专利名称：作为tlr活性调节剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及Toll样受体(TLRs)的调节剂和使用这些化合物的方法。
背景技术：
借助模式识别受体(PRRs)的帮助，可通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成型地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMPs)的种类特异性的突变抗性分子。这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且其可以位于内部或外部。PAMPs的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(lipotechoic acids)(来自革兰氏阳性菌)、N_甲酰甲硫氨酸、月旨蛋白和真菌葡聚糖。模式识别受体已经发展成利用3种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMPs是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而调节其应答。第三，突变抗性允许宿主识别任何特定株系的病原体。模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMP识别病原体。一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其他胞外和胞内的蛋白质至复合体，并引发最终影响转录的信号级联放大。此夕卜，模式识别受体涉及响应于病原体检测的补体激活、凝结、吞噬、炎症和凋亡功能。模式识别受体(PRRs)可以被分为胞吞PRRs或信号PRRs。信号PRR包括一大族的膜结合Toll样受体(TLR)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRRs通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRRs，其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRRs识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。发明概述本文提供化合物及其药物组合物，其是Toll样受体7 (TLR7)的激动剂。这类TLR7激动剂是结合包含铝的佐剂的免疫增强剂，例如，仅作为实例，是氢氧化铝、羟基氧化铝和羟基磷酸铝。因此，本文还提供了包含抗原和本文提供的TLR7激动剂的免疫原性组合物，其结合包含铝的佐剂。当这种免疫原性组合物对有此需要的受试者施用时，这种TLR7激动剂增强对免疫原性组合物的免疫应答。在一个方面，本文提供这类化合物及其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、各异构体和异构体混合物，它们具有式(I)的结构
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求I的化合物，其中 R1是C1-C6烷基； R2是C1-C6烷基；R3 是-OL3R5 或-OL3R7 ；R5 是-P (O) (OH)2 ；R7 是-CF2P (O) (OH)2 ;且L3是C1-C6亚烷基。
3.权利要求I的化合物，其中 R1是C1-C6烷基； R2是C1-C6烷基；R3 是-OL3R5 或-OL3R7 ；R5 是-P (O) (OH)2 ；R7 是-CF2P (O) (OH)2 ；L3 是-((CR4R4)pO),(CH2)p-；R4 是H;q是I或2 ;且P是2。
4.权利要求I的化合物，其中R1 是-L2R6 ；R2是C1-C6烷基；R3 是-OL3R5 或-OL3R7 ；R5 是-P (O) (OH)2 ；R6 是-C (O) OH ；R7 是-CF2P (O) (OH)2 ；L2是C1-C6亚烷基；且L3是C1-C6亚烷基。
5.权利要求I的化合物，其中R1 是-L2R6 ；R2是C1-C6烷基；R3 是-OL3R5 或-OL3R7 ；R5 是-P (O) (OH)2 ；R6 是-C (O) OH ；R7 是-CF2P (O) (OH)2 ；L2是C1-C6亚烷基；L3 是-((CR4R4)pO)q(CH2)p-；R4 是H; q是I或2 ;且P是2。
6.权利要求I的化合物，其中R1 是-C (R5) 20H、-L1R5' -L2R5 或-L1R6 ；R2是C1-C6烷基；R3 是-OR8 ；R8是C1-C6烷基；R5 是-P (O) (OH)2 ；R6 是-CF2P (O) (OH)2 ；L1 是-C (O)-;且L2是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其各自任选被1-4个氟基团取代。
7.权利要求I的化合物，其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3 是-OL3L4R5、-OL3L4L3R5 或-OL3L4L3R7 ；R5 是-P (O) (OH)2 ；R7 是-CF2P (O) (OH)2 ； L3各自独立地是C1-C6亚烷基；且 L4是亚苯基。
8.权利要求I的化合物，其中 R1是C1-C6烷基； R2是C1-C6烷基；R3 是-L1R5 ； R5 是-P (O) (OH)2 ;且L1 是-C (O)-或-O-。
9.权利要求I或权利要求6的化合物，其中R8是甲基。
10.权利要求1-3或7-9任ー项的化合物，其中R1是甲基。
11.权利要求1-10任ー项的化合物，其中R2是甲基。
12.权利要求I的化合物，其中该化合物选自 4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)-1，I- ニ氟丁基膦酸； 3-(5-氨基-2-(4-(4,4- ニ氟-4-膦羧基丁氧基)-2_甲基苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘-8-基)丙酸； 3-(5-氨基-2-(4-(2-(3, 3-ニ氟-3-勝羧基丙氧基)こ氧基)-2-甲基苯こ基)苯并[f][l,7] ニ氮萘-8-基)丙酸； 3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-勝羧基こ氧基)こ氧基)こ氧基)苯こ基)苯并[f][l，7] ニ氮萘-8-基)丙酸； 