215/38GK102741232SQ201080049269
公开日2012年10月17日 申请日期2010年9月28日 优先权日2009年9月29日
发明者E·G·科普斯, W·B·艾姆, W·K·方, 周健雄, 王黎明 申请人:阿勒根公司