用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新型取代的双环甲胺衍生物，其中A、Li、L2、R1至R7以及a至c如权利要求1中所定义，其组合物以及它们在治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调控相关的疾病中的用途。
【专利说明】用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生
物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年4月18日提交的美国临时申请序列N0.61 / 476，367的权益，该临时申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及新型的取代的双环甲胺的衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)受体调节相关的病症的这些化合物及其药物组合物的用途。
[0004]发明背景
[0005]鞘氨醇-1磷酸酯以相对高的浓度储存在人血小板中，后者缺少负责其分解代谢的酶，并且它在经生理刺激(诸如生长因子、细胞因子和受体激动剂及抗原)激活时被释放到血流当中。它还可能在血小板凝聚和血栓形成中起到关键作用，并且可恶化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对于动脉粥样化形成可能具有有益的影响。例如，最近有建议认为鞘氨醇-1-磷酸酯连同诸如神经鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质是HDL的有益临床效应的原因，方式是通过血管内皮刺激有效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮的产生。此外，像溶血磷脂酸，它是某些类型癌症的标记，并且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有影响。这些是目前极大地吸引医学研究者兴趣 的课题，并且鞘氨醇-1-磷酸酯代谢中的治疗干预可能性的研究正处于活跃状态。
发明概要
[0006]我们现在已经发现了一组新型化合物，其是有效和选择性的鞘氨醇-1-磷酸酯调节剂。因此，本文中所描述的化合物用于治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节相关的各种病症。如在本文中所用的术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反激动剂、反拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
[0007]此发明描述具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体生物活性的式I化合物。因此根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过SlP调节而缓解的疾病和病状的人。
[0008]一方面，本发明提供具有式I化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体形式或几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐:
[0009]
【权利要求】
1.一种具有式I的化合物，它的单独的对映异构体、单独的非对映异构体，以及其单独的同分异构体、单独的互变异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中:
3.根据权利要求1所述的化合物，其中:
4.根据权利要求1所述的化合物，其中:
5.根据权利要求1所述的化合物，其中:iC
6.根据权利要求1所述的化合物，其中:
7.根据权利要求1所述的化合物，其中:
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自:(3-{[(5-癸基喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；(3-{[(5-癸-1-炔-1-基喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；[3-({[5-(7-苯基庚-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；[3-({[5-(6_苯基己-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；[3-({[5-(7-苯基庚基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；(3-{[(5-癸-1-炔-1-基喹啉-8-基)甲基]氨基} 丁基)膦酸；[3-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；[3-({[5-(5-苯基戊-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；[3-({[5-(5-苯基戊基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；2-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇； 2-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙基二氢磷酸酯； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己-1-炔-1-基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-5，6，7，8-四氢化喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}勝酸； {3-[({4-[(1Ε)_癸-1-烯-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[4-(6-苯基己-1-炔-1-基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸； 2-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)乙醇； 2-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)乙基二氢憐酸酯； [3-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己- 1-炔-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己-1-炔-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]乙基磷酸二氢酷； {3-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]乙醇； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]乙基憐酸二氢酯。
9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述化合物选自: (3-{[(5-癸基喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸； (3-{[(5-癸-1-炔-1-基喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸； [3-({[5-(7-苯基庚-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(6_苯基己-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(7-苯基庚基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； (3-{[(5-癸-1-炔-1-基喹啉-8-基)甲基]氨基} 丁基)膦酸； [3-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(5-苯基戊-1-炔-1-基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(5-苯基戊基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； 2-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇； 2-({[5-(6-苯基己基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙基二氢磷酸酯； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己-1-炔-1-基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[({5-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-5，6，7，8-四氢化喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}勝酸； {3-[({4-[(1Ε)_癸-1-烯-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[4-(6-苯基己-1-炔-1-基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸；2-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)乙醇； 2-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)乙基二氢磷酸酯； [3-({[4-(6-苯基己基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己-1-炔-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己-1-炔-1-基]-1-萘基}甲基)氨基]乙基磷酸二氢酷； {3-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]乙醇； 2-[({4-[6-(3-甲氧基苯基)己基]-1-萘基}甲基)氨基]乙基憐酸二氢酯。
11.一种治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节相关的病症的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物
12.根据权利要求11所述的方法，其中对所述哺乳动物施用所述药物组合物以治疗:眼部疾病、湿性及干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图样萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合症、预防眼背部中炎症引起的纤维化、各种眼部炎症性疾病，包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜血管炎；或与全身血管障碍有关的疾病、各种炎症性疾病，包括急性肺损伤、其预防、败血症、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和通气引起的肺损伤；或自身免疫性疾病和免疫抑制、类风湿关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血灌注损伤、接触性过敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏及其它炎症性疾病、荨麻疹、支气管哮喘及其它呼吸道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺病；或心肌保护、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合诸如但不限于:整容皮肤手术、眼科手术、GI手术、普通外科、口腔受伤、各种机械、热及烧伤的伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化及皮肤老化和预防辐射引起的损伤；或骨形成、治疗骨质疏松症及包括髋关节和踝关节在内的各种骨折；或抗伤害性活动、内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖及关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默氏症中的中枢神经系统神经元活动、与年龄有关的神经元损伤；或器官移植，如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
13.如权利 要求12所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
【文档编号】A61K31/662GK103781766SQ201280028761
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年4月13日 优先权日:2011年4月18日
【发明者】J·A·塔库奇, 李玲, W·B·艾姆 申请人:阿勒根公司