一种克林霉素磷酸酯的合成方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。该方法经克林霉素游离碱的合成-酮化反应-磷酰化反应-后处理制得。本发明通过改变加料顺序、步骤和催化剂，使得克林霉素磷酸酯的重量收率可达80%以上。
【专利说明】一种克林霉素磷酸酯的合成方法
[0001]【技术领域】
本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。
[0002]【背景技术】
克林霉素磷酸酯为广谱抗生素，在临床上应用极为广泛。它是盐酸林可霉素的半合成衍生物，作用机制为抑制细菌蛋白合成。它的抗菌谱与林可霉素相同，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌，草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用。克林霉素磷酸酯的水溶性好，以高效、光谱、低毒的抗菌特性，副作用少而被国内外广泛采用。
[0003]克林霉素磷酸酯，其化学名称为:(2S_反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯_6，7，8-三脱氧-L-苏式-a -D-半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氢磷酸酯，英文名:Clindamycin Phosphate ,分子式:C18H34ClN2O8PS,分子量:504.97,结构式为:
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克林霉素磷酸酯的合成，文献报道的路线主要有以下三种:
1、三苯基膦或Rydon试剂法:是以盐酸林可霉素为原料，经环化、氯化、水解、开环、醇和，得到克林霉素醇化物，在经酮化、酯化、水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。但是此工艺因使用三苯基膦、乙腈、甲醇等原料，导致污染严重，劳保要求高，且三苯基膦和副产物三苯氧膦在工艺过程中很难彻底去除；在一定程度上影响了产品质量。20世纪80年代后期人们已经不再使用此工艺。
[0004]2、三氯氧磷氯代工艺:进入80年代中后期，国内外出现了一些合成克林霉素磷酸酯的新工艺，该工艺先由DMF和三氯氧磷生成Vilsmeier试剂,再直接和盐酸林可霉素加合，使氯取代羟基，加合物经碱水解得到克林霉素游离碱，进一步浓缩加盐酸乙醇结晶得到盐酸克林霉素醇化物，再酮化然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化，经水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。
[0005]该工艺产品质量稳定，环境影响也较三苯基膦法下降，但是三氯氧磷不稳定，在进行氯化反应时会出现氯化液外观颜色呈现黑红色甚或黑色等颜色偏重，收率偏低的现象。且在碱水解后产生大量的磷酸钠盐，从而导致在废液中含磷过高，环保处理压力大；同时，由于反应温度高,使成品含表克林过高,难以满足高端客户的需要。
[0006]3、固体光气氯代工艺:文献报道，用固体光气代替三氯氧磷参与氯化反应的可明显减少三氯氧磷工艺引发的环境影响。固体光气为固态物，避光保存即可，在不接触水与醇类物质的情况下，不具有危险性，且在整个生产、运输、储存等过程中性质稳定。但是固体光气在DMF的分解下所生成的光气为剧毒品，我国发生了多起使用固体光气企业产生光气泄漏致人死亡的恶性事故。所泄露的原因就在于制备固体光气溶液的流程，生产企业所使用的工艺是在野外空地上先将固体光气溶于三氯甲烷中，充分溶解后，将溶有固体光气的三氯甲烷溶液用溶剂管转入到溶剂桶中运至生产车间，然后再将溶有固体光气的三氯甲烷溶液真空抽滤到高位槽中，通过管道将溶有固体光气的三氯甲烷溶液滴加到盛有DMF反应釜中形成氯化试剂，整个过程的转料和滴加比较多且频繁，并且溶有固体光气的三氯甲烷溶液在转运的过程中在受热、遇湿等状态下易分解产生光气，容易造成泄漏引起光气挥发引发中毒事件，在操作上存在很大的安全隐患。
[0007]因此，需要业界找到一种更稳定、安全、环保的克林霉素磷酸酯的制备方法。
[0008]
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种环保安全的克林霉素磷酸酯的合成方法。
[0009]本发明采用以下技术方案:
一种克林霉素磷酸酯的合成方法，包括如下步骤:
(1)克林霉素游离碱的合成:先将固体光气溶解于三氯甲烷中、在10°c以下滴加DMF形成氯化试剂后，加入盐酸林可霉素，回流升温到65-71°C，保温反应2~10h，降温加碱水解，蒸馏除去三氯甲烷，得到克林霉素游离碱；
(2)酮化反应:将步骤(1)所得的克林霉素游离碱与丙酮、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸混合，在2(T50°C之间反应3~10h，反应结束后，得到丙叉游离碱的丙酮溶液；
(3)磷酰化反应:向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、咪唑，在2(T25°C反应l_5h，得到磷酰化反应液；
(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
[0010]步骤(1)中盐酸林可霉素、三氯甲烷、固体光气和DMF的质量比为:1:5^7:1.3~1.5:1.0~1.4。
[0011]步骤(2)中克林霉素游离碱、丙酮、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸的质量比为1:3、:
1.5~3.5:0.01~0.05。
[0012]步骤(3)中三乙胺、三氯氧磷、咪唑与克林霉素游离碱的质量比分别为1.0~1.3、
0.5~0.7,0.9~1.1。
[0013]步骤(1)升温时的速率为4-6°C /h。
[0014]后处理时采用常规方法。
[0015]合成路线如下:
【权利要求】
1.一种克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤: (1)克林霉素游离碱的合成:先将固体光气溶解于三氯甲烷中、在10°c以下滴加DMF形成氯化试剂后，加入盐酸林可霉素，回流升温到65-71°C，保温反应2~10h，降温水解，蒸馏除去三氯甲烷，得到克林霉素游离碱； (2)酮化反应:将步骤(1)所得的克林霉素游离碱与丙酮、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸混合，在2(T50°C之间反应3~10h，反应结束后，得到丙叉游离碱的丙酮溶液； (3)磷酰化反应:向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、咪唑，在2(T25°C反应l_5h，得到磷酰化反应液； (4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
2.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中盐酸林可霉素、三氯甲烷、固体光气和DMF的质量比为:1:5^7:1.3~1.5:1.(Tl.4。
3.如权利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中克林霉素游离碱、丙酮、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸的质量比为1:3、:1.5~3.5:0.0r0.05。
4.如权利要求1或2所所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中三乙胺、三氯氧磷、咪唑与克林霉素游离碱的质量比分别为1.(Tl.3,0.5^0.7,0.9^1.1。
5.如权利要求1或2所所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)升温时的速率为4-6 °C /h。
【文档编号】C07H15/16GK103483399SQ201310375150
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年8月27日 优先权日:2013年8月27日
【发明者】房凤香, 吕和平, 刘晓光, 祝力新, 孟利沙, 王玉梅, 刘新凯, 王勤波, 牛景丽, 王丽, 孔卫红, 李翠萍, 王媛, 张明明, 张垒 申请人:河南天方药业股份有限公司