一种西地那非类似物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物合成工艺改进，特别涉及一种西地那非类似物及其合成方 法。
【背景技术】
[0002] 西地那非（sidenafil，商品名viagra，中文名：伟哥、万艾可)化学名为5_【2_乙氧 基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并【4,3-d】嘧啶- 7-酮，为一磷酸二酯酶抑制剂，是由美国Pfizer(辉瑞)公司研制生产的，临床上第一个专门 用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的口服药，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善， 2000年7月在中国上市。西地那非的上市，开创了对男性阳痿治疗的一个全新领域。目前上 市的治疗男性勃起功能障碍药物还有德国Bayer和Glaxo smithkline公司共同开发的伐地 那非(vardenaf il)以及美国lily公司和Lcosilis公司合作开的他达拉非。据文献报道，此 类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用，其研究已经引起广泛关注，成为新的 研究热点。化学家们对这类化合物进行大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯 酶5的选择性，特别是减少对磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以减少视力障碍、潮红及发 热的发病率，并减少体内与含硝基、亚硝基化合物之间的反应。
[0003] 西地那非类似物成为目前研究的热点，以期找到活性更高、选择性更强、耐受性更 好、效果更佳、副作用更小的用于治疗男性勃起功能障碍的最佳药物。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术的不足，本发明提供一种西地那非类似物及其合成方法，该方 法生产成本低，处理方便，最终产品杂质少，适合工业化生产。
[0005] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0006] 本发明提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0007]
[0008] 其化学名称为:5_【2_乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基硫羰基）】苯基-1-甲基- 3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-硫酮
[0009] 化学式:C25H34〇N6S2
[0010] MP = 160.2-162.8°C
[0011] -种西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：于装有冷凝回流器的干燥反应 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投毕，升温至90-110°C保温反应，反应完毕，降温 至50°C以下，减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入蒸馏水搅拌析出结晶，过滤，干燥，即 得西地那非类似物；
[0012] 所述化合物A为5-【2_乙氧基-5-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基羰基）】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮。
[0013] 其中，优选地，所述五硫化二磷和所述化合物A的摩尔比为1:1~1:1.5。
[0014] 其中，优选地，所述析出结晶步骤后，还有用10%碳酸钠调pH值至中性的步骤。
[0015] 上述西地那非类似物的合成方法的反应方程式如下：
[0016]
[0017]本发明的有益效果：
[0018] 1.本发明的西地那非类似物可用于治疗男性勃起功能障碍，与西地那非相比，具 有活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的优点。
[0019] 2.在发明合成中所涉及到的大部分原料试剂均价格便宜，从而降低了总成本。
[0020] 3.本发明合成步骤操作简单、经济环保、收率在90%以上，适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技 术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0022] 本发明提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0023]
[0024] -种西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：于装有冷凝回流器的干燥反应 瓶中，投入吡啶，五硫化二磷以及化合物A，投毕，升温至90-110°C保温反应，反应完毕，降温 至50°C以下，减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入蒸馏水搅拌析出结晶，过滤，干燥，即 得西地那非类似物。
[0025] 实施例1
[0026] 本实施例提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0027]
[0028] 上述西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：
[0029] 于装有冷凝回流器的干燥的500ml反应瓶中，投入162 . 2g吡啶，23.95g (0.1079mol)五硫化二磷以及64.98(0.1393!11〇1)化合物4，投毕，升温至90-110°(：保温反应 8h，反应完毕，稍降温至50°C以下，开始减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入200g蒸馏 水充分浸泡，析出大量结晶，用10%碳酸钠调pH值至中性，过滤，干燥，得黄色固体料63.6g。 即为西地那非类似物，收率:91.7% (以化合物A计算）iSI (M/Z): 498.
[0030] 实施例2
[0031] 本实施例提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0032]
[0033 ]上述西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：
[0034] 于装有冷凝回流器的干燥的500ml反应瓶中，投入165.0g吡啶，24. llg (0.1084mol)五硫化二磷以及50.5g(0.1084mol)化合物A，投毕，升温至90-110°C保温反应 7h，反应完毕，稍降温至50°C以下，开始减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入200g蒸馏 水充分浸泡，析出大量结晶，用10%碳酸钠调pH值至中性，过滤，干燥，得黄色固体料49.7g。 即为西地那非类似物，收率:92.1 % (以化合物A计算）』SI (M/Z): 498.
[0035] 实施例3
[0036] 本实施例提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0037]
[0038] 上述西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：
[0039] 于装有冷凝回流器的干燥的500ml反应瓶中，投入163.0g吡啶，23 . 57g (0 · 1062mol)五硫化二磷以及74 · 2g(0 · 1593mol)化合物A，投毕，升温至90-110°C保温反应 8h，反应完毕，稍降温至50°C以下，开始减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入200g蒸馏 水充分浸泡，析出大量结晶，用10%碳酸钠调pH值至中性，过滤，干燥，得黄色固体料72.3g。 即为西地那非类似物，收率:91.2% (以化合物A计算）iSI (M/Z): 498.
