泰拉霉素可乳化注射剂的制备方法
【专利摘要】将泊洛沙姆188与油性介质组合，制备含泰拉霉素的油质注射剂，制剂中还可加入适量的氢化蓖麻油和大豆卵磷脂，本制剂主要特征在于：制剂遇水(或体液)发生乳化，形成乳滴与油的混合体系，制剂既有速释效果，还有长效作用，将本制剂称之为可乳化油质注射剂。本制剂还具有载药量高，稳定性好，生物相容性好等特点。
【专利说明】泰拉霉素可乳化注射剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂制备技术，涉及将泊洛沙姆188与油性介质组合，制备含泰 拉霉素的可乳化油质注射剂。
【背景技术】
[0002] 泰拉霉素（Tulathromycin)是一种动物专用的半含成抗生素，具有抗菌谱广、活 性高、临床用量少、低毒、低残留、不致畸、一次给药即可完成整个治疗过程等众多优点。因 此，泰拉霉素自上市以来，引起了世界各国普遍重视。已市售的泰拉霉素产品为注射液，它 是一种可与水互溶的溶液型注射剂。专利公开的技术多数是用有机溶剂/水共溶剂和酸性 条件来制备泰拉霉素注射剂（CN1429232A、CN101422479A、CN102048747A、CN101416977A)。 目前市售的泰拉霉素注射剂虽然生物利用度高，但刺激性较大，时常会引起注射部位出现 暂短性的疼痛和局部肿胀。
[0003] 为了克服现有技术不足，专利CN102657672A公开了一种利用纳米乳技术将泰拉 霉素和甲氧苄啶制备成纳米乳注射剂。纳米乳剂具有起效快，吸收好，生物利用度高，注射 部位药物残留少等特点。但由于稳定性等因素的制约，一般来讲，利用纳米乳技术不易制备 出高载药量的制剂。载药量低的制剂，临床应用于大动物时，需注射较多体积的药液，会给 使用带来不方便，并且注射过多体积的药液，诱发疼痛和应激反应的倾向提高。另外，相对 而言，纳米乳剂的缓释作用有限。
[0004] 专利CN 103768014A公开了一种用泊洛沙姆407制备的泰拉霉素油质注射剂，泊 洛沙姆407具有在体温下发生胶凝的特点，因此，该制剂注入体内，药物被油和凝胶双重包 裹着存在于给药部位。该制剂缓释效果好，速效作用差，远不及纳米乳剂、乳剂和已市售的 含丙二醇/水的注射剂。
[0005] 为了克服已公开的注射剂或刺激性大、或载药量低、或速效差等缺陷，本发明将泰 拉霉素与泊洛沙姆188(P188)组合，分散于油性介质中，制备成油质注射剂。该制剂突出特 征是遇水（或体液）会发生乳化，本发明将这种遇水会发生乳化的油质注射剂，称之为可乳 化的油质注射剂。
[0006] 在含泰拉霉素的油剂中添加适量的亲水性极强并具有乳化作用的P188,可以使油 剂和体液在注射部位能够很好的混合（乳化），所带来的有益效果主要有两个方面：1.与普 通油质注射剂比较，含P188的油剂药效来的快，血药峰浓度水平较高，这对于保证重症感 染动物的及时治疗和对耐药性病原菌的有效控制至关重要。2.降低了药物在注射部位发生 沉淀的倾向，从而减少了注射部位的药物残留量，提高了药物的有效利用率。除以上两点， 可乳化的油质注射剂还具有稳定性好、载药量高、刺激性小等特点。
【发明内容】
[0007] 本发明的核心目的是开发一种稳定性好、载药量高、刺激性小、生物利用度高、速 效性好、还具有长效作用的泰拉霉素可乳化油质注射剂，为兽药新制剂的开发提供新的可 行途径。现将本制剂组成、制备方法和技术特点说明如下。
[0008] 1、制剂组成：本制剂包括泰拉霉素、P188、抗氧剂和油性介质。在每100ml制剂中 含有6-20g泰拉霉素、3-12g P188、l-1. 5ml苯甲醇、0. 03-0. 06g抗氧剂，油性介质加至终体 积。
[0009] 所述的油性介质为油酸乙酯、十四烷酸异丙酯（IPM)、苯甲酸苄酯、注射用大豆油、 茶籽油中的一种或一种以上任何比例的混合物；所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚 (BHA)、二丁基羟基甲苯（BHT)或没食子酸丙酯（PG)中的一种或一种以上任何比例的混合 物。
[0010] 在每100ml制剂中还包含4-15ml甲醛缩甘油。
[0011] 在每l〇〇ml制剂中还包含0. 2-lg氢化蓖麻油（HC0)。
[0012] 在每100ml制剂中还包含0· Ι-lg大豆卵磷脂。
[0013] 在每100ml制剂中还包含2-5g乳酸甲氧苄啶（乳酸TMP)，乳酸TMP适宜含量为泰 拉霉素重量的1/3-1/5。
[0014] 在每100ml制剂中泰拉霉素适宜含量为14-20g，P188适宜含量为3-10g。
[0015] 2、制备方法：含P188的泰拉霉素油剂的制备方法主要有以下三种。
[0016] 方法一、将泰拉霉素、P188和乙醇混合，在加热条件下溶解，之后减压除去乙醇，冷 却固化，得固体物，将固体物粉碎，过30目筛，得药物与P188组成的载药微粒；将载药微粒 与抗氧剂和油性介质混合，研磨，将载药微粒研磨至粒径小于l〇ym，即得本制剂。或将载 药微粒与HC0粉、大豆卵磷脂、抗氧剂和油性介质混合，研磨，将载药微粒研磨至粒径小于 10 μ m，即得本制剂。
[0017] 在以上制备过程，乙醇用量为泰拉霉素的0. 7-1. 5倍；采用回流溶解较合适，溶剂 的去除可用减压蒸馏，也可常温干燥。
[0018] 方法二、将药物、P188、HC0、大豆卵磷酯、抗氧剂和油性介质混合，研磨至固体物粒 径小于10 μ m，即得含药物/P188附聚体微粒的可乳化注射剂。
