西地那非及其配方用于治疗耳鸣耳聋的制作方法

专利名称：西地那非及其配方用于治疗耳鸣耳聋的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药及其技术领域，确切地说它是发明一种西地那非及其配方制成各种制剂用于治疗耳鸣和耳聋的方法。
耳鸣为临床常见的五官科疾病。耳鸣的产生原因至今仍不十分清楚。一般认为耳鸣与听神经受伤有关。耳鸣、耳聋(或听力下降)主要是第8对脑神经功能障碍引起(人脑中共有12对脑神经，其中第8对叫位听神经，其主要功能是管感音，听声音，传导声音，人体平衡，当多种因素影响下第8对脑神经出现功能障碍时，会引起耳鸣、耳聋、眩晕这三条症状)。
本发明人经过认真研究，发现一种用于治疗男性阳痿症的药物西地那非(Sidenafil)即“伟哥”(Viagra)及其配方制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。
本发明包括1)西地那非日剂量在1mg至300mg范围内制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。
2)西地那非与二氢吡啶类钙离子拮抗剂如尼莫地平(nimodipine，NIM)配伍制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。其中西地那非用量在1mg至300mg范围内，二氢吡啶类钙离子拮抗剂用量在0.1mg至300mg范围内制成各种制剂。
3)西地那非与银杏叶提取物配伍制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。其中西地那非用量在1mg至300mg范围内，银杏叶提取物中含银杏总黄酮量在1mg至500mg范围内配伍制成各种制剂。
4)西地那非与银杏叶提取物配伍制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。其中西地那非用量在1mg至300mg范围内，银杏叶提取物中含银杏总黄酮量在1mg至500mg范围内配伍制成各种制剂。
5)西地那非与丹参和葛根提取物配伍制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。其中西地那非用量在1mg至300mg范围内，丹参提取物中含总黄酮量在1mg至500mg范围内，葛根提取物中含总黄酮量在1mg至500mg范围内配伍制成各种制剂。
上述“各种制剂”是指各种口服制剂如片剂、颗粒剂、胶囊和口服液。
上述“各种耳鸣和耳聋”是指突发性、神经性、传导性、老年性、药物中毒性、脑供血不足和各种不明原因等耳鸣、耳聋和听力下降等耳病顽症。
下面实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的所述内容进行简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1.材料与方法健康雄性白色Wistar大鼠60只，体重235～583g，平均352g。随机分为10组，每组6只第I、II组为水杨酸组，皮下注射水杨酸钠，每日350mg/kg体重；第III、IV组为生理盐水对照组；第V、VI组为纯音组，用8kHz、65dB SPL的纯音代替水杨酸；第VII、VIII组为西地那非组，注射水杨酸后再皮下注射西地那非每日0.5mg/kg体重；第IX、X组为西地那非/尼莫地平组，注射水杨酸后给予西地那非0.5mg和尼莫地平2mg/kg体重(配成10％液体，训练时通过供水器让动物饮入)。第I、III、V、VII、IX组是从条件反射建立前开始给予药物或纯音，第II、IV、VI、VIII、X组从条件反射建立后开始给予药物或纯音。听性脑干反应阈值≤35dB SPL者纳入实验。
适应性喂养1周后，禁水2～3d，使动物体重下降至原来的80％，使动物处于干渴状态。将动物移入隔声室后单独饲养，给予食物但仍禁水，一直到实验结束。隔声室本底噪声500Hz以上各频率均小于25dB SPL。实验过程中保持室内灯光的12h开/关，以使动物的日夜节律保持稳定。
