专利名称：一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染性疾病和厌氧菌引起的感染性疾病的制剂的制方法。
背景技术：
克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物，由克林霉素经半合成方法制得，本品最早于1966年由Magerlein等研制成功，体外无活性，注射入肌体后迅速水解成克林霉素而发挥药理作用，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。本品抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，主要对金黄色葡萄球菌，肺炎球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌具抗菌活性，组织分布广，临床使用结果表明本品对厌氧菌的活性明显优于红霉素、盐酸林可霉素和庆大霉素等，仅次于甲硝唑，使用临床应用范围进一步扩大。本品与临床最常用的抗菌剂——头孢菌素类及青霉素类无交叉耐药性，可作为β-内酰胺类抗生素过敏时的替代药。
克林霉素磷酸酯化后增加了脂溶性胶渗透性，使本品注射后可立即获得高血浓度，然后广泛分布到组织和体液中发挥抗菌作用。与林可霉素相比，本品吸收好，骨浓度高，抗菌作用强4～8倍，不良反应较少而轻，主要为胃肠道反应和过敏反应。本品可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药，还可制成局部用药制剂。
克林霉素磷酸酯是一种内酯化合物，在水中容易降解，其水解产物的毒性比克林霉素磷酸酯大，另有许多降解产物其结构及药理性质尚不清楚，有可能会影响用药安全。已报道的克林霉素磷酸酯水针剂、大输液等剂型用克林霉素磷酸酯的水溶液，已发现有诸多不足克林霉素磷酸酯化学结构中磷酸酯基在水溶液中有一定的度的水解，使稳定性下降；克林霉素磷酸酯水针剂经肌注给药，虽然吸收好，起效快，但局部刺激性大，患者较难耐受；在制备过程中加入了一定量的等渗剂、PH值调节剂、抗氧剂等附加剂，产品需高温灭菌，增加了克林霉素磷酸酯的降解，产品的安全性降低，影响了产品的稳定性。
发明内容
本发明的目的是为克服已有的克林霉素磷酸脂剂型的不足之处，提出一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法并以此制成粉针剂，可提高克林霉素磷酸脂的稳定性，以满足药物的临床需要。
本发明提出的克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法，包括以下步骤
(1)取处方量的克林霉素磷酸脂，加入5-8倍量浓度为70-90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20-50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15-0.45μm的过滤膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂结晶体；(5)再按第(1)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克林霉素磷酸脂结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得到重结晶的克林霉素磷酸脂结晶体；(6)将第二次得到的克林霉素磷酸脂结晶体在60-80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境下分装，成148.5-1426mg/支，轧盖，包装即得。
本发明的克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法采用溶媒结晶法和先进的无菌分装技术，制备过程中无需高温处理，不需加入附加剂，制备过程用水量少，用本发明制成的克林霉素磷酸脂粉针剂不需要灭菌，成品中不含水分，减少了水解和降解反应的发生，产品粉末流动性好、纯度高、杂质少、生物得用度高、稳定性好。
经稳定性试验研究表明，制备工艺稳定可行。安全性试验表明本发明克林霉素磷酸脂粉针剂不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性。
本发明制得的克林霉素磷酸脂粉针剂的药物代谢学、药理学试验结果如下(1)药代动力学试验克林霉素磷酸脂进入机体后，在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明单次静脉滴注0.6g克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血液浓度为1.69±0.35mg/L。单次肌注0.6g，血液中克林霉素1～2小时达高峰，浓度为5.92±1.45mg/L。8小时血浓度为2.51±0.91mg/L，有效血浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢，并经胆汁和粪便排泄，每6小时静脉滴注0.6g，胆汁中浓度可达48～55mg/L，部分经尿排泄。静脉滴注和肌肉注射0.6g，8小时排泄率分别为(11.72±1.33)％和(10.51±2.68)％。
