专利名称：一种克林霉素磷酸酯的合成方法
技术领域：
本发明属于医药化工技术领域，特别是涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛应用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前，生产克林霉素磷酸酯磷的合成过程中，其制备方法为盐酸 克林霉素醇化物与三氯氧磷在丙酮溶剂的作用下，进行缩酮保护反应，再经酯化，水解，吸 附，水洗，解吸，浓缩，结晶和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。该方法存在以下缺点一 是成品相关物质不稳定且较高，产率较低，反应条件苛刻，反应周期长，难以满足高端开户 的需求；二是在磷酰化反应过程中使用了大量的丙酮、吡啶，造成了成本较高。三是在水解 反应的过程中，使用了大量的液碱，造成了不必要的浪费。四是由于使用的结晶属一次结晶 法，造成了结晶色级差，粉子溶解度不好等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是克服现有制备方法的上述缺点和不足，提供一种 合成克林霉素磷酸酯的新方法。本发明解决上述技术问题的技术方案为本发明所述从克林霉素磷酸酯方法，是 包括以下步骤①、缩酮保护反应将丙酮、盐酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2. 8 3.4 1.0 1.6 2.0分别加入到磷酰化反应器内，并降温-2.0 2. 0°C下反应4. 5 5小时，得丙叉克林霉素；②、磷酰化反应再分别按照顺序将三氯氧磷、超强亲核酯化作用的催化剂、吡啶、 三乙胺按重量比0. 5 0. 7 0.04 0.08 0. 6 0. 8 0. 4 0. 6也加入到反应器内， 温度在-2. 5 2. 5°C下反应5. 0 5. 5小时，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；③、水解反应在水解反应器内，加15 20BV纯化水，降温0 5. 0°C，搅拌，再将 上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度35 45°C下反应1. 0 2. 0小时，得水解液；④、稀释在水解反应器中，加入15 20BV纯化水稀释料液，混合均勻，待吸附；⑤、吸附、水洗树脂吸附时，吸附流量3 5BV，吸附完毕后，用6 8BV纯化水水 洗，水洗流量1 2BV，以流出废液pH4. 5 6. 0止，待解吸；⑥、解吸水洗完毕后，用30 50BV甲醇对其解吸，流量为4 6BV，流出液含甲 醇含量达20 30%时，收集，得解吸液；⑦、浓缩将解吸液抽至浓缩反应器，在60 70°C减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩 结束，得浓缩液；⑧、粗结晶在浓缩反应器中，将4. 0 5. OBV乙醇加入浓缩液中，搅拌，降温至 38 42°C，晶体析出，再降温至0 5°C，养晶10 12h，抽滤，至干，得粗结晶；⑨、精制脱色、烘干将粗粉重量的0. 8 1. IBV纯化水和6 8BV乙醇抽入化料器内，加热60 70°C，搅拌，溶解后，加湿粉重量的0. 03 0. 05BV活性炭脱色，保温过滤， 压入粗结器，搅拌，降温-5. 0 5. 0°C，结晶，并养晶10 12h，抽滤，干燥，烘干4 5h，得成品。本发明在反应体系中采用了新的超强亲核酯化作用的催化剂-4-二甲胺基吡啶 参与酯化反应，使磷酰化反应进行完全，提高原料的转化率；同时用二次结晶法，解决了色 级差和粉子溶解度不好的问题，且操作条件温和、简单；并且采用了三乙胺替代部分吡啶， 也推动了酯化反应正向进行，反应周期缩短，重要的是降低了成品中的相关杂质和生产成 本，提高了含量。
具体实施例方式以下列举本发明的一些实施例，以助于进一步理解本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。实施例1①、缩酮保护反应取丙酮30kg、盐酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷17kg分别加 入到磷酰化反应器内，并降温0°C，反应5小时。②、磷酰化反应再分别按照顺序将三氯氧磷6. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 6kg、吡啶 7kg、三乙胺6kg，也加入到反应器内，温度-2. 0°C，反应5. 5小时；③、水解反应在水解反应器内，加180kg纯化水，降温至3. 0°C，开搅拌，再将上述 反应液，抽入反应器，抽毕，温度在40°C下反应1. 5小时，④、稀释在稀释器中，加入纯化水180kg稀释料液，混合，待吸附；⑤、吸附、水洗树脂吸附时，吸附流量40kg/L，吸附完毕，用70kg纯化水水洗，水 洗流量20kg/L,至ρΗ5· 5止；⑥、解吸水洗完毕后，用400kg甲醇对其解吸，流量为50kg/L。