三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种三氮唑的应用，具体涉及一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的 应用。
【背景技术】
[0002] 克林霉素磷酸酯，化学名称为：（2S-反式）-6- (1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺 基）_1_硫代-甲基 _7_氣_6, 7,8_二脱氧-L-苏式-a-D-半乳糖啦喃糖昔_2_二氛憐酸 酯，英文名：ClindamycinPhosphate，分子式：C1sH34C1N20sPS，分子量：504. 97,结构式为：
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[0004] 在合成克林霉素磷酸酯的过程中，磷酯化反应是关键步骤。现有技术该步骤如 下：
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[0006] 但该反应需要在低温条件下（如0°C左右），用吡啶、三乙胺和三氯氧磷生成磷酯 化试剂，与式I化合物反应获得磷酯化产物，即：式II化合物，再将所得磷酯化产物进行水 解，然后纯化水解液（即吸附、水洗、解吸附、浓缩、结晶和烘干）后，得到克林霉素磷酸酯成 品，该方法存在以下缺点：1、磷酯化反应要求在较低的温度下反应，能源消耗量大；2、磷酯 化产物水解的反应转化率较低，水解液的纯度仅为90%左右，直接导致克林霉素磷酸酯的 总杂质偏高，需要二次结晶才能满足高端客户的需求，使得生产成本较高；3、在磷酯化反应 过程中使用了大量的吡啶、三乙胺，环境污染严重。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的 应用，该应用中用三氮唑替代有机碱吡啶和三乙胺，使合成克林霉素磷酸酯的方法高效、成 本低、节能环保，所得克林霉素磷酸酯的产率高、纯度高。
[0008] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：用三氮唑代替吡啶和三乙胺， 使三氮唑、三氯氧磷和式I化合物在溶剂中进行磷酯化反应获得式II化合物溶液，其化学 反应方程式如下所示：
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[0010] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述式I化合物、三氮唑、三 氯氧磷的质量比为1 :〇. 2~0. 4 :1. 2~1. 3。
[0011] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述溶剂为丙酮。
[0012] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：每lg所述式I化合物需要丙 酮3~8ml，优选为3~5。
[0013] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述磷酯化反应的温度为 20~25°C，反应时间为3~5h。
[0014] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，包括以下步骤：向所述式II化合物 溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值进行水解，得到式III化合物溶液，其化学反应方程式 如下所示：
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[0016] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述水解时调整pH值为 9. 5-10. 5,优选为pH10. 0。
[0017] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述水解所需温度为 0-25°C，所需时间为6_8h。
[0018] -种三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用，其中：所述水解时式II化合物的浓 度为75-85g/L，优选为80g/L。
[0019] 为了获取克林霉素磷酸酯成品，还要按常规方法将所得式III化合物溶液中除去 溶剂，获得水解液，对水解液稀释后进行树脂吸附、水洗、解吸附，得解吸液，将解吸液浓缩、 结晶，即得克林霉素磷酸酯成品。
[0020] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0021] 用三氮唑替代有机碱吡啶和三乙胺后，磷酯化反应的效率提高，反应时间由8-10h 降低为3-5h;磷酯化反应的反应温度由20~25°C代替了现有技术中的低温反应，如0°C， 从而达到节约能源、降低成本的目的；克林霉素磷酸酯成品的产率由70%提高到90%，克 林霉素磷酸酯成品中总杂质的含量由1 %降低到〇. 5%;由于磷酯化反应中三氮唑的用量少 于吡啶和三乙胺，从源头上控制了磷酯化反应工艺废水中吡啶/三乙胺的含量，从而大大 减轻了废水排放的压力。
【具体实施方式】
[0022] 下面对本发明的【具体实施方式】进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不 受【具体实施方式】的限制。
[0023] 实施例1
[0024] (1)磷酯化反应：在500ml反应瓶中，依次加入30g的式I化合物、8. 4g三氮唑、 180ml丙酮，控制内温20~25°C的条件下滴加22. 2ml三氯氧磷（密度1. 645g/ml，共 36. 519g)，滴毕，在内温20~25°C的条件下保温搅拌3h，反应结束，得到式II化合物溶液； 该步骤中式II化合物的产率为97%，纯度为98% ;
[0025] (2)水解：将步骤1所得式II化合物溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值，使式 II化合物在浓度为80g/L、pH10. 0、20°C的条件下水解8h，得到式III化合物溶液；该步骤 中式III化合物的产率为98%，纯度为96. 7% ;
[0026] (3)纯化：将式III化合物溶液减压蒸发除去丙酮，得到水解液，水解液中式III 化合物的纯度为96. 7%，然后按常规方法对水解液稀释至克林霉素磷酸酯浓度为2. 5g/L， 上大孔树脂进行吸附、水洗、然后用甲醇解吸附，得解吸液，对解吸液在50°C的条件下浓缩 至蒸馏冷凝处无水滴滴落为止，用乙醇进行结晶得克林霉素磷酸酯成品，从式I化合物到 克林霉素磷酸酯成品的产率92%，所得成品中总杂质含量为0. 5%。
[0027] 实施例2
[0028] (1)磷酯化反应：在500ml反应瓶中，依次加入30g的式I化合物、9g三氮唑、150ml 丙酮、控制内温20~25°C的条件下滴加23ml三氯氧磷（密度1. 645g/ml，共37. 835g)，滴 毕，在内温20~25°C的条件下保温搅拌4h，反应结束，得到式II化合物溶液；该步骤中式 II化合物的产率为96. 4%，纯度为97. 2% ;
[0029] (2)水解：将步骤1所得式II化合物溶液中加入水，然后用酸碱调整pH值，使式 II化合物在浓度为75g/L、pH10. 5、25°C的条件下水解6h，得到式III化合物溶液；该步骤 中式III化合物的产率为97. 1 %，纯度96. 1 % ;
[0030] (3)纯化：将式III化合物溶液减压蒸发除去丙酮，得到水解液，水解液中式III 化合物的纯度为96. 1%，然后按常规方法对水解液稀释至克林霉素磷酸酯浓度为2. 5g/L， 上大孔树脂进行吸附、水洗、然后用甲醇解吸附，得解吸液，对解吸液在50°C的条件下浓缩 至蒸馏冷凝处无水滴滴落为止，用乙醇进行结晶得克林霉素磷酸酯成品，从式I化合物到 克林霉素磷酸酯成品的产率90%，所得成品中总杂质含量为0. 6%。
[0031] 将实施例1和2所得克林霉素磷酸酯成品进行核磁氢谱检测，1HNMR用DMX-500MHZ核磁共振仪测定，溶剂为D20,内标为TSP，所得氢谱数据如下：
[0032] 4丽1?(020)0/10-6:5. 54(d，1