专利名称：3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成的制作方法
技术领域：
该申请涉及一种通过以过氧钥氧化配合物为媒将肟氧化而制备硝基-取代的化合物的新方法。更具体地，本发明提供通过相应肟的直接氧化而制备包含不饱和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
背景技术：
凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性和凝血酶受体已知作为人血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤细胞而存在于这些细胞类型中。因此，凝血酶受体拮抗剂预期可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体起着病理学作用的其他病症。基于包括凝血酶受体上的氨基酸的取代的结构-活性研究，凝血酶受体拮抗剂月太已得到确认。在 Bernatowicz 等人,J. Med. Chem. , 39, p. 4879-4887 (1996)中，四-和五肽被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-P-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2 和 N-反式-肉桂酰基 _p_ 氟 Phe-p-胍基 Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂还公开于WO 94/03479 (1994年2月17日出版)。喜巴辛，哌啶碱化物，已被确认为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的总合成公开于Chackalamannil 等人，J. Am. Chem Soc, 118, p. 9812-9813 (1996)。凝血酶受体拮抗剂是本领域已知的。这些化合物的例子公开于U. S.专利6，063，847，在此作为参考并入本发明，凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体其中病理作用的其他病症。本领域描述了各种用于制备喜巴辛类似物的方法。除了公开于US6，063，847的那些，描述制备喜巴辛类似物的方法的其他待审申请包括US专利申请系列Nos. 11/331，324，11/330，935，11/330，936，和11/330，521，所有四项申请都在2006年I月12日递交，和在此作为参考并入本发明。如下方案VII所示，公开于那些申请的一种方法采用化合物3-(5-硝基环己-I-烯基)丙烯酸(6)作为工艺中的中间体用于制备口服生物可得凝血酶受体拮抗剂(11)。每一待审 US 专利申请 Nos. 11/331,324，(' 324 申请)和 11/330，936 (' 936 申请)还公开了采用3-(5-硝基环己-I-烯基)丙烯酸作为中间体用于制备喜巴辛类似物的方法。一种预备方案的一个例子是描述于'324申请的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6)用于得到喜巴辛类似化合物11。方案VII-用于制备化合物11的硝基_ ,嗯唑路径
权利要求
1.一种由肟形成含硝基的化合物的方法，包括将肟用钥酸钠和过氧化氢氧化。
2.权利要求I的方法，其中肟化合物还包含至少一个选自碳-碳双键和氧化敏感官能团的部分。
3.权利要求I或2的方法，其中钥酸钠以催化量存在。
4.一种用于制备下式化合物的方法R-GH2-N02 (V) 其中R是H、直链、支链或环状烷基，视需要取代的，和线性支链或环状链烯基，视需要取代的，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基、炔基烷基、环烷基、环链烯基烷基、芳基烷基、烧基芳基、杂芳基烧基、杂环烧基、视需要取代的杂环链稀基烧基、芳基环烧基、和芳基杂环烷基中的一种或多种，分别视需要被取代，其中可有可无的取代基选自链烯基烷基、炔基烷基、环烷基、环链烯基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、视需要取代的杂环链稀基烧基、芳基环烧基、和芳基杂环烧基、齒代、苯基、氛基、轻基、烧基、芳基、环烧基、氰基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)0-烷基中的一种或多种， 该方法包括将下式肟 R-HG = N-OH (IB) 其中R定义如上，用钥酸钠在过氧化氢中在溶剂存在下氧化。
5.根据权利要求4的方法，其中溶剂是乙腈或丙酮。
6.根据权利要求4的方法，其中反应在pH为约pH6. 7至约pH 7. 5下进行。
7.根据权利要求4的方法，其中R是烷基、视需要取代的烷基、环链烯基、视需要取代的环链烯基、芳基和视需要取代的芳基。
8.—种通过以钥VI/VII过氧配合物为媒直接(一步)氧化肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入还包含不饱和度和/或氧官能度位的化合物的方法，该方法包括 (a)提供包含肟官能团的具有结构式I的底物； 结构式I
9.权利要求8的方法，其中钥氧化配合物包含过氧化氢和选自钥酸钠和钥酸钾的钥酸盐的混合物。
10.权利要求8的方法，其中钥氧化配合物包含阴离子钥过氧化物配合物。
全文摘要
本申请公开了3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成。本申请公开了一种通过以钼VI/VII过氧配合物为媒直接(一步)氧化肟官能团而用于将硝基-基团官能度引入也不饱和度和/或氧官能度位的化合物的方法，该方法包括(a)提供包含肟官能团的具有结构式I的底物，在此插入化学式以纸面形式表示该结构；其中R1和R2独立地选自直链，支链或环状烷基和直链，支链或环状链烯基基团，视需要取代的，前提是，至少一个R1或R2包含碳/碳双键；和(b)将所述具有结构式I的底物与钼氧化配合物接触，这样将所述肟官能团氧化成硝基官能团，得到具有结构式III的结构，在此插入化学式以纸面形式表示该结构；其中R1和R2定义如上。
文档编号C07C201/06GK102675117SQ20121013701
公开日2012年9月19日 申请日期2007年6月29日 优先权日2006年6月30日
发明者J·S·赵, J·廖, T·K·蒂鲁文加达姆, T·王 申请人:先灵公司