甲醇含量达到20% 时，收集；⑦、浓缩将解吸液抽至浓缩反应器，在70°C下减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结 束；⑧、粗结晶在浓缩反应器中，将400kg乙醇加入浓缩液中，混合，降温，结晶，温度 0 5°C，养晶11. 5h，抽滤至干；⑨、精制脱色、烘干将IOkg纯化水和70kg乙醇抽入化料器内。加热65°C，搅拌， 溶解后，加湿粉重量的0. 5kg活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温0°C，结晶；并 静置养晶12h。抽滤，干燥，烘干5h，得成品。收率为95.4%。上述③ ⑧步骤中所有的BV均是相对以盐酸克林霉素醇化物的重量计算。实施例2①、缩酮保护反应取丙酮34kg、盐酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷20kg分别加 入到磷酰化反应器内，并降温-1. 0°c，反应5. 5小时；②、磷酰化反应再分别按照顺序将三氯氧磷5. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 7kg、吡啶 8kg、三乙胺5. 5kg，也加入到反应器内，温度-1. 0°C，反应5. 5小时；③、水解反应在水解反应器内，加180kg纯化水，降温至1. 0°C，开搅拌，再将上述 反应液，抽入反应器，抽毕，温度在40°C下反应2. 0小时；
④、稀释在稀释器中，加入纯化水200kg稀释料液，混合，待吸附。⑤、吸附、水洗树脂吸附时，吸附流量40kg/L，吸附完毕，用65kg纯化水水洗，水 洗流量20kg/L,至ρΗ5· 5止；⑥、解吸水洗完毕后，用350kg甲醇对其解吸，流量为45kg/L，甲醇含量达到20% 时，收集；
⑦、浓缩将解吸液抽至浓缩反应器，在75°C下减压浓缩，至呈糊状，浓缩结束；⑧、粗结晶在浓缩反应器中，将450kg乙醇加入浓缩液中，混合，降温，结晶，温度 3.0°C，养晶Ilh0抽滤至干；⑨、精制脱色、烘干将IOkg纯化水和80kg乙醇抽入化料器内。加热60°C，搅拌， 溶解后，加湿粉重量的0. 35kg活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-5. 0°C，结 晶；并静置养晶1 Ih ；抽滤，干燥，烘干4. 5h，得成品。收率为93. 8%。上述③ ⑧步骤中所有的BV均是相对以盐酸克林霉素醇化物的重量计算。实施例3①、缩酮保护反应取丙酮28kg、盐酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷16kg分别加 入到磷酰化反应器内，并降温0°C，反应5小时；②、磷酰化反应再分别按照顺序将三氯氧磷5. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 35kg、批 啶6. 5kg、三乙胺4. 5kg，也加入到反应器内，温度0°C，反应5小时；③、水解反应在水解反应器内，加200kg纯化水，降温至1. 0°C，开搅拌，再将上述 反应液，抽入反应器，抽毕，温度在38°C下反应2小时；④、稀释在稀释器中，加入纯化水220kg稀释料液，混合均勻，待吸附；⑤、吸附、水洗树脂吸附时，吸附流量35kg/L，吸附完毕，用80kg纯化水水洗，流 出废液PH5. 0止，水洗流量30kg/L，待解吸；⑥、解吸水洗完毕后，用450kg甲醇对其进行解吸，流量为60kg/L。甲醇含量达 到20%时，收集；⑦、浓缩将解吸液抽至浓缩反应器，在65°C下减压浓缩，至呈糊状结束；⑧、粗结晶在浓缩反应器中，将500kg乙醇加入浓缩液中，混合，降温，结晶，温度 2.0°C，养晶IOh0抽滤，至干；⑨、精制脱色、烘干将8kg纯化水和80kg乙醇抽入化料器内。加热70°C，搅拌， 溶解后，加湿粉重量的0. 4kg活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-4. 0°C，结晶； 并静置养晶12h;抽滤，干燥，烘干5h，得成品。收率为92.2%。上述③ ⑧步骤中所有的BV均是相对以盐酸克林霉素醇化物的重量计算。所述步骤①中的1.0 1.4份的三氯氧磷加入时，应缓慢滴加，滴加过程温度控 制-2. 0 2. 0°C为准。所述步骤②中的所选的新的超强亲核酯化作用的催化剂应优选4-二甲胺基吡 啶。所述步骤②中的磷酰化催化剂引入了 4-二甲胺基吡唳，且三乙胺替代部分吡啶， 大大降低了成本及杂质含量；所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，应确保温 度在-2. 5 2.5 °C下进行反应。所述步骤③或⑤中的料液内丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的废液中回收。所述步骤⑥或⑦中的其水解液或稀释液可以不调pH，直接上柱吸附。所述步骤⑧或⑨中的结晶属两次变温结晶法，提高产品的色级、含量、溶解度，并 降低了相关物质的含量。所述步骤⑨中的结晶废液经回收溶媒后的母液，可以套用上柱吸附，也可以集中
单独处理。
权利要求