[0019] 方法三、将P188在60-80°C条件下溶于甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯中，然后加入泰拉 霉素，搅拌溶解，加入或不加入油酸乙酯（或IPM)，加入剩余成份，得本制剂。
[0020] 制剂制备过程应在无菌条件下进行。
[0021] 3、本制剂及技术特点归纳如下：
[0022] (1)通过在油性介质中加入亲水性极强并具有乳化性能的P188,可制得在体内能 发生乳化的油质注射剂。它不同于传统的乳剂、纳米乳剂或油剂，也不同于用泊洛沙姆407 制备的长效注射剂。血药浓度分析显示，含P188的油剂在给药后6小时内的血药浓度高于 不加 P188的油剂，这说明油剂中加入P188可改善制剂的速释效果。
[0023] (2)将药物与P188 -起分散于油相中，可保证疏水性药物（泰拉霉素）不会遇体 液析出并沉积在注射部位，从而可减少注射部位的药物残留量，提高药物的生物利用度。
[0024] (3)乳剂或微乳剂载药量较低，一般载药量在5-7%，不易制得高载药量的制剂， 给应用带来一定的限制。利用P188作为乳化剂，并分散于油相中，可制备出载药量达20% 的泰拉霉素可乳化注射剂，因此应用本剂防治疾病，可减少给药体积，使给药更方便。
[0025] (4)制剂稳定性好，室温放置12个月，物理性状无变化，有效成份含量为初始量的 98. 7-99. 3%。
[0026] (5)体外实验显示，在制剂中加入一定量的HC0,制剂遇水乳化后粘度增加，并且 要反复几次振摇试管才能完成乳化过程，这提示我们，向制剂中加入HC0,可减缓药物释放 速度。11〇)在本剂中的另一作用是助悬作用，当制剂中加入0.45-0.858/1001111的!1〇)时，其 沉降体积比大于75 %，不加入HC0的制剂，沉降体积比为40-60%。
[0027] (6)本制剂生物相容性好，所用的P188、HC0、大豆卵磷脂、油酸乙酯，IPM等都是高 度安全、几乎无刺激性的药用辅料。其中P188生物相容性好，无刺激过敏性，可以原形由肾 脏排出，是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳化剂，它具有最佳乳化性能和安全性（郑 俊民主编，药用高分子材料学，中国医药科技出版社，2000年8月第1版，第168-169页）。 这是本发明选择P188作为本制剂的"速释剂"的主要原因。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明作进一步描述。
[0029] 实施例1、16%泰拉霉素注射剂组成、制备及体外乳化性能检查
[0030] (1)制剂组成：按制备100ml计，制剂1-9的成份见下表。
[0031]
【权利要求】
1. 一种泰拉霉素注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下各组分： 泰拉霉素 60-200g 泊洛沙姆188 30-120g 抗氧化剂 0. 3-0. 6g 油性介质 加至1000ml 所述的油性介质为油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、注射用大豆油、玉米油、茶 籽油中的一种或一种以上任何比例的混合物； 所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种 或一种以上任何比例的混合物。
2. 按权利要求1所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含2-10g氢化蓖麻油。
3. 按权利要求1或权利要求2任意一项所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还 包含甲醛缩甘油40-150ml。
4. 按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含l-10g大豆卵磷脂。
5. 按权利要求1-4的任意一项所述的注射剂，其特征在于在所述的注射剂中还包含乳 酸甲氧苄啶，乳酸甲氧苄啶的含量为泰拉霉素重量的1/3-1/5。
6. 按权利要求3所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分： 泰拉霉素 160-200g 泊洛沙姆188 30-80g 氢化蓖麻油 3-6g 二丁基羟基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羟基茴香醚 0. lg 没食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯 160-200ml 甲醛缩甘油 60-80ml 苯甲酸苄酯 加至1000ml。
7. 按权利要求5所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中包括以下各组分： 泰拉霉素 150g 乳酸甲氧苄啶 33g 泊洛沙姆188 30-80g 氢化蓖麻油 3 - 6g 大豆卵磷脂 2-4g 二丁基羟基甲苯 〇.2g 叔丁基-4-羟基茴香醚 0. lg 没食子酸丙酯 〇. 〇5g 油酸乙酯 加至1000ml。
【文档编号】A61K9/107GK104095815SQ201410366898
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】王玉万, 潘贞德, 彭欣, 郭强, 戴晓曦, 任雅楠, 沈力 申请人:王玉万, 山东鲁抗舍里乐药业有限公司