磷酸单4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f] [1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯酯；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)甲基勝酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)-1，I-ニ氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)-1，I-ニ氟丁基膦酸； 3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f] [1,7] ニ氮萘_2_基)こ基)-3-甲基苯氧基)こ氧基)-I，I- ニ氟丙基膦酸； 2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f] [1,7] ニ氮萘_2_基)こ基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1，I-ニ氟こ基膦酸； 2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘-8-基)-1，トニ氟-2-氧代こ基膦酸； (E)-2_(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘_8_基)こ烯基勝酸； 2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘-8-基)こ基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘_8_基)-ト氟こ稀基勝酸；3-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基勝酸； 5_氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯こ基)苯并[f][l，7] ニ氮萘-8-羰基膦酸； 3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(3-勝羧基丙氧基)苯こ基)苯并[f] [1,7] ニ氮萘-8-基)丙酸； 3-(5-氨基-2-(4-(2-(2-(3, 3-ニ氟-3-勝羧基丙氧基)こ氧基)こ氧基)-2-甲基苯こ基)苯并[f][l，7] ニ氮萘-8-基)丙酸； 3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-勝羧基こ氧基)こ氧基)苯こ基)苯并[f][I，7]ニ氮萘-8-基)丙酸； 2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)乙基勝酸； 6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][l，7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)己基勝酸； 6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f] [1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)-1，I-ニ氟己基膦酸； 4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7] ニ氮萘-2-基)こ基)-3-甲基苯氧基)甲基)苄基膦酸； 2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7] ニ氮萘_2_基)こ基)-3-甲基苯氧基)こ氧基)こ氧基)こ基膦酸； 3-[5_氨基-2-(2-{4-[2_(3,3-ニ氟-3-膦羧基丙氧基)こ氧基]-2-甲基苯基}乙基)苯并[f] I，7-ニ氮萘-8-基]丙酸； {5-[4-(2-{5-氨基-8-甲基苯并[f] I，7-ニ氮萘-2-基}こ基)-3-甲基苯氧基]戊基I膦酸；和 {4-[4-(2-{5-氨基-8-甲基苯并[f] I，7-ニ氮萘-2-基}こ基)-3-甲基苯氧基]丁基}勝酸。
13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-12任ー项的化合物和药学可接受的载体。
14.治疗具有与TLR7受体活性相关的疾病或病症的患者的药物，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1-12任ー项的化合物，且其中式(I)的化合物是TLR7受体激动剂。
15.权利要求1-12任ー项的化合物的用途，用于制备治疗涉及调节TLR7受体的患者的疾病或病症的药物。
16.活化TLR7受体的方法,其中所述方法包括对系统或受试者施与治疗有效量的权利要求1-12任ー项的化合物。
17.治疗涉及调节TLR7受体的疾病或病症的方法，其中所述方法包括对需要此种治疗的系统或受试者施与有效量的权利要求1-12任ー项的化合物，其中所述化合物是TLR7受体激动剂。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病或自身免疫性疾病。
19.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基层细胞癌、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
20.用于医学治疗方法的化合物，其中所述医学治疗方法用于治疗与TLR7受体活性相关的疾病，其中所述疾病选自传染病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病或自身免疫性疾病，且其中所述化合物是权利要求1-12任ー项的化合物。
21.权利要求20的化合物，其中所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基层细胞癌、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV或狼疮。
全文摘要
本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的免疫原性组合物和药物组合物以及使用这类化合物来治疗或预防与Toll样受体7有关的疾病或病症的方法。在一个方面，所述化合物可用作增强疫苗功效的佐剂。
文档编号C07D471/04GK102712636SQ201080049422
公开日2012年10月3日 申请日期2010年9月1日 优先权日2009年9月2日
发明者A·库尔特茨, D·斯基宾斯基, K·岳, M·辛格, T·Y-H·吴, 张晓跃, 李永恺 申请人:Irm责任有限公司, 诺瓦提斯公司