专利名称：克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，体外无活性，注入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用，抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，其水解产物毒性大，另外，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。制成粉针剂可減少克林霉素磷酸酯的降解，然而长期放置，有效成分含量明显降低，有关物质含量明显升高，稳定性和安全性不够理想，影响临床用药。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中克林霉素磷酸酯稳定差的缺陷，提供了稳定性好的克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法。本发明提供了稳定性好的克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体。其中，克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体，I分子克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子正丁醇和I. 5分子水。分子式为[C18H34ClN2O8PS](C4H10O) · I. 5H20对克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体采用了单晶表征，结果如下晶系单斜晶系，空间群P21;单晶单胞參数a=9.35lA，b=36.284A,c=9.449A,α = 90. 00°，β = 92. 14°，Y = 90. 00°，单胞体积V=3203.70A3。本发明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体的单晶分子结构图见图I。本发明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4. 8±O. 2、5. I ±O. 2、9. 7±O. 2有特征峰。进ー步限定，本发明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体，使用Cu-Ka辐 射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4. 8±0. 2、5. 1±0. 2、9. 7±0. 2、13. 1±0. 2、20. 7±0· 2,21. 2±0· 2,21. 8±0· 2,34. 4±0· 2 有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体的X-射线粉末衍射图谱见图3。本发明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于正丁醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体。制备方法中正丁醇与水的比例为2 I 5 : I。本发明克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水混合溶剂化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亚砜和I分子水。分子式为[C18H34ClN2O8PS](C2H6SO) · H2O
对克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体采用了单晶表征，结果如下晶系单斜晶系，空间群P21;单晶单胞參数a=13.487A，b=8.062A，c=13.654A,α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90.00°，单胞体积V=1466.62 A3。本发明克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体的单晶分子结构图见图2。本发明克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在6. 5±O. 2、19. O±O. 2、19. 8±O. 2有特征峰。进ー步限定，本发明克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在6. 5±0. 2,9. 9±0. 2、12. 7±0. 2、19. 0±0. 2、19. 8±0· 2,21. 9±0· 2,22. 8±0· 2,24. 6±0· 2 有特征峰。本发明克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体的X-射线粉末衍射图谱见图4。所述的克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体的制备方法，其特征在干，将克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亚砜与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体。制备方法中二甲基亚砜与水的比例为2 I 5 : I。本发明人对克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体的稳定性进行了研究，并与上市克林霉素磷酸酯粉针剂作比较。实验例稳定性研究供试品注射用克林霉素憐Ife酷，市购；克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体，自制；克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体，自制。考察条件高温条件将供试品置高温60°C条件下放置10天，于第10天取样測定。强光照射将供试品置光照度为4500LX的光照箱内放置10天，于第10天取样测定。考察指标性状、有关物质、含量。表160°C高温稳定性
权利要求
1.克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体，其特征在干，为克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物晶体，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亚砜-水溶剂化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亚砜和I分子水，采用单晶表征 晶系单斜晶系， 空间群=Pt 单晶单胞參数a=13.487A，b=8.062A, cニ13.654A，.α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90. 00°， 单胞体积V=1466.62 A30
2.如权利要求I所述的克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亚砜与水的比例为2 : I 5 : I的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲基亚砜-水溶剂化物晶体，此两种晶体化学稳定性好，贮藏过程中性质稳定。
文档编号C07H15/16GK102690300SQ20121013770
公开日2012年9月26日 申请日期2009年3月16日 优先权日2009年3月16日
发明者华荣庆, 吴建国, 吴浩山, 张在富 申请人:珠海亿邦制药股份有限公司