[0040] 实施例4
[0041] 本实施例提供一种西地那非类似物，其结构式如下所示：
[0042]
[0043 ]上述西地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：
[0044] 于装有冷凝回流器的干燥的500ml反应瓶中，投入163.8g吡啶，23.66g (0.1066mol)五硫化二磷以及64.67g(0.1388mol)化合物A，投毕，升温至90-110°C保温反应 8h，反应完毕，稍降温至50°C以下，开始减压回收吡啶至类干，剩余物中缓慢加入200g蒸馏 水充分浸泡，析出大量结晶，用10%碳酸钠调pH值至中性，过滤，干燥，得黄色固体料63.4g。 即为西地那非类似物，收率:91.7% (以化合物A计算）iSI (M/Z): 498.
[0045] 上述实施例制得的西地那非类似物核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外图谱、质谱 概括如下：
[0046] 1H 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 12.600(brs，lH)，8.420(brs，lH)，7.569((1，1H，J = 7 · 2Hz)，7.070((1,1H，J = 8 ·4Ηζ)，4· 525(s，3H)，5.469,3.018,3.898，3.085(m，4H)，4.353 (m，2H)，2.933(m，2H)，2.471，2.339(brs，2H)，2.339(s，3H)，1.850(m，2H)，1.701(t，3H，J= 6.8)a.263,1.023(d,6H),1.017(t,3H J = 7.2Hz).
[0047] 13C 匪R(600MHz，DMS0) :δ = 197.976,171.702,156.902,147.038,146.176， 136.022,134.107,132.253,131.842,128.134,118.354,112.976,65.936,58.552,57.468， 58.239,55.805,39.327,37.481,27.548,22.292,17.837,17.608,14.778,14.061.
[0048] IR(KBr):3254,2957,2869,2933,1629,1605,1495,1467,1390,1192,1031,815cm _1
[0049] HRMS:m/z 498.71([M+H]+)
[0050] 本发明的西地那非类似物(即化合物B)的药效学试验：
[00511 1.实验材料:成年健康SD大鼠，雄性，80只（体重210-230g);雌性，4只（体重190_ 210g);化合物B;特制玻璃大鼠笼；鼠笼架子
[0052] 2.实验方法:80只雄性SD大鼠随机分为4组(η = 20):对照A组，对照B组，模型A组， 模型B组。每组20只，分别置于特制的玻璃鼠笼中，自由饮水和摄食，适应性饲养3天后，开始 给药。模型组大鼠均灌胃给予化合物B 8mg/kg，对照组大鼠给予相同容量的生理盐水灌胃， 每天1次，连续灌胃给药14天。每次给药后连续记录3h内动物阴茎勃起、阴部理毛、爬背次数 和每种性行为活动参与的动物数。
[0053]其中，对照A组和模型A组每次给药后于安静无人环境下采用摄像头观察大鼠性行 为活动;对照B组和模型B组每次给药后将2只雌鼠于给药后30-180min置于鼠笼笼盖上对雄 鼠进行性诱导，并于安静无人环境下采用摄像头观察雄性大鼠性行为活动。
[0054] 3.实验观察数据：
[0055]记录各组大鼠给药lh后动物阴茎勃起、阴部理毛、爬背次数与动物数。
[0056] 4.实验结果分析：
[0057]与对照A组，对照B组相比，模型A组和模型B组给药后lh大鼠相关性行为反应总次 数明显偏高。
[0058]各组大鼠给药lh后行为比较如下：
[0059]
[0061 ] 实验结果显示：
[0062] 在给予雌鼠诱导性刺激的情况下，大鼠出现较为频繁的性行为活动。给予化合物B 模型组大鼠性行为活动更为明显，同对应的对照组大鼠性行为活动相比有显著性差异。
[0063] 5.实验结论:针对实验的观察与数据统计分析，可验证化合物B具有壮阳药效。
[0064] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种西地那非类似物，其特征在于，其结构式如下所示：2. 根据权利要求1所述的一种西地那非类似物的合成方法，其特征在于包括W下步骤： 于装有冷凝回流器的干燥反应瓶中，投入化晚，五硫化二憐W及化合物A，投毕，升溫至90- ll〇°C保溫反应，反应完毕，降溫至50°CW下，减压回收化晚至类干，剩余物中缓慢加入蒸馈 水揽拌析出结晶，过滤，干燥，即得西地那非类似物； 所述化合物A为5-【2-乙氧基-5-(3,4,5-Ξ甲基赃嗦-1-基幾基）】苯基-1-甲基-3-正丙 基-1，6-二氨-7Η-化挫并【4，3-d】喀晚-7-酬。3. 根据权利要求2所述的一种西地那非类似物的合成方法，其特征在于，所述五硫化二 憐和所述化合物A的摩尔比为1:1~1:1.5。4. 根据权利要求2所述的一种西地那非类似物的合成方法，其特征在于:所述析出结晶 步骤后，还有用10%碳酸钢调pH值至中性的步骤。
【专利摘要】本发明提供一种西地那非类似物及其合成方法，该西地那非类似物以5-【2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基羰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮为原料，和五硫化二磷经一步合成反应制得。本发明提供西地那非类似物可用于治疗男性勃起功能障碍，与西地那非相比，具有活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的优点。本发明合成步骤操作简单、经济环保、收率在90％以上，总收率较高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105566330
【申请号】CN201610005389
【发明人】王靖林
【申请人】王靖林
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月6日