(2)药理学试验A、过敏试验 对试验量的豚鼠隔日腹腔注射克林霉素磷酸脂粉针剂溶液，共3次，于首次注射后的第14天及第21天进行攻击，观察有无过敏反应。实验结果给药组动物于攻击注射后15min内，未出现过敏反应。阳性组豚鼠攻击注射后，均出现烦躁不安、搔耳、呼吸困难、痉挛等症状，并于3min内死亡。实验结果表明克林霉素磷酸脂粉针剂对豚鼠无致敏作用。
B、溶血试验 用克林霉素磷酸脂粉针剂溶液0.1ml-0.5ml分别加到2％兔血红细胞混悬液中，在37℃恒温条件下，观察4h内有无溶血或凝集现象。实验结果克林霉素磷酸脂粉针剂溶液对兔血红细胞未见溶血或凝集现象。实验结果表明克林霉素磷酸脂粉针剂在临床使用浓度时，对兔血红细胞不产生溶血或凝集作用。
C、血管刺激性试验 采用家兔耳静脉法，观察克林霉素磷酸脂粉针剂对注射局部静脉的刺激作用，实验结果克林霉素磷酸脂粉针剂对兔耳静脉注射3天和6天后，局部静脉未见有明显异常反应。实验结果表明克林霉素磷酸脂粉针剂静脉注射给药对静脉无明显的刺激作用。
具体实施例方式
本发明提出的克林霉素磷酸脂粉针剂制备方法实施例说明如下实施例1克林霉素磷酸脂粉针剂的制备(规格148.5mg/支)用纯水将无水乙醇配成浓度为75％的乙醇溶液备用，取处方量的克林霉素磷酸脂，加入5倍量上述浓度的乙醇溶液，搅拌至溶解，按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.02％g/v的量加入活性炭脱色25分钟，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤后，在无菌环境(局部100级)下，用0.15μm的过滤膜精滤，放置析晶，去掉上清夜，用同样方法重复析晶一次，用滤布过滤后，60℃烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148.5mg/支，轧盖，包装即得。
实施例2克林霉素磷酸脂粉针剂的制备(规格1426mg/支)用注射用水将无水乙醇配成浓度为85％的乙醇溶液备用，取处方量的克林霉素磷酸脂，加入8倍量上述浓度的乙醇溶液，搅拌至溶解，按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.08％g/v的量加入活性炭脱色50分钟，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤后，在无菌环境(局部100级)下，用0.45μm的过滤膜精滤，放置析晶，去掉上清夜，用同样方法重复析晶一次，用滤布过滤后，80℃烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成1426mg/支，轧盖，包装即得。
权利要求
1.一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)取处方量的克林霉素磷酸脂，加入5-8倍量浓度为70-90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20-50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15-0.45μm的过滤膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂结晶体；(5)再按第(1)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克林霉素磷酸脂结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸脂结晶体；(6)将第二次克林霉素磷酸脂结晶体在60-80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148.5-1426mg/支，轧盖，包装即得。
全文摘要
本发明涉及一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域。本方法包括取克林霉素磷酸脂加入乙醇溶液至溶解；加入活性炭脱色后，进行粗滤、精滤，放置析晶，过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂结晶体；再进行第二次转溶、重结晶一次，过滤得到重结晶的克林霉素磷酸脂结晶体；烘干，粉碎，在无菌环境下分装，轧盖，包装即得。本发明制备过程中无需高温处理，不需加入附加剂，制备过程用水量少，产品不需要灭菌，成品中不含水分，减少了水解和降解反应的发生，产品粉末流动性好、纯度高、杂质少、生物得用度高、稳定性好。不产生过敏反应和溶血作用，静脉注射对血管无刺激性。为临床增加了克林霉素磷酸脂新的剂型，满足了临床需要。
文档编号A61P31/00GK1602889SQ200410057318
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月27日 优先权日2004年8月27日
发明者庄洪波 申请人:北京国仁堂医药科技发展有限公司