专利名称：制备青蒿素的光化学法的制作方法
制备青蒿素的光化学法本申请要求要求享受在35U. S. C. § 119下对2009年9月1日提交的欧洲专利申请09305805. 5的优先权。本发明人提供了新的制备青蒿素的光化学方法以及用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。青蒿素，即传统中药青蒿(Artemisia annua L.)的治疗活性成分，是具有过氧基
团的类倍半萜烯内酯。青蒿素的化学结构如下式(A)所示
权利要求
1.制备青蒿素的方法，包括以下步骤 -制备混合物，该混合物包含(i)式(I)的二氢青蒿酸衍生物
2.权利要求1的方法，其特征在于所述二氢青蒿酸衍生物具有式(Ia)
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述至少一种有机溶剂选自醇、氯化溶剂、 酮、亚砜、腈、N，N- 二取代的胺、酯、氮化杂环类、醚、烷烃、芳族溶剂、及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于所述至少一种有机溶剂是二氯甲焼。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于所述极性溶剂以相对于式(I)或 (Ia)的二氢青蒿酸衍生物为约4至20体积的比率使用。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所述光敏剂选自玫瑰红、四苯基卟啉、四苯基卟啉衍生物、四甲基硫堇氯化物(亚甲基蓝)和甲苯胺蓝。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于所述光敏剂以相对于式(I)或 (Ia)的二氢青蒿酸衍生物为约0. 000001至1当量的摩尔比使用。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于所述混合物包含酸催化剂。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其特征在于所述酸催化剂的存在量为0.5当量每当量式⑴或(Ia)的化合物。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述酸催化剂是质子酸。
11.根据权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述酸催化剂是三氟乙酸。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其特征在于其包括以下步骤-在环境温度制备混合物，该混合物包含(i)按照权利要求1或2中定义的式(I)或 (Ia)的二氢青蒿酸衍生物，(ii)至少一种有机溶剂，和(iii)光敏剂，-冷却反应混合物到约-78°C至环境温度的温度，同时用空气或氧气鼓泡到其中， -添加催化量的酸催化剂， -接通光源，-使所述反应混合物保持在相同温度达池至Mh，-加热所述反应混合物到约5至15°C的温度并保持2至4小时，然后加热至约15至 25°C的较高温度并保持1至3小时，-停止该反应，这是通过以下步骤进行的例如以任一顺序相续或同时切断光源和停止空气或氧气鼓泡，然后在环境温度添加淬灭剂，-使所述反应混合物保持在约15°C至25°C的温度达1至3小时，和 -回收由此得到的青蒿素。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于所述酸催化剂选自质子酸和/或路易斯酸，例如选自质子酸，如三氟乙酸。
14.根据权利要求12至13中任一项的方法，其特征在于-第一冷却步骤在_5°C至_20°C之间的温度进行，例如在-10°C进行； -在加热步骤过程中，加热所述反应混合物到10°c并保持池，然后加热到环境温度例如20°C并保持1小时，和/或-在停止反应之后，使所述反应混合物保持在环境温度例如20°C达池。
15.根据权利要求12至14中任一项的方法，其特征在于其包括对回收的青蒿素进行的另外的纯化步骤。
16.根据权利要求1至14中任一项的方法，其特征在于所述青蒿素通过在烷烃/醇混合物中沉淀和分离回收。
17.根据权利要求16的方法，其中烷烃选自正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、和CMC；和醇选自乙醇和异丙醇。
18.式(I)的化合物
19.根据权利要求18的式(I)的化合物，其为式(Ia)的非对映异构体
20.根据权利要求18或19的式⑴或(Ia)的化合物，其中X是O。
21.根据权利要求18至20中任一项的式(I)或(Ia)的化合物，其中 -X 是 0 ；-Y是选自式(II)、(III)或(IV)的基团
22.其中民是OR1,和R1是C3-Cltl环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团，所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代，或C6-C14芳基或杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代。
23.式(I)或(Ia)的化合物用于制备青蒿素的用途
全文摘要
本申请提供了新的制备青蒿素的光化学方法。本申请也提供了用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。
文档编号C07C69/96GK102596967SQ201080049390
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者A.德鲁巴拉, A.梅达德, G.奥唐, J.戴瑙特, J.特康尼, N.雷蒙德, R.格维尔 申请人:赛诺菲