仪器包括吸水计数器、训练箱、电刺激器、定时器、给声系统等。箱顶置吸水管。箱底接电刺激器的负极，箱顶吸水管接电刺激器的正极。吸水时动物的身体接通该电路，可以给予电击。该电路也与吸水计数器连接，可以准确记录动物的吸水次数。定时控制器将听力计和电刺激器同步。扬声器位于动物正上方以使所有动物感受到的声音强度相等，均为55dB SPL白噪声。将每只动物在另一间隔声室里进行条件反射训练，每天训练1次，每次30min。条件刺激是背景声音(55dB SPL白噪声)的随机停止，共呈现5次，分别在第3、9、17、24、29min左右出现，每次30s。非条件刺激是电击，1.5mA，持续0.5s，在条件刺激出现时的第9s、18s或27s给予，1次即可。训练时给动物供水，按7～10滴/min将供水量控制在15～20ml以内。用自动计数器记录吸水次数。条件刺激出现时的吸水次数为B，条件刺激不出现时每30s的平均吸水次数为A，吸水率R＝B/(A+B)。训练分3个阶段①适应训练期目的是让动物适应条件刺激并持续吸水，吸水率应该等于或接近0.5，动物吸水次数一般为6000～8000次，如果少于350次则被淘汰；②条件反射训练期条件刺激出现时给予电击，动物因恐惧电击而减少或停止吸水，吸水率应等于或接近0；经2～3d强化训练后，动物建立了“背景噪声停止-吸水率下降或停止”的条件反射；③条件反射消除期条件刺激出现时不再给予电击，观察条件反射的消除或遗忘时间，吸水率逐渐恢复到0.5。
2.实验结果各组动物吸水率随训练时间变化的情况。动物需要2～3d就可以适应条件刺激，再经2～3d强化训练即可形成条件反射。各组的平均消除时间分别为第I组5d，第II组2d，第III、IV组均为4d，第V组5d、第VI组2d，第VII组5d，第VIII组4d，第IX组5d，第X组4d。条件反射建立后给药的西地那非(第VIII组)和西地那非/尼莫地平(第X组)比水杨酸组(第II组)的消除曲线明显下移；条件反射建立前给药的西地那非(第VII组)和西地那非/尼莫地平(第IX组)比水杨酸组(第I组)的消除曲线明显上移。经双因素随机区组设计资料的方差分析显示，各组之间和各训练时间之间(d)的差异具有极显著性意义。
左图水杨酸组(第I组、第II组)和生理盐水对照组(第III、第IV组)及纯音组(第V组、第VI组)的比较。右图水杨酸组(第I组、第II组)和西地那非(第VII组、第VIII组)及西地那非/尼莫地平(第IX组、第X组)的比较上述实验结果表明水杨酸诱发的耳鸣感觉与纯音类似。给予西地那非、西地那非/尼莫地平后，水杨酸的消除曲线向生理盐水对照组靠拢，表明西地那非、西地那非/尼莫地平能够消除水杨酸诱发的耳鸣。
权利要求
1.西地那非(Sidenafil)单独和以其组成的复方为有效组份制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。
2.权利要求1所指的复方是西地那非与二氢吡啶类钙离子拮抗剂，西地那非与银杏叶提取物，西地那非与丹参和葛根提取物配伍。
3.权利要求2所指的复方制剂西地那非与二氢吡啶类钙离子拮抗剂如尼莫地平(nimodipine，NIM)配伍制成的各种制剂含西地那非1mg至300mg之间，二氢吡啶类钙离子拮抗剂0.1mg至300mg之间；西地那非与银杏叶提取物配伍制成的各种制剂含西地那非1mg至300mg之间，银杏叶提取物中含银杏总黄酮量在1mg至500mg之间；西地那非与丹参和葛根提取物配伍制成的各种制剂含西地那非1mg至300mg之间，丹参提取物中含总黄酮量在1mg至500mg之间，葛根提取物中含总黄酮量在1mg至500mg之间。
4.权利要求1所指各种制剂是指各种口服制剂如片剂、颗粒剂、胶囊和口服液。
5.权利要求1所指各种耳鸣和耳聋是指突发性、神经性、传导性、老年性、药物中毒性、脑供血不足和各种不明原因引起的耳鸣、耳聋和听力下降等耳病顽症。
全文摘要
本发明是公开西地那非(Sidenafil)单独和以其组成的复方为有效组份制成的各种制剂可治疗各种耳鸣和耳聋。其复方包括西地那非与二氢吡啶类钙离子拮抗剂，西地那非与银杏叶提取物，西地那非与丹参和葛根提取物配伍制成各种口服制剂如片剂、颗粒剂、胶囊和口服液。
文档编号A61P27/16GK1739520SQ20041005731
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月27日 优先权日2004年8月27日
发明者王松发 申请人:王松发