一种克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于是由以下步骤实现的①、缩酮保护反应将丙酮、盐酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分别加入到磷酰化反应器内，并降温-2.0～2.0℃下反应4.5～5小时，得丙叉克林霉素；②、磷酰化反应再分别按照顺序将三氯氧磷、超强亲核酯化作用的催化剂、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反应器内，温度在-2.5～2.5℃下反应5.0～5.5小时，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；③、水解反应在水解反应器内，加15～20BV纯化水，降温0～5.0℃，搅拌，再将上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度35～45℃下反应1.0～2.0小时，得水解液；④、稀释在水解反应器中，加入15～20BV纯化水稀释料液，混合均匀，待吸附；⑤、吸附、水洗树脂柱吸附，吸附流量3～5BV，吸附完毕后，用6～8BV纯化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出废液pH4.5～6.0止，待解吸；⑥、解吸水洗完毕后，用30～50BV甲醇对其解吸，流量为4～6BV。流出液含甲醇含量达20～30％时，收集，得解吸液；⑦、浓缩将解吸液抽至浓缩反应器，在60～70℃减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结束，得浓缩液；⑧、粗结晶在浓缩反应器中，将4.0～5.0BV乙醇加入浓缩液中，搅拌，降温至38～42℃，晶体析出，再降温至0～5℃，养晶10～12h，抽滤，至干，得粗结晶；⑨、精制脱色、烘干将粗粉重量的0.8～1.1BV纯化水和6～8BV乙醇抽入化料器内，加热60～70℃，搅拌，溶解后，加湿粉重量的0.03～0.05BV活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-5.0～5.0℃，结晶，并养晶10～12h，抽滤，干燥，烘干4～5h，得成品。
2.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤①中的 1. 0 1. 4份的三氯氧磷加入时，应缓慢滴加，滴加过程温度控制-2. 0 2. 0°C为准。
3.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤②中的所选 的新的超强亲核酯化作用的催化剂应优选4- 二甲胺基吡啶。
4.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤②中的磷酰 化催化剂引入了 4-二甲胺基吡啶，且三乙胺替代部分吡啶，大大降低了成本及杂质含量； 所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，应确保温度在-2. 5 2. 5°C下进行反应。
5.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤③或⑤中的 料液内丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的废液中回收。
6.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑥或⑦中的 其水解液或稀释液不调PH，直接上柱吸附。
7.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑧或⑨中的 结晶属两次变温结晶法，提高产品的色级、含量、溶解度，并降低了相关物质的含量。
8.根据权利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步骤⑨中的结晶 废液经回收溶媒后的母液，套用上柱吸附或集中单独处理。
全文摘要
本发明公开了一种克林霉素磷酸酯的合成方法，本发明所述的方法包括以下过程盐酸克林霉素醇化物在丙酮和三氯氧磷的作用下在温度-2.0～2.0℃进行缩酮保护反应，形成丙叉克林霉素，再经酯化，水解，吸附，水洗，解吸，浓缩，粗结晶，脱色，精制和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。本发明的反应体系中采用了新的催化剂-4-二甲胺基吡啶参与酯化反应，使磷酰化反应进行完全，提高原料的转化率；同时用二次结晶法，解决了色级差和粉子溶解度不好的问题，且操作条件温和、简单；并且采用了三乙胺替代部分吡啶，也推动了酯化反应正向进行，反应周期缩短，重要的是降低了成品中的相关杂质和生产成本，提高了含量。
文档编号C07H15/16GK101830946SQ201010165888
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者李静仁 申请人:南阳普康药业有限公司;李静仁